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• -Die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod-Mepha bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Fingolimod-Mepha alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Pharmakodynamik», Unterabschnitt «Herzfrequenz und Herzrhythmus»). Bei Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/Min.). Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/Min. (bei Erwachsenen) und unter 50/Min. (bei Kindern und Jugendlichen) festgestellt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• +Die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod-Mepha bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Fingolimod-Mepha alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Pharmakodynamik», Unterabschnitt «Herzfrequenz und Herzrhythmus»). Bei Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/Min.).
• +Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/Min. (bei Erwachsenen) und unter 50/Min. (bei Kindern und Jugendlichen) festgestellt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• -Wird eine PML-Infektion vermutet, sollte zu diagnostischen Zwecken sofort eine MRI-Untersuchung durchgeführt und die Behandlung mit Fingolimod ausgesetzt werden, bis eine PML-Infektion ausgeschlossen werden konnte.
• +Wird eine PML-Infektion vermutet, sollte zu diagnostischen Zwecken sofort eine MRI-Untersuchung durchgeführt und die Behandlung mit Fingolimod ausgesetzt werden, bis eine PML-Infektion ausgeschlossen werden konnte. Bei bestätigter PML sollte die Behandlung mit Fingolimod-Mepha dauerhaft beendet werden.
• +Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom (engl.: Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) wurde bei Patienten berichtet, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren, darunter Fingolimod, behandelt wurden, bei denen eine PML auftrat und die anschliessend die Behandlung absetzten. IRIS äussert sich in einer möglicherweise schnell eintretenden klinischen Verschlechterung des Zustands des Patienten, kann zu schweren neurologischen Komplikationen oder zum Tod führen und geht häufig mit charakteristischen Veränderungen im MRT einher. Das Auftreten von IRIS bei Patienten mit PML erfolgte meist wenige Monate nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators. Es sollte überwacht werden, ob IRIS auftritt, und die damit verbundene Entzündung sollte angemessen behandelt werden.
• -Die Patienten sollen zudem klinisch auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung hin überwacht werden. Bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, wie z.B. eine ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Beschwerden im rechten Oberbauch, neu aufgetretene oder sich verschlimmernde Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin soll umgehend eine Bestimmung der Leberenzyme und des Bilirubins erfolgen. Die Behandlung mit Fingolimod-Mepha soll bei Bestätigung einer signifikanten Leberschädigung unterbrochen und nur bei Bestätigung einer plausiblen alternativen Ätiologie der Leberschädigung wiederaufgenommen werden. Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Leberschädigung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Fingolimod-Mepha unterliegen, ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer Lebererkrankung Vorsicht geboten. Leberwertbestimmungen sollen auch bei Fehlen von klinischen Symptomen periodisch bis einschliesslich 2 Monate nach Beendigung der Therapie erfolgen. Die zusätzliche Einnahme potentiell lebertoxischer Medikamente/Substanzen (einschliesslich alkoholischer Getränke) soll vermieden werden. Patienten mit einer Leberzirrhose und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B und C) sollen nicht mit Fingolimod-Mepha behandelt werden. Ebenso soll keine Behandlung von Patienten mit einer akuten oder chronisch aktiven Hepatitis B Infektion erfolgen, da die Gefahr einer Exazerbation der viralen Lebererkrankung besteht (s.a. «Kontraindikationen»).
• +Die Patienten sollen zudem klinisch auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung hin überwacht werden. Bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, wie z.B. eine ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Beschwerden im rechten Oberbauch, neu aufgetretene oder sich verschlimmernde Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin soll umgehend eine Bestimmung der Leberenzyme und des Bilirubins erfolgen. Die Behandlung mit Fingolimod-Mepha soll bei Bestätigung einer signifikanten Leberschädigung unterbrochen und nur bei Bestätigung einer plausiblen alternativen Ätiologie der Leberschädigung wiederaufgenommen werden. Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Leberschädigung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Fingolimod-Mepha unterliegen, ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer Lebererkrankung Vorsicht geboten. Leberwertbestimmungen sollen auch bei Fehlen von klinischen Symptomen periodisch bis einschliesslich 2 Monate nach Beendigung der Therapie erfolgen.
• +Die zusätzliche Einnahme potentiell lebertoxischer Medikamente/Substanzen (einschliesslich alkoholischer Getränke) soll vermieden werden. Patienten mit einer Leberzirrhose und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B und C) sollen nicht mit Fingolimod-Mepha behandelt werden. Ebenso soll keine Behandlung von Patienten mit einer akuten oder chronisch aktiven Hepatitis B Infektion erfolgen, da die Gefahr einer Exazerbation der viralen Lebererkrankung besteht (s.a. «Kontraindikationen»).
• +Überwachen Sie PML-Patienten nach dem Absetzen von Fingolimod-Mepha auf das Auftreten eines entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (PML-IRIS) (siehe Warnhinweis «Progressive multifokale Leukoenzephalopathie»).
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• -Die unerwünschten Reaktionen in Studie D2302 (TRANSFORMS), einer aktiv kontrollierten Studie über 1 Jahr, in der 849 erwachsene Patienten mit Multipler Sklerose mit Fingolimod oder dem Vergleichspräparat Interferon Beta-1a behandelt wurden, waren generell ähnlich wie in den placebokontrollierten Studien, wenn man die unterschiedliche Studiendauer berücksichtigt.
• +Die unerwünschten Reaktionen in Studie D2302 (TRANSFORMS), einer aktiv kontrollierten Studie über 1 Jahr, in der 849 erwachsene Patienten mit Multipler Sklerose mit Fingolimod oder dem Vergleichspräparat Interferon beta-1a behandelt wurden, waren generell ähnlich wie in den placebokontrollierten Studien, wenn man die unterschiedliche Studiendauer berücksichtigt.
• -Infektionen mit dem humanem Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillomen, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingten Krebserkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fingolimod nach der Markteinführung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Infektionen mit dem humanem Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillomen, Dysplasien, Warzen und HPV-bedingten Krebserkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fingolimod nach der Markteinführung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Risiko der Progression der Behinderung
• +Risiko der Progression der Behinderung
• -MRT-Endpunkte
• +MRT-Endpunkte
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl in
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl in
• -Risiko des Fortschreitens der Behinderung†
• +Risiko des Fortschreitens der Behinderung†
• -MRT-Endpunkte
• +MRT-Endpunkte
• -Mediane (durchschnittliche) Anzahl in
• +Mediane (durchschnittliche) Anzahl in
• -Risiko der Progression der Behinderung
• +Risiko der Progression der Behinderung
• -MRT-Endpunkte
• +MRT-Endpunkte
• -Bei der Studie D2311 (PARADIGMS) handelte es sich um eine doppelblinde, randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie mit einer flexiblen Dauer von bis zu 24 Monaten zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod (n=107) im Vergleich mit Interferon beta-1a (n=107) bei Kindern und Jugendlichen mit schubförmig remittierender MS im Alter von 10 bis unter 18 Jahren. Eine Vorbehandlung mit Interferon-beta, Dimethylfumarat oder Glatirameracetat bis zum Zeitpunkt der Randomisierung war erlaubt. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens einem klinischen Schub im Jahr zuvor oder mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder Nachweis ≥1 Gd verstärkenden Läsion im MRT innerhalb 6 Monate vor Randomisierung und mit einem EDSS zwischen 0 bis 5.5. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening sowie danach alle 3 Monate und bei einem vermuteten Schub durchgeführt. Die MRT-Beurteilungen erfolgten beim Screening und dann alle 6 Monate während der gesamten Studie. Der primäre Endpunkt war die auf das Jahr umgerechnete Schubrate.
• +Bei der Studie D2311 (PARADIGMS) handelte es sich um eine doppelblinde, randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie mit einer flexiblen Dauer von bis zu 24 Monaten zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod (n=107) im Vergleich mit Interferon beta-1a (n=107) bei Kindern und Jugendlichen mit schubförmig remittierender MS im Alter von 10 bis unter 18 Jahren. Eine Vorbehandlung mit Interferon-beta, Dimethylfumarat oder Glatirameracetat bis zum Zeitpunkt der Randomisierung war erlaubt. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens einem klinischen Schub im Jahr zuvor oder mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder Nachweis ≥1 Gd-verstärkenden Läsion im MRT innerhalb 6 Monate vor Randomisierung und mit einem EDSS zwischen 0 bis 5.5. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening sowie danach alle 3 Monate und bei einem vermuteten Schub durchgeführt. Die MRT-Beurteilungen erfolgten beim Screening und dann alle 6 Monate während der gesamten Studie. Der primäre Endpunkt war die auf das Jahr umgerechnete Schubrate.
• -Risiko des Fortschreitens der Behinderung
• +Risiko des Fortschreitens der Behinderung
• -MRT-Endpunkte
• +MRT-Endpunkte
• -Die Steady-State-Blutkonzentrationen sind bei einmal täglicher Applikation innerhalb von 1 bis 2 Monaten erreicht und etwa 10 Mal höher als nach der Anfangsdosis.
• +Die Steady-State-Blutkonzentrationen sind bei einmal täglicher Applikation innerhalb von 1 bis 2 Monaten erreicht und etwa 10-mal höher als nach der Anfangsdosis.
• -Fingolimod wird in hohem Mass in die Körpergewebe verteilt, wobei das Verteilungsvolumen etwa 1'200±260 l beträgt. Eine Studie mit vier gesunden Freiwilligen, die mit radioaktivem Iod markiertes Fingolimod als intravenöse Einzeldosis erhielten, ergab, dass Fingolimod ins Gehirn übergeht. In einer Studie an 13 männlichen Patienten mit multipler Sklerose, die 0.5 mg Fingolimod pro Tag im Steady-State erhielten, war die Menge an Fingolimod (und Fingolimodphosphat) im Ejakulat über 10'000 Mal niedriger als die verabreichte Dosis (0.5 mg).
• +Fingolimod wird in hohem Mass in die Körpergewebe verteilt, wobei das Verteilungsvolumen etwa 1'200±260 l beträgt. Eine Studie mit vier gesunden Freiwilligen, die mit radioaktivem Iod markiertes Fingolimod als intravenöse Einzeldosis erhielten, ergab, dass Fingolimod ins Gehirn übergeht. In einer Studie an 13 männlichen Patienten mit multipler Sklerose, die 0.5 mg Fingolimod pro Tag im Steady-State erhielten, war die Menge an Fingolimod (und Fingolimodphosphat) im Ejakulat über 10'000-mal niedriger als die verabreichte Dosis (0.5 mg).
• -Nach oraler Einzelgabe von [14C]-Fingolimod sind Fingolimod selber (23.3%), Fingolimodphosphat (10.3%) und inaktive Metaboliten (M3-Carbonsäuremetabolit (8.3%), M29-Ceramidmetabolit (8.9%) und M30-Ceramidmetabolit (7.3%)) die primären Fingolimod-bedingten Komponenten im Blut, wie anhand ihres Beitrags zum AUC bis zu 816 Stunden nach Dosisapplikation relativ zum Gesamtbeitrag aller radioaktiv markierten Komponenten festgestellt wurde.
• +Nach oraler Einzelgabe von [14C] -Fingolimod sind Fingolimod selber (23.3%), Fingolimodphosphat (10.3%) und inaktive Metaboliten (M3-Carbonsäuremetabolit (8.3%), M29-Ceramidmetabolit (8.9%) und M30-Ceramidmetabolit (7.3%)) die primären Fingolimod-bedingten Komponenten im Blut, wie anhand ihres Beitrags zum AUC bis zu 816 Stunden nach Dosisapplikation relativ zum Gesamtbeitrag aller radioaktiv markierten Komponenten festgestellt wurde.
• -Nach mehrmaliger einmal täglicher Applikation einer Fingolimoddosis von 0.5 mg oder 1.25 mg steigen die Konzentrationen von Fingolimod und Fingolimodphosphat scheinbar proportional zur Dosis an.
• -Nach mehrmaliger einmal täglicher Gabe einer Fingolimoddosis von 0.25 mg oder 0.5 mg steigt bei Kindern und Jugendlichen die Konzentration von Fingolimod Phosphat offenbar proportional zur Dosis an.
• +Nach mehrmaliger einmal täglicher Applikation einer Fingolimod-Dosis von 0.5 mg oder 1.25 mg steigen die Konzentrationen von Fingolimod und Fingolimodphosphat scheinbar proportional zur Dosis an.
• +Nach mehrmaliger einmal täglicher Gabe einer Fingolimod-Dosis von 0.25 mg oder 0.5 mg steigt bei Kindern und Jugendlichen die Konzentration von Fingolimod Phosphat offenbar proportional zur Dosis an.
• -Oktober 2021.
• -Interne Versionsnummer: 5.1
• +Februar 2024.
• +Interne Versionsnummer: 6.1