• -Bei Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [CrCL] 60 ml/min bis 89 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung [C-G]) oder mässig (CrCL 30 ml/min bis 59 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL 15 ml/min bis 29 ml/min) oder terminaler Nierenerkrankung. Vyxeos liposomal sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leicht (Kreatinin-Clearance [CrCL] 60 ml/min bis 89 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung [C-G]), mässig (CrCL 30 ml/min bis 59 ml/min) oder stark (CrCL < 30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten mit Dialyse behandelter terminaler Nierenerkrankung (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.
• +Pädiatrische Population
• +Vyxeos liposomal ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben. Allerdings erlauben diese Daten keine abschliessende Nutzen-Risiko-Beurteilung und eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.
• -Tabelle 2: Kumulierte Exposition gegenüber Daunorubicin pro Vyxeos liposomal-Therapiezyklus.
• +Tabelle 2: Kumulierte Exposition gegenüber Daunorubicin pro Vyxeos liposomal-Therapiezyklus
• -Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn die Herzfunktion mittels Elektrokardiogramm (EKG) und einer quantitativen Radionuklidventrikulographie/Herzbinnenraumszintigraphie (MUGA) oder einer Echokardiographie (ECHO) zu beurteilten, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte kardiale Toxizität. Die Herzfunktion sollte engmaschig überwacht werden.
• +Es wird empfohlen, vor Therapiebeginn die Herzfunktion mittels Elektrokardiogramms (EKG) und einer quantitativen Radionuklidventrikulographie/Herzbinnenraumszintigraphie (MUGA) oder einer Echokardiographie (ECHO) zu beurteilten, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte kardiale Toxizität. Die Herzfunktion sollte engmaschig überwacht werden.
• -Eine eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion kann das mit Daunorubicin und Cytarabin assoziierte Toxizitätsrisiko erhöhen. Es wird empfohlen, die Leber- und Nierenfunktion vor der Gabe von Vyxeos liposomal und regelmässig während der Behandlung mittels konventioneller klinischer Labortests zu beurteilen. Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten mit prätherapeutischen Serum-Bilirubinwerten > 50 μmol/l, mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder mit terminaler Nierenerkrankung. Vyxeos liposomal sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine eingeschränkte Leberfunktion kann das mit Daunorubicin und Cytarabin assoziierte Toxizitätsrisiko erhöhen. Es wird empfohlen, die Leberfunktion vor der Gabe von Vyxeos liposomal und regelmässig während der Behandlung mittels konventioneller klinischer Labortests zu beurteilen. Es gibt keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vyxeos liposomal bei Patienten mit prätherapeutischen Serum-Bilirubinwerten > 50 μmol/l oder mit Dialyse behandelter terminaler Nierenerkrankung. Vyxeos liposomal sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Mit Vyxeos liposomal wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die Abgabe von Daunorubicin und Cytarabin in der liposomalen Formulierung von Vyxeos liposomal sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen verringern, da die systemischen freien Wirkstoffkonzentrationen von Daunorubicin und Cytarabin viel niedriger sind als bei Anwendung der nicht-liposomalen Formulierung.
• +Mit Vyxeos liposomal wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die Abgabe von Daunorubicin und Cytarabin in der liposomalen Formulierung von Vyxeos liposomal sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen verringern, da die systemischen freien Konzentrationen von Daunorubicin und Cytarabin viel niedriger sind als bei Anwendung der nicht-liposomalen Formulierung.
• -Systemorgan klasse UAWs / Häufigkeit (%) UAWs der Schweregrade 3-5 / Häufigkeit (%)
• +Systemorganklasse UAWs / Häufigkeit (%) UAWs der Schweregrade 3-5 / Häufigkeit (%)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit (51,7) Diarrhö/Kolitis (49,9) Mukositis (49,9) Obstipation (42,7) Abdominalschmerz (36,3) ) Appetit vermindert (33,9) Erbrechen (27,7) Häufig Dyspepsie (9,6) Häufig Diarrhö/Kolitis (6,1) Abdominalschmerz (2,9) Mukositis (2,1) Appetit vermindert (1,6) Obstipation (1,1) Übelkeit (1,1) Gelegentlich Dyspepsie (0,5) Erbrechen (0,3)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit (51,7) Diarrhö/Kolitis (49,9) Mukositis (49,9) Obstipation (42,7) Abdominalschmerz (36,3) Appetit vermindert (33,9) Erbrechen (27,7) Häufig Dyspepsie (9,6) Häufig Diarrhö/Kolitis (6,1) Abdominalschmerz (2,9) Mukositis (2,1) Appetit vermindert (1,6) Obstipation (1,1) Übelkeit (1,1) Gelegentlich Dyspepsie (0,5) Erbrechen (0,3)
• -Wegen der unter Vyxeos liposomal auftretenden Neutropenie waren Infektionen verschiedener Art sehr häufige UAWs. In der klinischen Studienpopulation waren Pneumonie, Sepsis und Bakteriämie die am häufigsten auftretenden schwerwiegenden Infektions-UAWs. Die Inzidenz von Infektionsereignissen betrug 78,1%; die Inzidenz von nicht schwerwiegenden Infektionsereignissen betrug 73,1%; die Inzidenz von schwerwiegenden Infektionsereignissen betrug 28,5%; die Inzidenz von Infektionen, die zu einem Therapieabbruch führten, betrug 0,5%. Die Inzidenz tödlicher Infektionen betrug 6,9%. Die aufgetretenen tödlichen Infektionen waren Sepsis und Pneumonie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wegen der unter Vyxeos liposomal auftretenden Neutropenie waren Infektionen verschiedener Art sehr häufige UAWs. In der klinischen Studienpopulation waren Pneumonie, Sepsis und Bakteriämie die am häufigsten auftretenden schwerwiegenden Infektions-UAWs. Die Inzidenz von Infektionsereignissen betrug 78,1%; die Inzidenz von nicht schwerwiegenden Infektionsereignissen betrug 73,1%; die Inzidenz von schwerwiegenden Infektionsereignissen betrug 28,5%; die Inzidenz von Infektionen, die zu einem Therapieabbruch führten, betrug 0,5%. Die Inzidenz tödlicher Infektionen betrug 6,9% Die aufgetretenen tödlichen Infektionen waren Sepsis und Pneumonie (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wegen der unter Vyxeos liposomal auftretenden Thrombozytopenie wurden in den klinischen Studien verschiedene Blutungsereignisse beobachtet. Das häufigste Blutungsereignis war Epistaxis, und die Mehrzahl dieser Ereignisse wurde als nicht schwerwiegend betrachtet (29,1%). Die Inzidenz von Blutungsereignissen betrug 69,1%; die Inzidenz von nicht schwerwiegenden Blutungsereignissen betrug 67,2%; die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen betrug 5,6%; die Inzidenz von Blutungsereignissen, die zum Therapieabbruch führten, betrug 0. Die Inzidenz von tödlichen Blutungsereignissen betrug 2,1%. Schwerwiegende oder tödliche Blutungsereignisse, einschliesslich tödlicher Blutungen des Zentralnervensystems (ZNS), die mit einer schweren Thrombozytopenie einhergehen, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Vyxeos liposomal behandelt wurden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wegen der unter Vyxeos liposomal auftretenden Thrombozytopenie wurden in den klinischen Studien verschiedene Blutungsereignisse beobachtet. Das häufigste Blutungsereignis war Epistaxis, und die Mehrzahl dieser Ereignisse wurde als nicht schwerwiegend betrachtet (29,1%). Die Inzidenz von Blutungsereignissen betrug 69,1%; die Inzidenz von nicht schwerwiegenden Blutungsereignissen betrug 67,2%; die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen betrug 5,6%; die Inzidenz von Blutungsereignissen, die zum Therapieabbruch führten, betrug 0. Die Inzidenz von tödlichen Blutungsereignissen betrug 2,1%. Schwerwiegende oder tödliche Blutungsereignisse, einschliesslich tödlicher Blutungen des ZNS, die mit einer schweren Thrombozytopenie einhergehen, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Vyxeos liposomal behandelt wurden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pädiatrische Population
• +Insgesamt stimmte das Sicherheitsprofil von Vyxeos liposomal bei 65 pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen (bis 21 Jahre), davon 60 mit rezidivierter oder refraktärer AML in 2 einarmigen klinischen Studien (AAML1421 und CPX-MA-1201) überein mit dem Profil, das bei Erwachsenen mit AML unter Behandlung mit Vyxeos liposomal beobachtet wurde. Allerdings wurden in bis zu 29% der mit Vyxeos behandelten pädiatrischen Patienten und jungen Erwachsenen eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt.
• +Es stehen keine pädiatrischen Langzeit-Sicherheitsdaten, einschliesslich zur Langzeit-Kardiotoxizität von Vyxeos liposomal zur Verfügung. Allerdings legen mehrere Langzeit-Behandlungsstudien mit Anthracyclin/Anthracendion bei Kindern nahe, dass kongestive Kardiomyopathien mit einer Latenz von vielen Jahren auftreten können. Die Auswirkungen einer Behandlung mit Vyxeos liposomal auf Wachstum und Reifung sind nicht bekannt.
• +
• -Die Wirksamkeit von Vyxeos liposomal bei Erwachsenen zur Behandlung von neu diagnostizierter AML wurde im Rahmen einer kontrollierten Studie (Studie 301) bei Patienten mit unbehandelter Hochrisiko-AML evaluiert.
• +Die Wirksamkeit von Vyxeos liposomal bei Erwachsenen zur Behandlung von neu diagnostizierter AML wurde im Rahmen einer einzelnen kontrollierten klinischen Studie (Studie 301) evaluiert.
• +Pädiatrische Population
• +Rezidivierte AML
• +Die Wirksamkeit von Vyxeos liposomal als Monotherapie wurde in einer einarmigen Studie der Phase I/II (AAML 1421) zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Vyxeos liposomal bei 38 Kindern und Jugendlichen sowie jungen Erwachsenen im Alter zwischen 1 und 21 Jahren mit AML im ersten Rezidiv untersucht. Die Studienbehandlung bestand aus einem Induktionszyklus Vyxeos liposomal 59 mg/135 mg/m2 intravenös verabreicht, gefolgt von Fludarabin, Cytarabin und G-CSF (FLAG) als 2. Zyklus. Das mediane Alter der Patienten betrug 11 Jahre (Bereich 1–21 Jahre). Acht (21%) Patienten waren zwischen 18 und 21 Jahre alt; Patienten, die > 450 mg/m² Daunorubicin-Äquivalente erhalten hatten, wurden von der Studie ausgeschlossen. 97% hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1.
• +Der primäre Endpunkt war die Gesamt-Ansprechrate (definiert als CR oder CRp) nach Vyxeos liposomal (Zyklus 1; N=37), gefolgt von FLAG (Zyklus 2, N=27). Die Gesamt-Ansprechrate betrug 68% (90%- Clopper-Pearson-KI 53% bis 80%).
• -Wenn Daunorubicin und Cytarabin als Bestandteile von Vyxeos liposomal gegeben werden, scheinen die Liposomen ihre Gewebeverteilung und Eliminierungsraten zu steuern. Während die nicht liposomalen Arzneimittel deutlich unterschiedliche Clearances (CL), Verteilungsvolumina (V) und terminale Halbwertszeiten (t1/2) haben, bewirkt Vyxeos liposomal, dass diese pharmakokinetischen Parameter sich angleichen.
• +Wenn Daunorubicin und Cytarabin als Bestandteile von Vyxeos liposomal gegeben werden, scheinen die Liposomen ihre Gewebeverteilung und Eliminierungsraten zu steuern. Während die nicht liposomalen Arzneimittel deutlich unterschiedliche Clearances (CL), Verteilungsvolumina (V) und terminale Halbwertszeiten (t½) haben, bewirkt Vyxeos liposomal, dass diese pharmakokinetischen Parameter sich angleichen.
• -Alter (18 bis 81 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht (38,9 – 156,5 kg), Body-Mass-Index (17,0 – 48,1) und die Leukozytenzahl (0,2 – 110,9 x 109/l) besassen nach Anpassung der Dosis entsprechend der Körperoberfläche (1,26 – 2,80 m2) keine klinisch bedeutsamen Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Daunorubicin und Cytarabin.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden nach Anpassung der Dosis entsprechend der Körperoberfläche (0,44 – 2,80 m2) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Clearance- und Volumenparameter von Daunorubicin und Cytarabin durch Alter (1 bis 81 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht (9 – 156,5 kg), Body-Mass-Index (14,0 – 48,1) und die Leukozytenzahl (0,2 – 110,9 x 109/l) beobachtet.
• -Wie eine populationspharmakokinetische Analyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien an Patienten zeigte, wurde hinsichtlich der Clearance von Daunorubicin oder Cytarabin kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit vorbestehender leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (≥60 ml/min bis ≤89 ml/min Kreatinin-Clearance [CrCL] bei leicht eingeschränkter, und ≥30 ml/min bis ≤59 ml/min Kreatinin-Clearance [CrCL] bei mässig eingeschränkter Funktion) im Vergleich zu Patienten mit prätherapeutisch normaler Nierenfunktion (CrCL ≥90 ml/min) beobachtet. Die möglichen Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCL ≥15 ml/min bis ≤29 ml/min, C-G) und einer terminalen Nierenerkrankung auf die Pharmakokinetik von Daunorubicin und Cytarabin in Vyxeos liposomal-Form sind nicht bekannt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Wie eine spezielle Studie zur Bewertung der Auswirkung einer mässigen bis starken Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Vyxeos liposomal und eine populationspharmakokinetische Analyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien an Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung zeigte, wurde hinsichtlich der Clearance von Daunorubicin oder Cytarabin kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit vorbestehender leicht, mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit prätherapeutisch normaler Nierenfunktion beobachtet. Die möglichen Auswirkungen einer Dialyse behandelter terminalen Nierenerkrankung auf die Pharmakokinetik von Daunorubicin und Cytarabin in Vyxeos liposomal-Form sind nicht bekannt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Pädiatrische Population
• +Die dosisnormalisierten mittleren Gesamtexpositionen von Daunorubicin und Cytarabin, die bei Kindern und Jugendlichen nach 59 mg/135 mg/m2 beobachtet wurden, waren vergleichbar mit denen von Daunorubicin und Cytarabin nach 44 mg/100 mg/m2 bei Erwachsenen.
• +
• -Die Toxizität von Vyxeos liposomal bei wiederholter Gabe wurde in Toxizitätsstudien mit zwei Zyklen intravenöser Infusion und 28-tägigen Erholungsphasen an Ratten und Hunden getestet. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Vyxeos liposomal traten bei allen Dosierungen auf (niedriger bis kein Sicherheitsabstand basierend auf systemischen Expositionen), sie entsprachen im Allgemeinen den für nicht liposomales Daunorubicin und/oder Cytarabin dokumentierten Wirkungen, hauptsächlich gastrointestinale und hämatologische Befunde. Obwohl in diesen Studien die Parameter des zentralen Nervensystems (ZNS) und des kardiovaskulären Systems eingeschlossen wurden, war aufgrund der beobachteten Morbidität und Mortalität eine zusammenfassende Beurteilung der Sicherheitspharmakologie von Vyxeos liposomal nicht möglich.
• +Die Toxizität von Vyxeos liposomal bei wiederholter Gabe wurde in Toxizitätsstudien mit zwei Zyklen intravenöser Infusion und 28-tägigen Erholungsphasen an Ratten und Hunden getestet. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Vyxeos liposomal traten bei allen Dosierungen auf (niedriger bis kein Sicherheitsabstand basierend auf systemischen Expositionen), sie entsprachen im Allgemeinen den für nicht liposomales Daunorubicin und/oder Cytarabin dokumentierten Wirkungen, hauptsächlich gastrointestinale und hämatologische Befunde. Obwohl in diesen Studien die Parameter des ZNS und des kardiovaskulären Systems eingeschlossen wurden, war aufgrund der beobachteten Morbidität und Mortalität eine zusammenfassende Beurteilung der Sicherheitspharmakologie von Vyxeos liposomal nicht möglich.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -·Wenn das rekonstituierte Produkt nicht sofort in einem Infusionsbeutel verdünnt wird, ist bis zu 4 Stunden lang eine Aufbewahrung im Kühlschrank (2ºC bis 8ºC) möglich.
• +·Wenn das rekonstituierte Produkt nicht sofort in einem Infusionsbeutel verdünnt wird, ist bis zu 4 Stunden lang eine Aufbewahrung im Kühlschrank (2°C bis 8°C) möglich.
• -68014 (Swissmedic).
• +68014 (Swissmedic)
• -August 2022
• +Juni 2023