• +Befristet zugelassene Indikation
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird/werden diese Indikation/en befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Ordentlich zugelassene Indikation
• +Jemperli ist indiziert in Kombination mit einer Carboplatin und Paclitaxel haltigen Therapie für die Behandlung erwachsener Patientinnen mit primär rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (EC) mit fehlerhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), die ein hohes Rezidivrisiko aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Jemperli in Kombination mit Chemotherapie
• +Wenn Jemperli in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wird, lesen Sie bitte jeweils die vollständigen Fachinformationen für die jeweiligen Kombinationsprodukte (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die empfohlene Dosis als Kombinationstherapie beträgt 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen für 6 Zyklen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen für alle anschliessenden Zyklen.
• +Das Dosierungsschema in Kombination mit Chemotherapie ist in Tabelle 1 zusammengefasst.
• +Tabelle 1. Dosierungsschema für Jemperli in Kombination mit Chemotherapie
• + 500 mg einmal alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapiea (1 Zyklus 3 Wochen) 1000 mg einmal alle 6 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität (1 Zyklus = 6 Wochen)
• +Zyklus Zyklus 1 Zyklus 2 Zyklus 3 Zyklus 4 Zyklus 5 Zyklus 6 Zyklus 7 Zyklus 8 Zyklus 9 Behandlung alle 6 Wochen fortsetzen
• +Woche 1 4 7 10 13 16 19 25 31
• + (image) 3 Wochen zwischen Zyklus 6 und Zyklus 7
• +
• +a Dostarlimab vor der Chemotherapie an demselben Tag verabreichen.
• +Die Verabreichung von Jemperli sollte gemäss dem empfohlenen Schema bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität oder für eine Dauer von bis zu 3 Jahren fortgesetzt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Jemperli als Monotherapie
• -Das Dosierungsschema ist in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1. Dosierungsschema für Patientinnen, die mit Jemperli behandelt werden
• +Das Dosierungsschema für eine Anwendung von Jemperli als Monotherapie ist in Tabelle 2 zusammengefasst.
• +Tabelle 2. Dosierungsschema für Jemperli als Monotherapie
• -Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann ein Aufschieben oder ein Abbruch der Verabreichung erforderlich sein. Empfohlene Anpassungen zur Behandlung von Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Detaillierte Leitlinien für die Behandlung immunbedingter Nebenwirkungen und infusionsbedingter Reaktionen sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• -Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassungen für Jemperli
• +Eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen. Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann ein Aufschieben oder ein Abbruch der Verabreichung erforderlich sein. Empfohlene Anpassungen zur Behandlung von Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Detaillierte Leitlinien für die Behandlung immunbedingter Nebenwirkungen und infusionsbedingter Reaktionen sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• +Tabelle 3. Empfohlene Dosisanpassungen für Jemperli
• -Transverse Myelitis alle Grade Dauerhaft absetzen.
• +Transverse Myelitis Alle Grade Dauerhaft absetzen.
• -a Toxizität eingestuft nach den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) des National Cancer Institute, Version 5.0.
• +aToxizität eingestuft nach den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) des National Cancer Institute, Version 5.0.
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Daten stammen von mehr als 600 Patientinnen bzw. Patienten mit rezidivierenden oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, die Jemperli als Monotherapie im Rahmen einer offenen, einarmigen Multikohortenstudie (GARNET) erhielten.
• +Derzeit liegen keine Daten zur Wirksamkeit oder Sicherheit von Jemperli bei Patientinnen vor, die zuvor mit einer Immuntherapie behandelt wurden.
• +Aufgrund der kleinen Untergruppe und der geringen Datenreife zum Zeitpunkt der primären Analyse für das PFS in der RUBY-Studie bestätigen die Informationen zur Wirksamkeit in der Untergruppe der Patientinnen mit einer Erkrankung im Stadium III derzeit keinen Vorteil für das progressionsfreie oder das Gesamtüberleben (Genaue Einschlusskriterien für Patientinnen im Primärstadium III siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Sofern unter «Dosierung/Anwendung; Tabelle 1» nicht anders angegeben, sollte Jemperli bei jeder wiederkehrenden immunbedingten Nebenwirkung vom Grad 3 und bei jeder immunbedingten Nebenwirkungstoxizität vom Grad 4 dauerhaft abgesetzt werden, mit Ausnahme von Endokrinopathien, die mittels Hormonersatztherapie eingestellt werden.
• +Sofern unter «Dosierung/Anwendung; Tabelle 3» nicht anders angegeben, sollte Jemperli bei jeder wiederkehrenden immunbedingten Nebenwirkung vom Grad 3 und bei jeder immunbedingten Nebenwirkungstoxizität vom Grad 4 dauerhaft abgesetzt werden, mit Ausnahme von Endokrinopathien, die mittels Hormonersatztherapie eingestellt werden.
• -Die beobachteten unerwünschten Wirkungen, die bei mehr als 600 Patientinnen mit rezidivierenden oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, welche in der offenen Mulitkohorten GARNET-Studie mit einer Dostarlimab Monotherapie behandelt wurden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Weitere immunbedingte Nebenwirkungen, die auf der Grundlage gepoolter Daten aus anderen klinischen Studien bei Patienten mit soliden Tumoren, die Dostarlimab in Kombination mit verschiedenen Arten von Krebstherapien erhielten, identifiziert wurden, sind ebenfalls in Tabelle 3 aufgeführt.
• +In der GARNET-Studie wurde die Sicherheit von Dostarlimab als Monotherapie bei mehr als 600 Patientinnen mit rezidiviertem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom oder anderen soliden Tumoren untersucht. Die Patientinnen erhielten zunächst für 4 Zyklen Dostarlimab in Dosen von jeweils 500 mg in 3-wöchigen Abständen, gefolgt von 1'000 mg alle 6 Wochen in allen nachfolgenden Zyklen.
• +Die Sicherheit von Dostarlimab in Kombination mit einer Chemotherapie wurde in der RUBY-Studie bei 241 Patientinnen mit primärem fortgeschrittenen oder rezidivierten Endometriumkarzinom untersucht. Die Patientinnen erhielten zunächst für 6 Zyklen Dostarlimab in Dosen von jeweils 500 mg in 3-wöchigen Abständen, gefolgt von 1'000 mg alle 6 Wochen in allen nachfolgenden Zyklen.
• +Die beobachteten unerwünschten Wirkungen, die bei mehr als 800 Patientinnen mit soliden Tumoren, welche mit Dostarlimab als Monotherapie oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel oder anderweitige Antikrebsmittel behandelt wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• +Wenn Dostarlimab in Kombination verabreicht wird, ist vor Beginn der Behandlung die Fachinformation des jeweiligen Präparates der Kombinationstherapie zu beachten.
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patientinnen mit fortgeschrittenen/rezidivierenden soliden Tumoren, die mit Dostarlimab als Monotherapie behandelt wurden
• -Systemorganklasse Häufigkeit aller Schweregrade Häufigkeit an Grad 3–4
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Anämie (28,6%) Gelegentlich Autoimmunhämolytische Anämie Häufig Anämie Gelegentlich Autoimmunhämolytische Anämie
• -Endokrine Erkrankungen Sehr häufig Hypothyreosea (11,2%) Häufig Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz Gelegentlich Thyreoiditisb, Hypophysitisc Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig verminderter Appetit (17,8%) Gelegentlich Typ-1-Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose Gelegentlich Verminderter Appetit, Typ-1-Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose
• -Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich Enzephalitis, Myasthenia gravis, myasthenisches Syndromd Gelegentlich Enzephalitis, myasthenisches Syndromd
• -Augenerkrankungen Gelegentlich Uveitise
• -Herzerkrankungen Gelegentlich Myokarditisd, f Gelegentlich Myokarditisd, f
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Pneumonitisg Gelegentlich Pneumonitish
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Durchfall (26,0%), Übelkeit (25,8%), Erbrechen (19,0%) Häufig Kolitisi, Pankreatitisj, Gastritisk Gelegentlich Oesophagitis Häufig Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Gelegentlich Pankreatitisi, Kolitisl, Gastritisk, Oesophagitis
• -Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Transaminasen erhöhtm (14,9%) Gelegentlich Hepatitiso Häufig Transaminasen erhöhtn Gelegentlich Hepatitiso
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig Hautausschlagp (20,8%), Juckreiz (14,2%), Häufig Hautausschlagq Gelegentlich Juckreiz
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Myalgie Gelegentlich Immunvermittelte Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Myositisr Gelegentlich Immunvermittelte Arthritis, Myositisr
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich Nephritiss
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatiguet (44,9%), Fieber (12,4%) Häufig Schüttelfrost Gelegentlich Systemisches Entzündungsreaktionssyndromu Gelegentlich Fieber, Schüttelfrost, Fatiguet, Systemisches Entzündungsreaktionssyndromu
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig Infusionsbedingte Reaktionr Gelegentlich Infusionsbedingte Reaktionr
• +Tabelle 4: Nebenwirkungen bei Patientinnen mit fortgeschrittenen/rezidivierenden soliden Tumoren, die mit Dostarlimab behandelt wurden
• +Systemorganklasse Häufigkeit
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Anämiea (32,3%)
• +Endokrine Erkrankungen Sehr häufig Hypothyreoseb (12,2%) Häufig Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz Gelegentlich Thyreoiditisc, Hypophysitisd
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Verminderter Appetit (18,9%) Häufig Hypoalbuminämie, Hypokalzämie Gelegentlich Type-1-Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose
• +Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich Enzephalopathie, Enzephalitis, Myasthenia gravis, Myasthenisches Syndrome
• +Augenerkrankungen Gelegentlich Uveitisf, Keratitis
• +Herzerkrankungen Häufig Hypertonie, Tachykardie, Palpitationen Gelegentlich Myokarditisg
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten (15,1%) Häufig Pneumonitish
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Übelkeit (33,8%), Durchfall (27,4%), Obstipation (22,7%), Erbrechen (19,3%) Häufig Kolitis i, Pankreatitis j, Gastritisk Gelegentlich Oesophagitis
• +Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Transaminasen erhöhtl (15,1%) Gelegentlich Hepatitism
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig Hautausschlagn (25,8%), Juckreiz (15,7%) Häufig Trockene Haut
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Arthralgie (22,3%), Myalgie (12,9%) Gelegentlich Immunvermittelte Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Myositiso
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig Erhöhtes Kreatinin im Blut, akute Nierenschädigung Gelegentlich Nephritisp
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigueq (48,1%), Fieber (12,3%) Häufig Schüttelfrost Gelegentlich Systemisches inflammatorisches Response-Syndromr
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Sepsis
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig Infusionsbedingte Reaktions
• -a Einschliesslich Hypothyreose und Autoimmun-Hypothyreose
• -b Einschliesslich Thyreoiditis und Autoimmun-Thyreoiditis
• -c Einschliesslich Hypophysitis and lymphozytische Hypophysitis
• -d Berichtet aus laufenden verblindeten Studien mit Dostarlimab in Kombination; geschätzte
• -Häufigkeitskategorie
• -e Einschliesslich Uveitis und Iridozyklitis
• -f Einschliesslich Myokarditis und immunvermittelte Myokarditis
• -g Einschliesslich Pneumonitis und interstitielle Lungenkrankheit und immunvermittelte Lungenerkrankungen
• -h Einschliesslich Pneumonitis und interstitielle Lungenkrankheit
• -i Einschliesslich Kolitis, Enterokolitis und immunvermittelte Enterokolitis (Monotherapie-Pool) und Enteritis aus der laufenden Blindstudie mit Dostarlimab als Kombination; geschätzte Häufigkeitskategorie
• +a Einschliesslich Anämie, vermindertes Hämoglobin, Eisenmangel, Eisenmangelanämie und autoimmune hämolytische Anämie
• +b Einschliesslich Hypothyreose, Autoimmunhypothyreose und immunvermittelte Hypothyreose
• +c Einschliesslich Thyreoiditis und Autoimmun-Thyreoiditis
• +d Einschliesslich Hypophysitis and lymphozytische Hypophysitis
• +e Berichtet aus einer laufenden verblindeten Studie, geschätzte Häufigkeitskategorie
• +f Einschliesslich Uveitis und Iridozyklitis
• +g Einschliesslich Myokarditis und immunvermittelte Myokarditis aus einer laufenden verblindeten Studie, geschätzte Häufigkeitskategorie
• +h Einschliesslich Pneumonitis und interstitielle Lungenkrankheit und immunvermittelte Lungenerkrankungen
• +i Einschliesslich Kolitis, Enterokolitis und immunvermittelte Enterokolitis, und Enteritis aus einer laufenden Studie
• -k Einschliesslich Gastritis (Monotherapie-Pool) sowie immunvermittelte Gastritis und gastrointestinale Vaskulitis aus der laufenden Blindstudie mit Dostarlimab als Kombination; geschätzte Häufigkeitskategorie
• -l Einschliesslich Kolitis und immunvermittelte Enterokolitis (Monotherapie-Pool) und Enteritis, aus der laufenden Blindstudie mit Dostarlimab als Kombination; geschätzte Häufigkeitskategorie
• -m Einschliesslich erhöhte Transaminasen, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-
• -Aminotransferase und Hypertransaminasämie
• -n Einschliesslich erhöhte Transaminasen, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase
• -o Einschliesslich Hepatitis, Autoimmun-Hepatitis und hepatische Zytolyse
• -p Einschliesslich Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, Erythem, makulöser
• -Hautausschlag, pruriginöser Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, papulöser
• -Hautausschlag, Erythema multiforme, Hauttoxizität, Arzneimittel-bedingter Hautauschlag, toxischer Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, und Pemphigoid.
• -q Einschliesslich Hautausschlag, makulopapulöser
• -Hautausschlag und arzneimittel-bedingter Hautausschlag
• -r Einschliesslich Myositis, die in einer laufenden verblindeten Studie mit Dostarlimab als Kombination gemeldet wurde, sowie immunvermittelte Myositis (Monotherapie-Pool); geschätzte Häufigkeitskategorie
• -s Einschliesslich Nephritis und tubulointerstitielle Nephritis
• -t Einschliesslich Fatigue und Asthenie
• -u Einschliesslich infusionsbedingte Reaktion und Überempfindlichkeit
• +k Einschliesslich Gastritis, immunvermittelte Gastritis und gastrointestinale Vaskulitis aus einer laufenden verblindeten Studie, geschätzte Häufigkeitskategorie
• +l Einschliesslich erhöhte Transaminasen, erhöhte Alanin-Aminotransferasen, erhöhte Aspartat-Aminotransferasen und Hypertransaminasämie
• +m Einschliesslich Hepatitis, Autoimmun-Hepatitis und hepatische Zytolyse
• +n Einschliesslich Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, Erythem, makulöser Hautausschlag, Hauttoxizität, Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, pruriginöser Hautausschlag, Arzneimittel-bedingter Hautauschlag, papulöser Hautausschlag, pustulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag, toxischer Hautausschlag, Erythema multiforme, exfoliativer Ausschlag, Pemphigoid, Hautabschälung, vulvovaginaler Ausschlag
• +o Einschliesslich Myositis aus einer laufenden verblindeten Studie (geschätzte Häufigkeit) und immunvermittelte Myositis
• +p Einschliesslich Nephritis und tubulointerstitielle Nephritis
• +q Einschliesslich Fatigue und Asthenie
• +r Berichtet aus einer laufenden verblindeten Studie
• +s Einschliesslich infusionsbedingte Reaktion und Überempfindlichkeit
• -In der Garnet Studie, wurden 384 Patienten, die die empfohlene therapeutische Dosis von Dostarlimab erhielten auf Anti-Drug-Antikörper (ADA) getestet. Die Inzidenz der ADA-Bildung unter der Behandlung mit der empfohlenen therapeutischen Dostarlimab-Dosis betrug 2,1%. Neutralisierende Antikörper wurden bei 1,0% der Patienten, welche die empfohlene therapeutische Dosis von Dostarlimab erhielten, nachgewiesen. Bei den Patienten, die Anti-Dostarlimab-Antikörper entwickelten, gab es keine Hinweise auf eine veränderte Wirksamkeit oder Sicherheit von Dostarlimab.
• +In der Garnet Studie, wurden 384 Patienten, die die empfohlene therapeutische Dosis von Dostarlimab erhielten auf Anti-Drug-Antikörper (ADA) getestet. Die Inzidenz der ADA-Bildung unter der Behandlung mit der empfohlenen therapeutischen Dostarlimab-Dosis betrug 2,1%. Neutralisierende Antikörper wurden bei 1,0% der Patienten, welche die empfohlene therapeutische Dosis von Dostarlimab erhielten, nachgewiesen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit einer Chemotherapie hatte keinerlei Auswirkung auf die Immunogenität von Dostarlimab. In der RUBY-Studie gab es bei den 225 Patientinnen, die mit Dostarlimab in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden und auf das Vorhandensein von ADA untersucht werden konnten, keine Anzeichen behandlungsbedingter ADA oder behandlungsbedingter neutralisierender Antikörper.
• +Bei den Patienten, die ADA entwickelten, gab es keine Hinweise auf eine veränderte Wirksamkeit oder Sicherheit von Dostarlimab.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dostarlimab in Kombination mit Carboplatin-Paclitaxel wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie bei Patientinnen mit primärem fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC untersucht.
• +Die Patientinnen erhielten randomisiert (1:1) entweder Dostarlimab 500 mg plus Carboplatin AUC 5 mg/ml/min und Paclitaxel 175 mg/m2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen, gefolgt von Dostarlimab 1000 mg alle 6 Wochen (n = 245) oder Placebo plus Carboplatin AUC 5 mg/ml/min und Paclitaxel 175 mg/m2 alle 3 Wochen für 6 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 6 Wochen (n = 249). Die Randomisierung wurde nach MMR-/MSI-Status, vorangegangener externer Strahlentherapie des Beckens und Krankheitsstatus (rezidivierend, primär fortgeschritten Stadium III oder primär fortgeschritten Stadium IV) stratifiziert.
• +Die Patientinnen, die für die RUBY-Studie in Frage kamen, hatten ein hohes Risiko für ein Wiederauftreten von EC.
• +Die Haupteinschlusskriterien für die Studie waren ein primäres fortgeschrittenes Stadium III oder IV gemäss der International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO) oder eine redizivierende Erkrankung. Insbesondere kamen Patientinnen in Frage mit Erkrankungen vom Stadium IIIA bis IIIC1 mit Vorliegen einer auswertbaren oder messbaren Erkrankung gemäss RECIST v.1.1, Stadium-IIIC1-Patientinnen mit Karzinosarkom, klarzelliger, seröser oder gemischter Histologie (mit ≥10 % Karzinosarkom, klarzelliger, seröser oder gemischter Histologie) unabhängig vom Vorliegen einer auswertbaren oder messbaren Erkrankung in der Bildgebung, Stadium IIIC2 oder Stadium IV unabhängig vom Vorliegen einer auswertbaren oder messbaren Erkrankung.
• +Die Studie umfasste auch Patientinnen mit erstem Wiederauftreten des EC mit einer geringen Wahrscheinlichkeit einer Heilung durch Strahlentherapie oder chirurgischen Eingriff allein oder in Kombination. Hierzu gehörten auch Patientinnen mit erstem Wiederauftreten der Erkrankung, die bislang noch keine systemische Krebstherapie erhalten hatten oder eine vorangegangene neoadjuvante/adjuvante systemische Krebstherapie erhalten hatten und ≥6 Monate nach Abschluss der Behandlung ein Rezidiv oder eine Krankheitsprogression aufwiesen (erstes Rezidiv).
• +Von der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen, die zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff erhalten hatten, Patientinnen, die innerhalb von 21 Tagen oder innerhalb der fünffachen Halbwertszeit der letzten Therapie vor dem ersten Studientag (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) eine vorherige Krebstherapie (Chemotherapie, zielgerichtete Therapien, Hormontherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie) erhalten hatten, Patientinnen mit einem Uterussarkom, Patientinnen mit bekannten unkontrollierten Metastasen des zentralen Nervensystems, einer karzinomatösen Meningitis oder beidem.
• +Die Behandlung wurde für eine Dauer von bis zu 3 Jahren oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität, einer Krankheitsprogression oder einer entsprechenden Entscheidung des Prüfarztes fortgesetzt.
• +Die Behandlung konnte über den Zeitraum von 3 Jahren hinaus oder über eine Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, wenn die Patientin klinisch stabil war und nach Ansicht des Prüfarztes einen klinischen Nutzen aus der Behandlung zog. Eine Beurteilung des Tumorstatus wurde bis Woche 25 alle 6 Wochen, bis Woche 52 alle 9 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen vorgenommen.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), beurteilt durch den Prüfarzt gemäss RECIST v1.1, bei Probandinnen mit primärem fortgeschrittenem oder rezidivierendem dMMR-/MSI-H-EC und bei allen Probandinnen (gesamte ITT-Population) mit primärem fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC sowie das Gesamtüberleben (overall survival, OS) bei allen Probandinnen (gesamte ITT-Population) mit primärem fortgeschrittenem oder rezidivierendem EC. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung (blinded independent central review, BICR) und durch den Prüfarzt gemäss RECIST v1.1, sowie das PFS2, definiert als Zeit von der Randomisierung für die Behandlung bis zum Datum der Beurteilung der Progression bei der ersten auf die Studienbehandlung folgenden Krebstherapie oder bis zum Tod aufgrund jeglicher Ursache, je nachdem, was früher eintrat.
• +Insgesamt 118 Patientinnen mit dMMR/MSI-H-EC wurden in der RUBY-Studie im Hinblick auf die Wirksamkeit beurteilt. Die Gesamtstudienpopulation der Patientinnen mit dMMR/MSI-H-EC wies zu Studienbeginn die folgenden demografischen Merkmale und sonstigen Eigenschaften auf: medianes Alter 64 Jahre (49 % 65 Jahre oder älter); 85 % weiss, 9 % schwarz, 2 % asiatisch, Performance-Status (PS) gemäss der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (57 %) oder 1 (43 %) und primäres Stadium III 20 %, primäres Stadium IV 30 %, rezidivierendes EC 50 %.
• +Die Feststellung des dMMR-/MSI-H-Tumorstatus erfolgte prospektiv auf Grundlage lokaler Tests (IHC, PCR oder NGS) oder zentrale Testung (IHC), wenn kein lokales Ergebnis verfügbar war.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Die RUBY-Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen, die randomisiert Dostarlimab plus Carboplatin-Paclitaxel erhielten, gegenüber Patientinnen, die randomisiert Placebo plus Carboplatin-Paclitaxel erhielten.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in der RUBY-Studie bei Patientinnen mit EC
• +Endpunkt dMMR-/MSI-H-Populationa
• + Dostarlimab + Carboplatin-Paclitaxel (N = 60) Placebo + Carboplatin-Paclitaxel (N = 62)
• +Progressionsfreies Überleben (PFS)
• +Median in Monaten (95 %-KI)b 30,3 (11,8, NR) 7,7 (5,6; 9,7)
• +Anzahl (%) Patientinnen mit Ereignis 23 (38,3) 47 (75,8)
• +Hazard Ratio (95 %-KI)c 0,29 (0,17; 0,50)
• +p-Wertb <0,0001
• +Gesamtüberleben (OS)d, e
• +Median in Monaten Nicht erreicht Nicht erreicht (20,3; NR)
• +Anzahl (%) Patientinnen mit Ereignis 8 (13,3) 25 (40,3)
• +Hazard Ratio (95 %-KI)c 0,29 (0,13; 0,64)
• +
• +KI: Konfidenzintervall, NR = not reached/nicht erreicht
• +a Wirksamkeitsdaten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25 Monaten (Stichtag: 28. Sept. 2022).
• +b Einseitiger p-Wert basierend auf stratifiziertem Log-Rank-Test.
• +c Basierend auf stratifiziertem Cox-Regressionsmodell.
• +d Statistisch nicht signifikant, da kein Hypothesentest für das Gesamtüberleben in der dMMR/MSI-H-Population durchgeführt wurde
• +e Beurteilt durch den Prüfarzt gemäss RECIST v1.1.
• -Die GARNET-Studie umfasste Erweiterungskohorten mit Patienten mit rezidivierenden oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, denen nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. In Kohorte A1 wurden Patientinnen dMMR/MSI-H- Endometriumkarzinom eingeschlossen, das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einem platinhaltigen Behandlungsschema progredient war.
• -Die Patientinnen erhielten 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen über 4 Zyklen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen. Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis eine inakzeptable Toxizität oder eine Krankheitsprogression eintrat, die entweder symptomatisch war, rasch fortschritt, Notfallmassnahmen erforderte oder mit einer Verschlechterung des Leistungsstatus einherging. Die Behandlung mit Dostarlimab wurde gemäss Protokoll über maximal 105 Wochen (24 Monate) fortgeführt. In der Studie haben 10 (7,8%) Patientinnen Dostarlimab länger als 105 Wochen und bis maximal 139 Wochen (32 Monate) erhalten. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR), die zentral durch ein verblindetes, unabhängiges Radiologengremium (BICR) gemäss RECIST v1.1 geprüft wurden.
• -Bei allen Patientinnen, die in die primäre wie auch in die sekundäre Wirksamkeitsanalyse eingingen, betrug die Beobachtungsdauer mindestens 24 Wochen ab der ersten Dosis, unabhängig davon, ob bei ihnen nach der Behandlung eine bildgebende Untersuchung durchgeführt wurde. Die primäre Wirksamkeitspopulation wurde definiert als Patientinnen, die zu Studienbeginn eine messbare Erkrankung gemäss BICR aufwiesen, das Studienmedikament in beliebiger Menge erhielten, und die die Möglichkeit für mindestens 24 Wochen Nachbeobachtung ab Zeitpunkt der ersten Dosis hatten.
• +Die GARNET-Studie umfasste Erweiterungskohorten mit Patienten mit rezidivierenden oder fortgeschrittenen soliden Tumoren, denen nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. In Kohorte A1 wurden Patientinnen dMMR/MSI-H- Endometriumkarzinom eingeschlossen, das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einem platinhaltigen Behandlungsschema progredient war. Patienten mit einer früheren Behandlung mit PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörpern oder einer anderen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +Die Patientinnen erhielten 500 mg Dostarlimab alle 3 Wochen über 4 Zyklen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen. Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis eine inakzeptable Toxizität oder eine Krankheitsprogression eintrat, die entweder symptomatisch war, rasch fortschritt, Notfallmassnahmen erforderte oder mit einer Verschlechterung des Leistungsstatus einherging. Die Behandlung mit Dostarlimab dauerte 220 Wochen (51 Monate) und 24% der Patientinnen die Dostarlimab in jeglicher Menge erhielten, wurden >102 Wochen lang (2 Jahre) behandelt. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR), die zentral durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung (BICR) gemäss RECIST v1.1 geprüft wurden.
• +Bei allen Patientinnen, die in die primäre wie auch in die sekundäre Wirksamkeitsanalyse eingingen, betrug die Beobachtungsdauer mindestens 24 Wochen ab der ersten Dosis, unabhängig davon, ob bei ihnen nach der Behandlung eine bildgebende Untersuchung durchgeführt wurde.
• +Insgesamt 143 Patientinnen mit dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom wurden in der GARNET-Studie im Hinblick auf die Wirksamkeit beurteilt. Die 143 Patientinnen wiesen zu Studienbeginn die folgenden Eigenschaften auf: medianes Alter 65 Jahre (52% 65 Jahre oder älter); 77% Weisse, 3% Asiatinnen, 3% Schwarze; Leistungsstatus (PS) nach Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (39%) oder 1 (61%). Die Patientinnen hatten im Median bereits eine Therapielinie durchlaufen: 63% der Patientinnen hatten eine vorangegangene Therapielinie erhalten, 37% der Patientinnen hatten zwei oder mehr vorherige Therapielinien erhalten. Neunundvierzig Patientinnen (34%) wurden vor der Teilnahme an der Studie nur im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting behandelt.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in der GARNET-Studie bei Patientinnen mit dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom
• -Endpunkt Dostarlimab Zweite Interim Auswertung (N = 105)*
• -Objektive Ansprechrate (ORR)
• -ORR (95%-KI) 44,8%1 (35,0, 54,8)
• -Rate komplettes Ansprechen 10,5%
• -Rate partieller Ansprechen 34,3%
• -Dauer des Ansprechens (DOR)
• -Median in Monaten (Spanne) Nicht erreicht (2,6; 28,1+)
• -Wahrscheinlichkeit der Aufrechterhaltung des Ansprechens nach 6 Monaten durch K-M (95%-KI) 97,9% (85,8, 99,7)
• -Wahrscheinlichkeit der Aufrechterhaltung des Ansprechens nach 12 Monaten durch K-M (95%-KI) 90,9% (73,7, 97,1)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in der GARNET-Studie bei Patientinnen mit dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom
• +Endpunkt Dostarlimab (N=143)a
• +Primäre Endpunkte
• +Objektive Ansprechrate (ORR)
• +ORR n (%) (95%-KI) 45,5% (37,1; 54,0)
• +Rate komplettes Ansprechen, n (%) 16,1%
• +Rate partielles Ansprechen, n (%) 29,4%
• +Dauer des Ansprechens (DOR)b
• +Median in Monaten Nicht erreicht (1,2+; 47,2+)
• +Patientinnen mit einer Dauer ≥12 Monate, n (%) 52 (80,0)
• +Patientinnen mit einer Dauer ≥24 Monate, n (%) 29 (44,6)
• +Wahrscheinlichkeit der Aufrechterhaltung des Ansprechens nach 6 Monaten nach K.-M.c (95%-KI) 96.8% (87,7; 99,2)
• +Wahrscheinlichkeit der Aufrechterhaltung des Ansprechens nach 12 Monaten nach K.-M.c (95%-KI) 93.3% (83,0; 97,4)
• +Wahrscheinlichkeit der Aufrechterhaltung des Ansprechens nach 24 Monaten nach K.-M.c (95%-KI) 83.7% (70,8; 91,2)
• -* Interimanalyse nach vordefinierten Endpunkten
• -1 zum Stichtag der Datenerhebung (1.März 2020).
• -K-M: Schätzwert auf Grundlage der Kaplan-Meier-Kurve
• -Die mediane Beobachtungsdauer zum Stichtag der Datenerhebung (Stichtag 1 März 2020) betrug 16,3 Monate.
• +KI: Konfidenzintervall
• +a Wirksamkeitsdaten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27,6 Monaten (Stichtag: 01. November 2021)
• +b Bei Patientinnen mit einer partiellem oder komplettem Ansprechen
• +c Nach K.-M.(Kaplan-Meier-Methode)
• -Von den 568 Patienten, die mit Dostarlimab in Monotherapie behandelt wurden, waren 51% unter 65 Jahre, 38% zwischen 65 und 75 Jahre und 11% mindestens 75 Jahre alt. Die Sicherheitsrisiken waren bei älteren Patienten nicht höher als bei jüngeren.
• +Von den 568 Patienten, die mit Dostarlimab in Monotherapie behandelt wurden, waren 51% unter 65 Jahre, 38% zwischen 65 und 75 Jahre und 11% mindestens 75 Jahre alt. Die Sicherheitsrisiken waren bei älteren Patientinnen nicht höher als bei jüngeren.
• -Die Pharmakokinetik von Dostarlimab wurde charakterisiert anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 546 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, darunter 288 Patientinnen mit Endometriumkarzinom. Die Pharmakokinetik von Dostarlimab verhält sich ungefähr dosisproportional im Dosisbereich von 1 mg/kg bis 10 mg/kg. Bei Verabreichung in der empfohlenen therapeutischen Dosis (500 mg intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen) zeigt Dostarlimab eine annähernd zweifache Akkumulation (AUC0-tau und Cmax) beim Vergleich der Exposition nach der ersten 500mg-Dosis (Zyklus 1) mit der Steady-State-Exposition, die entweder nach den beiden Dosen à 500 mg alle 3 Wochen oder nach der Dosierung von 1000 mg alle 6 Wochen erreicht wird.
• +Die Pharmakokinetik von Dostarlimab wurde als Monotherapie und bei Verabreichung in Kombination mit einer Chemotherapie beurteilt.
• +Die Pharmakokinetik von Dostarlimab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie wurde charakterisiert anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse bei 869 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, darunter 546 Patientinnen mit Endometriumkarzinom. Die Pharmakokinetik von Dostarlimab verhält sich ungefähr dosisproportional im Dosisbereich von 1 mg/kg bis 10 mg/kg.
• +Bei Verabreichung in der empfohlenen therapeutischen Dosis für eine Monotherapie (500 mg intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen) oder in der empfohlenen therapeutischen Dosis für die Kombination mit einer Chemotherapie (500 mg intravenös alle 3 Wochen bei den ersten 6 Dosen, gefolgt von 1'000 mg alle 6 Wochen) zeigt Dostarlimab eine annähernd zweifache Akkumulation (AUC0-tau und Cmax) beim Vergleich der Exposition nach der ersten 500-mg-Dosis (Zyklus 1) mit der Steady-State-Exposition, die entweder nach den beiden Dosen à 500 mg alle 3 Wochen oder nach der Dosierung von 1000 mg alle 6 Wochen erreicht wird. Die Exposition gegenüber Dostarlimab als Monotherapie und/oder in Kombination mit Chemotherapie war ähnlich.
• -Das geometrische mittlere Distributionsvolumen von Dostarlimab im Steady State beträgt ungefähr 5,3 L (VK% von 14,2%).
• +Das geometrische mittlere Distributionsvolumen von Dostarlimab im Steady State beträgt ungefähr 5,8 L (VK% von 14,9%).
• -Die geometrische mittlere Clearance beträgt 0,07 L/h (VK% von 30%) im Steady State. Die geometrische mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) in Steady-State beträgt 25.4 Tage (VK% von 22,4%).
• +Die geometrische mittlere Clearance beträgt 0,07 L/h (VK% von 30,2%) im Steady State. Die geometrische mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) in Steady-State beträgt 23,2 Tage (VK% von 20,5%).
• +Die Clearance von Dostarlimab war schätzungsweise um 7,8 % niedriger, wenn Dostarlimab in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde. Es gab keine bedeutsame Auswirkung auf die Dostarlimab-Exposition.
• +
• -GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
• +GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee
• -Oktober 2023
• +Dezember 2023