• -Ammoniumhydroxid (E527)
• -1 Hartkapsel enthält 1.17 mg Natrium.
• +1 Hartkapsel enthält 1.17 mg Natrium.
• -BRUKINSA (Zanubrutinib) wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Morbus Waldenström (WM) angewendet, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.
• +BRUKINSA (Zanubrutinib) wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Morbus Waldenström (MW) angewendet, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten, welche für eine Chemo-Immuntherapie nicht in Frage kommen.
• +BRUKINSA ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine Vortherapie erhalten haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -Nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3 oder höher Fiebrige Neutropenie Grad 3 Thrombozytopenie Grad 3 mit signifikanter Blutung Neutropenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend) Thrombozytopenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend) einmal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Wiederaufnahme der Behandlung mit 160 mg zweimal täglich bzw. 320 mg einmal täglich.
• -zweimal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Fortsetzen mit 80 mg zweimal täglich bzw. 160 mg einmal täglich.
• -dreimal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Mit 80 mg einmal täglich fortfahren.
• -viermal BRUKINSA definitiv absetzen.
• +Nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3 oder höher Fiebrige Neutropenie Grad 3 Thrombozytopenie Grad 3 mit signifikanter Blutung Neutropenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend) Thrombozytopenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend) Einmal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Wiederaufnahme der Behandlung mit 160 mg zweimal täglich bzw. 320 mg einmal täglich.
• +Zweimal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Fortsetzen mit 80 mg zweimal täglich bzw. 160 mg einmal täglich.
• +Dreimal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Mit 80 mg einmal täglich fortfahren.
• +Viermal BRUKINSA definitiv absetzen.
• -Milder CYP3A-Inhibitor 80 mg zweimal täglich Dosisanpassung gemäss Empfehlungen bei Nebenwirkungen.
• -Induktion Starker CYP3A-Induktor Gleichzeitige Anwendung vermeiden; alternative Wirkstoffe mit geringerer CYP3A-Induktion erwägen.
• +Mässiger CYP3A-Inhibitor 80 mg zweimal täglich Dosisanpassung gemäss Empfehlungen bei Nebenwirkungen.
• +Induktion Starker und mässiger CYP3A-Induktor Gleichzeitige Anwendung vermeiden; alternative Wirkstoffe mit geringerer CYP3A-Induktion erwägen.
• -Schwerwiegende und tödliche hämorrhagische Ereignisse traten bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3 oder höher, einschliesslich intrakranialer und gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämothorax, wurden bei 4 % der mit BRUKINSA-Monotherapie behandelten Patienten beobachtet. Blutungsereignisse aller Grade, einschliesslich Purpura und Petechien, traten bei 53 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden.
• -BRUKINSA kann das Blutungsrisiko bei Patienten, die Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien erhalten, erhöhen. Patienten, die kürzlich einen Schlaganfall oder eine intrakranielle Blutung hatten oder Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten benötigten, wurden aus den klinischen BRUKINSA-Studien ausgeschlossen.
• +Schwerwiegende und tödliche hämorrhagische Ereignisse traten bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3 oder höher, einschliesslich intrakranialer und gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämothorax, wurden bei 4 % der mit BRUKINSA-Monotherapie behandelten Patienten beobachtet. Blutungsereignisse aller Grade, einschliesslich Purpura und Petechien, traten bei 48% der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden.
• +BRUKINSA kann das Blutungsrisiko bei Patienten, die Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien erhalten, erhöhen. Patienten, die kürzlich einen Schlaganfall oder eine intrakranielle Blutung hatten oder Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten benötigten, wurden aus den klinischen BRUKINSA-Studien ausgeschlossen. Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit BRUKINSA verabreicht werden.
• -Bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten tödliche und nicht tödliche Infektionen (einschliesslich bakterielle, virale oder mykotische Infektionen oder Sepsis) und opportunistische Infektionen (z. B. mit Herpesvirus,
• -Kryptokokken, Aspergillus und Pneumocystis jiroveci) auf. Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei 26,3 % der mit BRUKINSA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Die häufigste Infektion vom Grad 3 oder höher war Pneumonie. Es sind auch Infektionen durch eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgetreten. Vor Beginn der Behandlung mit BRUKINSA sollte der HBV-Status des Patienten erhoben werden. Bei Patienten, die positiv auf HBV getestet werden oder eine positive Hepatitis-B-Serologie aufweisen, wird vor Beginn der Behandlung die Konsultation eines Spezialisten für Lebererkrankungen empfohlen. Die Patienten sollten gemäß den medizinischen Standards zur Vermeidung einer Hepatitis-B-Reaktivierung überwacht und behandelt werden.
• +Bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten tödliche und nicht tödliche Infektionen (einschliesslich bakterielle, virale oder mykotische Infektionen oder Sepsis) und opportunistische Infektionen (z. B. mit Herpesvirus, Kryptokokken, Aspergillus und Pneumocystis jiroveci) auf. Infektionen traten bei 66% der Patienten auf, Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei 22 % der mit BRUKINSA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Die häufigste Infektion vom Grad 3 oder höher war Pneumonie. Es sind auch Infektionen durch eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgetreten. Vor Beginn der Behandlung mit BRUKINSA sollte der HBV-Status des Patienten erhoben werden. Bei Patienten, die positiv auf HBV getestet werden oder eine positive Hepatitis-B-Serologie aufweisen, wird vor Beginn der Behandlung die Konsultation eines Spezialisten für Lebererkrankungen empfohlen. Die Patienten sollten gemäss den medizinischen Standards zur Vermeidung einer Hepatitis-B-Reaktivierung überwacht und behandelt werden.
• +Fälle von Progressiver Multifokaler Leukencephalopathie (PML) wurden unter Behandlung mit Bruton Kinase Inhibitoren berichtet, darunter Fälle mit tödlichem Ausgang bei Patienten, welche zuvor oder gleichzeitig immunsuppressiv behandelt wurden.
• +
• -Bei 12,1 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten zweite primäre Malignitäten auf, einschliesslich andere Karzinome als Hautkarzinome. Die häufigste zweite primäre Malignität war Hautkrebs (Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut), der bei 8,1 % der Patienten auftrat. Die Patienten sollten angewiesen werden, Sonnenschutz zu verwenden.
• +Bei 15 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten zweite primäre Malignitäten auf, einschliesslich andere Karzinome als Hautkarzinome. Die häufigste zweite primäre Malignität war Nicht- Melanom Hautkrebs (Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut), der bei 8,1 % der Patienten auftrat. Die Patienten sind bezüglich des Auftretens von Hauttumoren zu überwachen. Die Benutzung von Sonnenschutz sollte angewiesen werden.
• -Vorhofflimmern und -flattern traten bei 2,2 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie und akuten Infektionen. Die Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern und -flattern sind zu überwachen und bei Bedarf zu behandeln.
• +Vorhofflimmern und -flattern traten bei 3,2 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie und akuten Infektionen. Vorhofflimmern und -flattern von Grad 3 oder höher trat bei 1,4 % der Patienten auf. Die Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern und -flattern sind zu überwachen und bei Bedarf zu behandeln.
• +Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung (NYHA ≥ 3) waren von den pivotalen klinischen Studien ausgeschlossen.
• +
• -Das Tumorlyse-Syndrom wurde unter Therapie mit BRUKINSA berichtet. Das Risiko des Tumorlyse-Syndroms besteht insbesondere bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung vor der Therapie. Die Patienten sind eng zu überwachen und angemessene Vorsichtsmassnahmen sind zu treffen.
• +Das Tumorlyse-Syndrom wurde unter Therapie mit BRUKINSA berichtet. Das Risiko des
• +Tumorlyse-Syndroms besteht insbesondere bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung vor der Therapie. Die Patienten sind eng zu überwachen und angemessene Vorsichtsmassnahmen sind zu treffen.
• -Zytopenie Grad 3 oder 4 einschliesslich Neutropenie (27,0 %), Thrombozytopenie (10,1 %) und Anämie (6,6 %) basierend auf Labormessungen traten Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden (siehe Unerwünschte Wirkungen). Während der Behandlung ist das grosse Blutbild regelmässig zu überwachen (siehe «Überwachung und Laboruntersuchungen»).
• +Zytopenie Grad 3 oder 4 einschliesslich Neutropenie (21 %), Thrombozytopenie (7 %) und Anämie (4 %) basierend auf Labormessungen traten Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung ist das grosse Blutbild regelmässig zu überwachen.
• -Bei 0.8% der Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit BRUKINSA Monotherapie behandelt wurden, traten Verdachtsfällen von interstitieller Lungenerkrankungen auf, die jedoch nicht durch Biopsien bestätigt wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome interstitieller Lungenerkrankungen überwacht werden. Sollte der Verdacht einer interstitiellen Lungenerkrankung auftreten, sollte die Behandlung mit BRUKINSA unterbrochen werden. Sollte sich der Verdachtsfall bestätigen, sollte die Behandlung mit BRUKINSA abgebrochen werden.
• +Bei 0.8 % der Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit BRUKINSA Monotherapie behandelt wurden, traten Verdachtsfällen von interstitieller Lungenerkrankungen auf, die jedoch nicht durch Biopsien bestätigt wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome interstitieller Lungenerkrankungen überwacht werden. Sollte der Verdacht einer interstitiellen Lungenerkrankung auftreten, sollte die Behandlung mit BRUKINSA unterbrochen werden. Sollte sich der Verdachtsfall bestätigen, sollte die Behandlung mit BRUKINSA abgebrochen werden.
• +Potentielle Risikopopulationen, die nicht untersucht wurden
• +Patienten mit Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder Leukämie, bekannter Prolymphozytenleukämie oder anamnestisch bekanntem bzw. aktuell vermutetem Richter-Transformation, relevanter kardiovaskulärer Erkrankung, unkontrollierter aktiver systemischer Bakterien-, Viren- oder Pilzinfektion oder einer anderen Infektion, einschliesslich aktiver Hepatitis B oder C, oder anamnestisch bekannter HIV-Infektion, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, anamnestisch bekanntem Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Prüfpräparats, anamnestisch bekannter Blutungsdiathese, aktive und/oder autoimmun Thrombozytopenie und momentaner Behandlung mit Kortikosteroiden waren von den klinischen Studien mit CLL / SLL Patienten ausgeschlossen.
• +In-vitro-Studien
• +CYP-Enzyme
• +Zanubrutinib ist ein schwacher Induktor von CYP2B6 und CYP2C8. CYP1A2 wird nicht durch Zanubrutinib induziert.
• +Gleichzeitige Anwendung mit Transporter-Substraten/Inhibitoren
• +Zanubrutinib ist wahrscheinlich ein P-gp-Substrat. Zanubrutinib ist kein Substrat oder Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 oder OATP1B3.
• +
• -Simulationen der physiologisch basierten PK (PBPK) deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen eines mäßigen CYP3A-Inhibitors zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Zanubrutinib um etwa das 2fache führen kann. Wenn ein mäßiger CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).
• +Simulationen der physiologisch basierten PK (PBPK) deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen eines mässigen CYP3A-Inhibitors zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Zanubrutinib um etwa das 2fache führen kann. Wenn ein mässiger CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).
• -Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampin (ein starker CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) und mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifabutin (mässiger CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax um 48 % und die AUC um 44 %. Schwache CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BRUKINSA angewendet werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampin (ein starker CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) und mässigen CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifabutin (mässiger CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax um 48 % und die AUC um 44 %. Schwache CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BRUKINSA angewendet werden.
• +Pharmakodynamische Wechselwirkungen
• +In einer In-vitro-Studie wurde gezeigt, dass eine potenzielle pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Zanubrutinib und Rituximab gering ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass Zanubrutinib mit der Anti-CD20-antikörperinduzierten ADCC-Wirkung interagiert.
• +In vitro, ex vivo und in tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Zanubrutinib keine oder nur minimale Auswirkungen auf die Thromobzytenaktivierung, Glykoproteinexpression und Thrombusbildung hat.
• +
• -Es gibt keine klinischen Studien mit BRUKINSA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass BRUKINSA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen kann In Reproduktionsstudien an Tieren war die orale Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese mit einer fötalen Herzfehlbildung verbunden (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es gibt keine klinischen Studien mit BRUKINSA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass BRUKINSA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen kann. In Reproduktionsstudien an Tieren war die orale Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese mit einer fötalen Herzfehlbildung verbunden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob BRUKINSA in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden, sowie aufgrund des möglichen Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch Zanubrutinib bei gestillten Säuglingen, sollte das Stillen während der Behandlung mit BRUKINSA beendet werden und für 2 Wochen nach der letzten Behandlung sollte das Stillen vermieden werden
• +Es ist nicht bekannt, ob BRUKINSA in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden, sowie aufgrund des möglichen Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch Zanubrutinib bei gestillten Säuglingen, sollte das Stillen während der Behandlung mit BRUKINSA beendet werden und für 2 Wochen nach der letzten Behandlung sollte das Stillen vermieden werden.
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von BRUKINSA basiert auf gepoolten Daten von 779 Patienten mit B-Zell-Malignitäten, die in klinischen Studien mit BRUKINSA behandelt wurden.
• -Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥ 10 %) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektion der oberen Atemwege, Hautausschlag, Blutergüsse inkl. Prellungen, Blutungen/Hämatome inkl. Hämaturie, Anämie, Schmerzen im Bewegungsapparat inkl. Rückenschmerzen und Arthralgie, Durchfall, Lungenentzündung, Husten, Erschöpfung, Harnwegsinfektion, Verstopfung undSchwindel.
• -Insgesamt ereigneten sich bei 22.8% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonie (11.8 %), Neutropenie (3.1%) und Blutungen (2.8%).
• -Von den 779 mit BRUKINSA behandelten Patienten brachen 3.6% die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Pneumonie (1,8 %). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 4.9% und zu einer Unterbrechung der Dosierung bei 24.3% der Patienten auf. 1.4% der Patienten verstarben aufgrund von Nebenwirkungen.
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von BRUKINSA basiert auf gepoolten Daten von 1550 Patienten mit B-Zell-Malignitäten, die in klinischen Studien mit BRUKINSA behandelt wurden.
• +Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥10%) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektion der oberen Atemwege, Blutungen/Hämatome inkl. Blutergüsse, Hautausschlag, Anämie, Schmerzen im Bewegungsapparat inkl. Arthralgie, Durchfall, Lungenentzündung, Husten, Erschöpfung, Harnwegsinfektion, Verstopfung und Schwindel.
• +Insgesamt ereigneten sich bei 18,6% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥5%) waren Neutropenie (20,5%), Pneumonie (9,4 %), und Thrombozytopenie (6,9%).
• +Von den 1550 mit BRUKINSA behandelten Patienten brachen 2,6% die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Pneumonie (1,4%). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 5,1% und zu einer Unterbrechung der Dosierung bei 23,1% der Patienten auf. 1,2% der Patienten verstarben aufgrund von Nebenwirkungen.
• -Nebenwirkungen bei Patienten, die wegen B-Zell-Malignitäten mit BRUKINSA behandelt wurden, sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten“ (<1/10‘000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• +Nebenwirkungen bei Patienten, die wegen B-Zell-Malignitäten mit BRUKINSA behandelt wurden, sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• -Systemorganklassen gemäß MedDRA MedDRA-Begriffe Alle Grade* (%) Grad 3 oder höher (%)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege§ Sehr häufig (44,3) 2,6
• -Pneumonie§ # Sehr häufig (22,1) 11,6
• -Pneumonie Sehr häufig (16,3) 10,1
• -Infektion der unteren Atemwege Häufig (6,2) 0.8
• -Harnwegsinfektion Sehr häufig (15,5) 2,3
• -Hepatitis-B-Reaktivierung Häufig (1,2) 0.8
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl Zystem und Polypen Nicht-melanomatöser Hautkrebs‡ Häufig (7,1) 1,0
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie† Sehr häufig (56,2) 28,0
• -Febrile Neutropenie† Häufig (2) 2
• -Thrombozytopenie† Sehr häufig (45,1) 11,4
• -Anämie† Sehr häufig (28,9) 6,9
• -Erkrankungen des Immunsystems Interstitielle Lungenkrankheit‡ Gelegentlich (0,8) 0,8
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom§# Gelegentlich (0,4) (0,4)
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel§ Sehr häufig (11,7) 0,4
• -Herzerkrankungen Vorhofflimmern Häufig (3,2) 1,0
• -Gefäßerkrankungen Blutergüsse§ Sehr häufig (29,1) 0,1
• -Prellung Sehr häufig (21.1) 0,0
• -Petechien Häufig (5,6) 0.0
• -Ekchymose Häufig (2,3) 0.1
• -Blutungen/Hämatome§ # Sehr häufig (32,2) 3,1
• -Hämaturie Sehr häufig (14,5) 0,6
• -Epistaxis Häufig (8,5) 0,1
• -Gastrointestinale Blutungen Gelegentlich (0,5) 0,3
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten Sehr häufig (21,7) 0,1
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Durchfall Sehr häufig (23,6) 1,8
• -Verstopfung Sehr häufig (15,0) 0,4
• -Leber- und Gallenerkrankungenӿ Alaninaminotransferase erhöht Sehr häufig (13,0) 1,0
• -Aspartataminotransferase erhöht Sehr häufig (11,0) 0
• -Bilirubin im Blut erhöht Sehr häufig (11,0) 1,0
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege ӿ Kreatinin im Blut erhöht Sehr häufig (31,0) 1,0
• -Urat im Blut erhöht Sehr häufig (14,0) 3,0
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag§ Sehr häufig (29,8) 0,4
• +Systemorganklassen gemäss MedDRA MedDRA-Begriffe Alle Grade* (%) Grad 3 oder höher (%)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege§ Sehr häufig (32,8) 1,9
• +Pneumonie§ # Sehr häufig (17,8) 9,4
• +Harnwegsinfektion Sehr häufig (11,5) 1,7
• +Bronchitis Häufig (3,5) 0,6
• +Hepatitis-B-Reaktivierung Gelegentlich (0,9) 0,5
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Nicht-melanomatöser Hautkrebs‡ Häufig (6,9) 1,2
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie§ Sehr häufig (28) 19
• +Febrile Neutropenie† Häufig (2.0) 2.0
• +Thrombozytopenie§ Sehr häufig (16) 6
• +Anämie§ Sehr häufig (14) 5
• +Absolute Neutrophilienzahl erniedrigt†± Sehr häufig (49) 21
• +Thrombozyten erniedrigt†± Sehr häufig (36) 7
• +Erniedrigte Hämoglobinwerte †± Sehr häufig (23) 4
• +Erkrankungen des Immunsystems Interstitielle Lungenkrankheit‡ Häufig (1,9) 0,4
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom Gelegentlich (0,4) (0,4)
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindel§ Sehr häufig (10,7) 0,3
• +Herzerkrankungen Vorhofflimmern und -flattern Häufig (3,2) 1,4
• +Gefässerkrankungen Blutergüsse§ Sehr häufig (26,3) 0,3
• +Prellung Sehr häufig (18,1) 0,0
• +Petechien Häufig (6,5) 0,1
• +Ekchymose Häufig (2,4) 0.1
• +Blutungen/Hämatome§ # Sehr häufig (27,0) 2,8
• +Hämaturie Häufig (9,5) 0,6
• +Epistaxis Häufig (7,4) 0,1
• +Gastrointestinale Blutungen Gelegentlich (0,3) 0,1
• +Bluthochdruck§ Sehr häufig (13,0) 6,5
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten Sehr häufig (18,6) 0,1
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Durchfall Sehr häufig (18,8) 1,5
• +Verstopfung Sehr häufig (12,3) 0,3
• +Leber- und Gallenerkrankungenӿ Alaninaminotransferase erhöht Sehr häufig (21,5) 1,1
• +Aspartataminotransferase erhöht Sehr häufig (14,0) 1,0
• +Bilirubin im Blut erhöht Sehr häufig (17,1) 0,6
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege ӿ Kreatinin im Blut erhöht Sehr häufig (24,0) 0,7
• +Urat im Blut erhöht Sehr häufig (22,4) 2,9
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag§ Sehr häufig (23,2) 0,5
• -Generalisierte exfoliative Dermatitis‡ Nicht bekannt Nicht bekannt
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§ Sehr häufig (24,3) 2,4
• -Rückenschmerzen Sehr häufig (11,7) 1,0
• -Arthralgie Sehr häufig (10,9) 1,0
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erschöpfung§ Sehr häufig (19,8) 1,5
• -Erschöpfung Sehr häufig (15,3) 1,2
• -Asthenie Häufig (3,6) 0,3
• +Generalisierte exfoliative Dermatitis Nicht bekannt Nicht bekannt
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§ Sehr häufig (22,6) 1,6
• +Arthralgie Sehr häufig (12,8) 0,7
• +Rückenschmerzen Häufig (9,5) 0,5
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erschöpfung§ Sehr häufig (16,2) 1,2
• +Erschöpfung Sehr häufig (11,9) 0,8
• +Asthenie Häufig (3,5) 0,3
• -҂ schliesst alle Patienten ein (N=779)
• +҂ schliesst alle Patienten ein (N=1550)
• -§ Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
• -# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
• +§ Schliesst mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
• +# Schliesst Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
• +In einer TQT-Studie mit 40 gesunden männlichen und weiblichen Probanden wurde das Potential von Zanubrutinib untersucht, den QT-Intervall zu verlängern.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Vergleichsstudie mit Ibrutinib an 201 Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die eine MYD88-Mutation (MYD88MUT) trugen, untersucht (Kohorte 1). Darüber hinaus wurde eine Gruppe MW Patienten mit dem unmutierten MYD88-Gen (MYD88WT) mittels Gensequenzierung (N=26) bzw. mit fehlendem oder nicht eindeutigem Mutationsstatus (N=2) in einen dritten, nicht randomisierten Studienarm (Kohorte 2) aufgenommen (Tabelle 4).
• +Morbus Waldenström
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Vergleichsstudie mit Ibrutinib an 201 Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die eine MYD88-Mutation (MYD88MUT) trugen, untersucht (Kohorte 1). Darüber hinaus wurde eine Gruppe MW Patienten mit dem unmutierten MYD88-Gen (MYD88WT) mittels Gensequenzierung (N=26) bzw. mit fehlendem oder nicht eindeutigem Mutationsstatus (N=2) in einen dritten, nicht randomisierten Studienarm (Kohorte 2) aufgenommen.
• -Risikodifferenz, %b - 10,7 10,2
• +Risikodifferenz, %b - 10,7 10,2
• -P-Wertc - 0,12
• +P-Wertc 0,12
• -Die MRRs betrugen 78 % (95%-KI: 68, 87) bzw. 80 % (95%-KI: 70, 88) im BRUKINSA- bzw. Ibrutinib-Arm des primären Wirksamkeits-Sets (R/R WM MYD88MUT-Patienten). Die MRRs für erstbehandelte Patienten betrugen 74 % (95%-KI: 49, 91) und 67 % (95%-KI: 41, 87) im BRUKINSA- bzw. Ibrutinib-Arm.
• +Die MRRs betrugen 78 % (95%-KI: 68, 87) bzw. 80 % (95%-KI: 70, 88) im BRUKINSA- bzw. Ibrutinib-Arm des primären Wirksamkeits-Sets (R/R MW MYD88MUT-Patienten). Die MRRs für erstbehandelte Patienten betrugen 74 % (95%-KI: 49, 91) und 67 % (95%-KI: 41, 87) im BRUKINSA- bzw. Ibrutinib-Arm.
• +Chronischlymphatische Leukämie oder kleinzelliges lymphozytisches Lymphom
• +BGB-3111-305: Eine randomisierte Studie der Phase III zu Zanubrutinib im Vergleich mit Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL
• +BGB-3111-305 ist eine internationale, multizentrische, randomisierte, offene klinische Studie der Phase III mit 652 Patienten (ITT-Population), die im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden. Die Patienten erhielten entweder Zanubrutinib 160 mg oral zweimal oder Ibrutinib 420 mg oral einmal täglich bis die Krankheit fortschritt oder eine nicht akzeptable Toxizität erreicht wurde.
• +Geeignete Probanden waren erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) mit rezidivierendem oder refraktärem CLL/SLL nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie, die eine Behandlung gemäss den iwCLL 2008-Kriterien und einem ECOG-Performance-Status von ≤2 erforderten. Patienten mit einer bekannten prolymphatischen Leukämie oder einer Vorgeschichte mit derzeit vermuteter Richter-Transformation oder bekannter ZNS-Beteiligung durch Leukämie oder Lymphom wurden ausgeschlossen. Probanden, die mit Warfarin oder einem Vitamin K Antagonisten behandelt wurden, waren nicht für die Teilnahme geeignet, jedoch war die Behandlung mit Warfarin oder Vitamin K Antagonisten während der Studie für Patienten im Zanubrutinib Arm erlaubt. Probanden wurden ebenfalls ausgeschlossen, wenn sie zuvor mit Bruton Tyrosine Kinase Inhibitoren (BTKi) behandelt worden waren.
• +Die Patienten wurden gemäss Alter (< 65 Jahre vs. ≥ 65 Jahre), geographischer Region (China vs. nicht China), refraktärem Status (ja oder nein) sowie del(17p) und/oder TP53-Mutationsstatus (vorhanden oder nicht vorhanden) stratifiziert.
• +Die Ausgangsmerkmale zwischen den Behandlungsarmen mit 327 Patienten im Zanubrutinib-Arm und 325 Patienten im Ibrutinib-Arm waren generell ausgeglichen. Im ITT-Analyseset enthalten waren 13 SLL-Patienten im Zanubrutinib-Arm und 16 SLL-Patienten im Ibrutunib-Arm. Der Anteil männlicher Patienten im Zanubrutinib-Arm betrug 65.1% und 71,4% im Ibrutinib-Arm, und das mediane Alter war 67.0 bzw 68.0 Jahre. In beiden Armen waren 61,5 % der Patienten ≥ 65 Jahre alt; 97,9% bzw 96,0% hatten einen ECOG Performance-Status von 0 - 1. Die mediane Anzahl der vorherigen Linien systemischer Therapie war in beiden Armen 1,0, die mediane Zeit seit Diagnosestellung betrug 7.5 bzw. 7,8 Jahre.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse basieren auf der präspezifizierten Zwischenanalyse der ersten 415 randomisierten Patienten der ITT Population. Von diesen waren 207 einer Zanubrutinib Monotherapie und 208 einer Ibrutinib Monotherapie zugeordnet.
• +Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR, definiert als partielles Ansprechen oder besser) bewertet durch den Prüfarzt unter Verwendung der iwCLL 2008-Kriterien mit zusätzlicher behandlungsbedingter Lymphozytose für CLL und den Lugano-Kriterien für SLL. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in BGB-3111-305 (Präspezifizierte Zwischenanalyse der ersten 415 randomisierten Patienten)
• + Bewertet vom Prüfarzt Bewertet durch IRC
• +Endpunkt Zanubrutinib (N=207) Ibrutinib (N=208) Zanubrutinib (N=207) Ibrutinib (N=208)
• +Gesamtansprechrate n (%) 162 (78,3) 130 (62,5) 158 (76,3) 134 (64,4)
• +(95% KI) (72,0, 83,7) (55,5, 69,1) (69,9, 81,9) (57,5, 70,9)
• +Ansprech-Ratio a (95% KI) 1,25 (1,10, 1,41) 1,17 (1,04, 1,33)
• +Nichtunterlegenheit b 1-seitiger p-Wert <0,0001 1-seitiger p-Wert <0,0001
• +Überlegenheit c 2-seitiger p-Wert 0,0006 2-seitiger p-Wert 0,0121
• +
• +Daten basieren auf dem Daten-Cut-Off Tag vom 31. Dezember 2020.
• +Gesamtansprechrate: CR+CRi+nPR+PR, CR: komplettes Ansprechen, CRi: komplettes Ansprechen mit nicht vollständiger hämatopoetischer Erholung, nPR: nodulares partielles Ansprechen, PR: partielles Ansprechen, KI: Konfidenzintervall
• +a Ansprech-Ratio: geschätzte Ratio der Gesamtansprechrate im Zanubrutinib-Arm geteilt durch der im Ibrutinib-Arm
• +b Stratifizierter Test gegen Nullansprech-Ratio von 0,8558. Präspezifizierter 1seitiger Alpha von 0,005.
• +c Stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test. Präspezifizierter zweiseitiger Alpha von 0,0099.
• +Zum Zeitpunkt der finalen PFS-Analyse (Daten-Cut-Off Tag 08. August 2022) mit medianer Nachbeobachtungsdauer von 29,6 Monaten der ITT Population (n=652), zeigte Zanubrutinib eine Überlegenheit (2-seitiger p-Wert 0,0024) und eine Nichtunterlegenheit (1-seitiger p-Wert <0,0001) gegenüber Ibrutinib, mit einer HR von 0,65 (95 % CI: 0,49, 0,86) bewertet von einer unabhängigen zentralen Prüfkommision.
• +Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde in keinem der Arme erreicht. Es gab 48 Todesfälle im Zanubrutinib-Arm (14,7 %) und 60 Todesfälle im Ibrutinib-Arm (18,5 %).
• +
• -Das geometrische Mittel (% CV) des scheinbaren Verteilungsvolumens von Zanubrutinib im Steady State während der terminalen Phase (Vz/F) betrug 537 l ( 73 %) nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich. Die Plasmaproteinbindung von Zanubrutinib beträgt etwa 94 % und das Blut-Plasma-Verhältnis 0,7 bis 0,8.
• +Das geometrische Mittel (% CV) des scheinbaren Verteilungsvolumens von Zanubrutinib im Steady State während der terminalen Phase (Vz/F) betrug 537 l (73 %) nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich. Die Plasmaproteinbindung von Zanubrutinib beträgt etwa 94 % und das Blut-Plasma-Verhältnis 0,7 bis 0,8.
• -Die mittlere Halbwertszeit (t1⁄2) von Zanubrutinib beträgt etwa 2 bis 4 Stunden nach einer einzelnen oralen Zanubrutinib-Dosis von 160 mg und 320 mg. Das geometrische Mittel (% CV) der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Zanubrutinib betrug 128 ( 58 %) l/Std.
• +Die mittlere Halbwertszeit (t1⁄2) von Zanubrutinib beträgt etwa 2 bis 4 Stunden nach einer einzelnen oralen Zanubrutinib-Dosis von 160 mg und 320 mg. Das geometrische Mittel (% CV) der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Zanubrutinib betrug 128 (58 %) l/Std.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Gesamt-AUC von Zanubrutinib erhöhte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um 11 %, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 21 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 60 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Die ungebundene AUC von Zanubrutinib erhöhte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um 23 %, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 43 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 194 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Zanubrutinib wird nur minimal renal eliminiert. Basierend auf der Populations-PK-Analyse hatte eine leichte oder mässige Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥ 30 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel) keinen Einfluss auf die Exposition von Zanubrutinib. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) oder bei Patienten, die eine Dialyse benötigen, liegen nur begrenzte PK-Daten vor.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der Population hatte das Alter (19 bis 90 Jahre) keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die PK von Zanubrutinib.
• +Das Alter (19 bis 90 Jahre, mittleres Alter 65 ± 12,5) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib (N = 1291).
• +Geschlecht
• +Das Geschlecht (872 Männer und 419 Frauen) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib.
• +Ethnische Zugehörigkeit
• +Die ethnische Zugehörigkeit (964 weiss, 237 asiatisch, 30 schwarz und 25 kategorisiert als Andere) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib.
• +Körpergewicht
• +Das Körpergewicht (36 bis 149 kg, mittleres Gewicht 76,5 ± 16,9 kg) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib (N = 1291).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Gesamt-AUC von Zanubrutinib erhöhte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um 11 %, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 21 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 60 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Die ungebundene AUC von Zanubrutinib erhöhte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) um 23 %, bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 43 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 194 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Es wurde eine signifikante Korrelation zwischen den Child-Pugh-Scores, dem Serumalbumin-Ausgangswert, dem Serumbilirubin-Ausgangswert, dem Prothrombinzeit-Ausgangswert und der AUC von ungebundenem Zanubrutinib beobachtet.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Die renale Elimination von Zanubrutinib ist minimal. Eine leichte und mässige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 30 ml/min, geschätzt durch die Cockcroft-Gault-Formel) hatte basierend auf der populationsbezogenen PK-Analyse keinen Einfluss auf die Exposition zu Zanubrutinib. Die Analyse beruhte auf 362 Patienten mit normaler Nierenfunktion, 523 mit leichter Nierenfunktionsstörung, 303 mit mässiger Nierenfunktionsstörung, 11 mit schwerer Nierenfunktionsstörung und einem mit terminaler Niereninsuffizienz. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) und der Dialyse auf die Pharmakokinetik von Zanubrutinib sind nicht bekannt.
• -In der 6-monatigen Studie erhielten Ratten eine Dosis von 30, 100 oder 300 mg/kg/Tag für 182 Tage oder 1000 mg/kg/Tag für bis zu 8 Tage. Die mit dem Testartikel verbundene Mortalität wurde nur bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag nach einer 5-tägigen Behandlung festgestellt, und die wichtigsten toxikologischen Befunde waren Toxizitäten des Gastrointestinaltrakts im Zusammenhang mit histopathologischen Veränderungen. Die histopathologischen Veränderungen im Zusammenhang mit dem Testartikel wurden in Pankreas, Lungen und Skelettmuskulatur festgestellt, die meisten waren vollständig oder teilweise reversibel. Als NOAEL wurden 300 mg/kg/Tag angenommen, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 25fachen und bei Weibchen dem 42fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
• -In der 9-monatigen Studie erhielten Hunde 273 Tage lang 10, 30 oder 100 mg/kg/Tag. Während der gesamten Studie traten keine Mortalitäten auf. Die toxikologischen Befunde oder Veränderungen waren minimal oder mild und klangen während der Erholungsphase ab, einschliesslich abnormaler Stuhl, Bindehauthyperämie, lymphoider Depletion oder Erythrophagozytose im Darm-assoziierten lymphatischen Gewebe. Als NOAEL wurden 100 mg/kg/Tag angenommen, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 20fachen und bei Weibchen dem 18fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
• +In der 6-monatigen Studie erhielten Ratten eine Dosis von 30, 100 oder 300 mg/kg/Tag für 182 Tage oder 1000 mg/kg/Tag für bis zu 8 Tage. Die mit dem Testartikel verbundene Mortalität wurde nur bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag nach einer 5-tägigen Behandlung festgestellt, und die wichtigsten toxikologischen Befunde waren Toxizitäten des Gastrointestinaltrakts im Zusammenhang mit histopathologischen Veränderungen. Die histopathologischen Veränderungen bei überlebenden Tieren im Zusammenhang mit dem Testartikel wurden in Pankreas, Lungen und Skelettmuskulatur festgestellt, die meisten waren vollständig oder teilweise reversibel. Als NOAEL war 300 mg/kg/Tag, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 25fachen und bei Weibchen dem 42fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
• +In der 9-monatigen Studie erhielten Hunde 273 Tage lang 10, 30 oder 100 mg/kg/Tag. Während der gesamten Studie traten keine Mortalitäten auf. Die toxikologischen Befunde oder Veränderungen waren minimal oder mild und klangen während der Erholungsphase ab, einschliesslich abnormaler Stuhl, Bindehauthyperämie, lymphoider Depletion oder Erythrophagozytose im Darm-assoziierten lymphatischen Gewebe. Als NOAEL war 100 mg/kg/Tag, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 20fachen und bei Weibchen dem 18fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
• -April 2023
• +August 2023