• -Remdesivir zeigte eine in-vitro-Aktivität gegen ein klinisches Isolat von SARS-CoV-2 in primären humanen Atemwegsepithelzellen mit einer zu 50% wirksamen Konzentration (EC50) von 9,9 nM nach 48 Stunden Behandlung. Remdesivir hemmte die Replikation von SARS-CoV-2 in der kontinuierlichen humanen epithelialen Lungenzelllinie Calu-3 mit einem EC50-Wert von 280 nM nach 72 Stunden Behandlung. Die EC50-Werte von Remdesivir gegen SARS-CoV-2 in Vero-Zellen waren 137 nM 24 Stunden nach der Behandlung und 750 nM 48 Stunden nach der Behandlung. Die antivirale Aktivität von Remdesivir wurde dosisabhängig von Chloroquinphosphat antagonisiert, wenn die beiden Arzneimittel in klinisch relevanten Konzentrationen gleichzeitig in Hep-2-Zellen, die mit dem respiratorischen Synzytial-Virus (RSV) infiziert waren, inkubiert wurden. Es wurden höhere Remdesivir-EC50-Werte mit ansteigenden Konzentrationen von Chloroquinphosphat beobachtet. Erhöhte Konzentrationen von Chloroquinphosphat reduzierten die Bildung von Remdesivir-Triphosphat in normalen humanen Bronchialepithelzellen.
• +Remdesivir zeigte eine in-vitro-Aktivität gegen ein klinisches Isolat von SARS-CoV-2 in primären humanen Atemwegsepithelzellen mit einer zu 50% wirksamen Konzentration (EC50) von 9,9 nM nach 48 Stunden Behandlung. Remdesivir hemmte die Replikation von SARS-CoV-2 in den kontinuierlichen humanen epithelialen Lungenzelllinien Calu-3 und A549-hACE2 mit EC50-Werten von 280 nM nach 72 Stunden bzw. 115 nM nach 48 Stunden Behandlung. Die EC50-Werte von Remdesivir gegen SARS-CoV-2 in Vero-Zellen waren 137 nM 24 Stunden nach der Behandlung und 750 nM 48 Stunden nach der Behandlung.
• +Die antivirale Aktivität von Remdesivir wurde dosisabhängig von Chloroquinphosphat antagonisiert, wenn die beiden Arzneimittel in klinisch relevanten Konzentrationen gleichzeitig in HEp-2-Zellen, die mit dem respiratorischen Synzytial-Virus (RSV) infiziert waren, inkubiert wurden. Es wurden höhere Remdesivir-EC50-Werte mit ansteigenden Konzentrationen von Chloroquinphosphat beobachtet. Erhöhte Konzentrationen von Chloroquinphosphat reduzierten die Bildung von Remdesivir-Triphosphat in A549-hACE2-, HEp-2- und normalen humanen Bronchialepithelzellen.
• +Bei In-vitro-Tests zeigte Remdesivir gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2-Varianten, die in der viralen Polymerase die P323L-Substitution aufwiesen, einschliesslich der Varianten Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37) und Omicron (B.1.1.529-Sublinien BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.5) im Vergleich zu früheren SARS-CoV-2-Isolaten (Linie A) eine vergleichbare antivirale Aktivität (< 2,5-fache Veränderung). Die antivirale Aktivität von Remdesivir gegen SARS-CoV-2-Varianten ist in Tabelle 3 dargestellt.
• +Tabelle 3: Antivirale Aktivität von Remdesivir gegen klinische Isolate von SARS-CoV-2-Varianten
• +SARS-CoV-2 Linie WHO-Nomenklatur Wichtige Substitutionen Remdesivir EC50 (nM) Replikate (n) -fache Veränderung der Empfindlichkeita,b
• +B.1.1.7 Alpha P323L 192 (6) 1,58
• +B.1.351 Beta P323L 141 (6) 1,19
• +P.1 Gamma P323L 97 (6) 0,82
• +B.1.617.2 Delta P323L, G671S 70 (13) 0,59
• +B.1.429 Epsilon P323L 210 (8) 1,94
• +P.2 Zeta P323L 151 (5) 1,17
• +B.1.526 Iota P323L 258 (8) 2,33
• +B.1.617.1 Kappa P323L 77 (6) 0,63
• +C.37 Lambda P323L 175 (6) 1,37
• +B.1.1.529 Omicron
• +BA.1 P323L 44 (6) 0,45
• +BA.2 P323L 25 (2) 0,23
• +BA.2.12.1 P323L 33 (2) 0,20
• +BA.4 P323L 25 (2) 0,15
• +BA.5 P323L 106 (2) 0,66
• +
• +a Die Veränderung im Vergleich zum SARS-CoV-2-Referenzstamm der Linie A (WA1), der in jedem Experiment enthalten war, wurde für jede Variante berechnet.
• +b Die Veränderung um das <2,5-Fache ist basierend auf der Assay-Variabilität nicht signifikant. Keine der Varianten weist eine Verringerung der Empfindlichkeit auf.
• +
• -Die Erstellung eines Zellkultur-Resistenzprofils von Remdesivir unter Verwendung des murinen Hepatitisvirus des Nagetier CoV identifizierte zwei Substitutionen (F476L und V553L) in der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase an Positionen, die in den CoVs konserviert sind und eine 5,6fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir vermittelten. Die Einführung der entsprechenden Substitutionen (F480L und V557L) in SARS CoV führte zu einer um das 6-Fache verringerten Empfindlichkeit gegenüber einer Remdesivir-Zellkultur und zu einer abgeschwächten SARS CoV-Pathogenese im Maus-Modell.
• -Die Entwicklung einer SARS-CoV-2-Resistenz gegen Remdesivir in Zellkultur wurde bisher nicht untersucht. Es liegen keine klinischen Daten zur Entwicklung einer SARS-CoV-2-Resistenz gegen Remdesivir vor.
• +In Zellkultur
• +SARS-CoV-2-Isolate mit geringerer Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir wurden in Zellkultur selektiert. Bei einer Selektion mit GS-441524, dem Hauptnukleosid von Remdesivir, wurden Viruspools beobachtet, die Kombinationen von Aminosäuresubstitutionen an Position V166A, N198S, S759A, V792I, C799F und C799R in der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase exprimierten, die 2,7- bis 10,4-fache EC50-Veränderungen verursachten. Als diese individuell mittels ortsspezifischer Mutagenese in rekombinante Wildtyp-Viren eingeführt wurden, wurde eine 1,7- bis 3,5-fache Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir beobachtet. Bei einer zweiten Selektion mit Remdesivir unter Verwendung eines SARS-CoV-2-Isolats, das in der viralen Polymerase die P323L-Substitution enthielt, trat eine einzelne Aminosäuresubstitution bei V166L auf. Rekombinante Viren mit Substitutionen in P323L allein oder in P323L + V166L in Kombination wiesen eine 1,3- bzw. 1,5-fache Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir auf.
• +Die Erstellung eines Zellkultur-Resistenzprofils von Remdesivir unter Verwendung des murinen Hepatitisvirus des Nagetier CoV identifizierte zwei Substitutionen (F476L und V553L) in der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase an Positionen, die in den CoVs konserviert sind und eine 5,6fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir vermittelten. Die Einführung der entsprechenden Substitutionen (F480L und V557L) in SARS CoV führte zu einer um das 6-Fache verringerten Empfindlichkeit gegenüber einer Remdesivir-Zellkultur und zu einer abgeschwächten SARS CoV-Pathogenese im Maus-Modell. Wenn sie einzeln in ein rekombinantes SARS-CoV-2-Virus eingeführt wurden, führten die entsprechenden Substitutionen bei F480L und V557L jeweils zu einer 2-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber Remdesivir.
• +In klinischen Studien
• +In der NIAID ACTT-1 Studie (siehe «Klinische Wirksamkeit») war unter 61 Patienten, für die Sequenzierungsdaten von der Baseline und nach der Baseline vorlagen, die Rate der auftretenden Substitutionen der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase bei Patienten, die mit Remdesivir behandelt wurden, ähnlich wie mit Placebo. Bei zwei mit Remdesivir behandelten Patienten wurden Substitutionen der RNA-abhängigen RNA-Polymerase beobachtet, die zuvor in Resistenzauswahlexperimenten identifiziert wurden (V792I oder C799F) und die mit einer geringen Veränderung der Remdesivir-Empfindlichkeit (≤3,4-fach) assoziiert werden. Keine der anderen beobachteten RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Substitutionen bei mit Remdesivir behandelten Patienten wurde mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziiert.
• -In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (GS-US-540-9012) wurde Veklury 200 mg einmal täglich für 1 Tag gefolgt von Veklury 100 mg einmal täglich für 2 Tage (für insgesamt 3 Tage einer intravenös verabreichten Therapie) bei 562 erwachsenen und pädiatrischen Patienten (ab einem Alter von 12 Jahren und ab einem Gewicht von 40 kg) mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion und mindestens einem Risikofaktor für eine Progression zur Hospitalisierung untersucht. Die Risikofaktoren für eine Krankheitsprogression waren: Alter ≥60 Jahre, chronische Lungenerkrankung, Hypertonie, kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, abwehrgeschwächter Zustand, chronische leichte oder mittelschwere Nierenerkrankung, chronische Lebererkrankung, aktuelle Krebserkrankung oder Sichelzellkrankheit. Geimpfte Patienten waren von der Studie ausgeschlossen. Der Serostatus der Patienten zu Studienbeginn war nicht bekannt.
• +In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (GS-US-540-9012) wurde Veklury 200 mg einmal täglich für 1 Tag gefolgt von Veklury 100 mg einmal täglich für 2 Tage (für insgesamt 3 Tage einer intravenös verabreichten Therapie) bei 562 erwachsenen und pädiatrischen Patienten (ab einem Alter von 12 Jahren und ab einem Gewicht von 40 kg) mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion und mindestens einem Risikofaktor für eine Progression zur Hospitalisierung untersucht. Die Risikofaktoren für eine Krankheitsprogression waren: Alter ≥60 Jahre, chronische Lungenerkrankung, Hypertonie, kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Erkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas, abwehrgeschwächter Zustand, chronische leichte oder mittelschwere Nierenerkrankung, chronische Lebererkrankung, aktuelle Krebserkrankung oder Sichelzellkrankheit. Geimpfte Patienten waren von der Studie ausgeschlossen.
• -Das durchschnittliche Alter bei Studienbeginn war 50 Jahre (wobei 30% der Patienten mindestens 60 Jahre alt waren); 52% waren männlich, 80% waren Weisse, 8% waren Schwarze, 2% waren Asiaten und 44% waren Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner; der mediane Body-Mass-Index betrug 30,7 kg/m². Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Diabetes mellitus (62%), Adipositas (56%) und Hypertonie (48%). Die mediane (Q1, Q3) Dauer der Symptome vor der Behandlung betrug 5 (3, 6) Tage, die mediane Viruslast betrug bei Studienbeginn 6,3 log10 Kopien/ml. Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn waren zwischen den Veklury- und den Placebo-Behandlungsgruppen ausgewogen.
• -Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten mit COVID-19-bedingter Hospitalisierung (definiert als mindestens 24 Stunden Akutbehandlung) oder die Gesamtmortalität nach 28 Tagen. Ereignisse (COVID-19-bedingte Hospitalisierung oder Gesamtmortalität nach 28 Tagen) traten bei 2 (0,7%) der mit Veklury behandelten Patienten auf, verglichen mit 15 (5,3%) Patienten, die im gleichen Zeitraum randomisiert dem Placebo zugeteilt waren; dies zeigt eine Reduzierung der COVID-19-bedingten Hospitalisierung bzw. der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 87% (Hazard Ratio 0,134 [95% KI: 0,031 bis 0,586]; p = 0,0076). Bis Tag 28 wurden keine Todesfälle beobachtet.
• +Das durchschnittliche Alter bei Studienbeginn war 50 Jahre (wobei 30% der Patienten mindestens 60 Jahre alt waren); 52% waren männlich, 80% waren Weisse, 8% waren Schwarze, 2% waren Asiaten und 44% waren Hispanoamerikaner oder Lateinamerikaner; der mediane Body-Mass-Index betrug 30,7 kg/m². Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Diabetes mellitus (62%), Adipositas (56%) und Hypertonie (48%). Die mediane (Q1, Q3) Dauer der Symptome vor der Behandlung betrug 5 (3, 6) Tage, die mediane Viruslast betrug bei Studienbeginn 6,3 log10 Kopien/ml. Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn waren zwischen den Veklury- und den Placebo-Behandlungsgruppen ausgewogen. Die nachträgliche exploratorische Analyse optionaler Biomarker-Proben zeigte, dass 14,8 % der Patienten zu Studienbeginn serologisch positiv und 37,7 % serologisch negativ waren (47,5 % hatten der Entnahme optionaler Biomarkerproben nicht zugestimmt).
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten mit COVID-19-bedingter Hospitalisierung (definiert als mindestens 24 Stunden Akutbehandlung) oder die Gesamtmortalität nach 28 Tagen. Ereignisse (COVID-19-bedingte Hospitalisierung oder Gesamtmortalität nach 28 Tagen) traten bei 2 (0,7%) der mit Veklury behandelten Patienten auf, verglichen mit 15 (5,3%) Patienten, die im gleichen Zeitraum randomisiert dem Placebo zugeteilt waren; dies zeigt eine Reduzierung der COVID-19-bedingten Hospitalisierung bzw. der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 87% (Hazard Ratio 0,134 [95% KI: 0,031 bis 0,586]; p = 0,0076). Bis Tag 28 wurden keine Todesfälle beobachtet. Sechs der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit bekanntem Serostatus zu Studienbeginn (serologisch positiv: n = 0 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe; serologisch negativ: n = 2 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe). Elf der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit nicht bekanntem Serostatus zu Studienbeginn in der Placebo-Gruppe und keine in der Remdesivir-Gruppe. Aufgrund der geringen Anzahl Patienten mit bekanntem Serostatus und der insgesamt niedrigen Ereignisrate kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit in den nach Serostatus stratifizierten Untergruppen gezogen werden.
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird das Arzneimittel Veklury befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -·Mit Hilfe von Tabelle 3 kann bestimmt werden, wie viel Natriumchloridlösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.
• -Tabelle 3: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung – Rekonstituiertes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +·Mit Hilfe von Tabelle 4 kann bestimmt werden, wie viel Natriumchloridlösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.
• +Tabelle 4: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung – Rekonstituiertes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -·Das erforderliche Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml gemäss Tabelle 3 unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse aus dem Beutel entnehmen und verwerfen.
• -·Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss Tabelle 3 unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Grösse entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.
• +·Das erforderliche Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml gemäss Tabelle 4 unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse aus dem Beutel entnehmen und verwerfen.
• +·Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss Tabelle 4 unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Grösse entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.
• -November 2022
• +Februar 2023