• -Sofern klinisch angezeigt, sollte bei den Patienten vor Beginn und während der Behandlung mit Remdesivir die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bestimmt werden. Die Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz, die im Rahmen der Studie GS-US-540-5912 gemeldet wurden, waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Remdesivir vergleichbar. Es liegen jedoch nur begrenzt Sicherheitsdaten zu dieser Patientenpopulation vor. Daher sollten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz unter Berücksichtigung der signifikant höheren Exposition gegenüber dem Metaboliten GS-441524 während der Behandlung mit Remdesivir engmasching auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Sofern klinisch angezeigt, sollte bei den Patienten vor Beginn und während der Behandlung mit Remdesivir die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) bestimmt werden. Die Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz, die im Rahmen der Studie GS-US-540-5912 gemeldet wurden, waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Remdesivir vergleichbar. Es liegen jedoch nur begrenzt Sicherheitsdaten zu dieser Patientenpopulation vor. Daher sollten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz unter Berücksichtigung der signifikant höheren Exposition gegenüber dem Metaboliten GS-441524 während der Behandlung mit Remdesivir engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -In vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4. In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten weder Remdesivir noch seine Metaboliten GS-441524 und GS-704277 in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. Remdesivir kann allerdings vorübergehend am ersten Tag der Anwendung CYP2B6, 2C8, 2C9 und 2D6 hemmen. Die klinische Relevanz dieser Hemmung wurde nicht untersucht. In vitro ist Remdesivir kein zeitabhängiger Hemmer von CYP450-Enzymen.
• +In vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4. In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten weder Remdesivir noch seine Metaboliten GS-441524 und GS-704277 in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. In vitro ist Remdesivir kein zeitabhängiger Hemmer von CYP450-Enzymen.
• -Remdesivir kann vorübergehend Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4 und UGT1A1 sind, erhöhen. Bis entsprechende klinische Daten verfügbar werden, ist Vorsicht geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung sensibler Substrate dieser Enzyme in Betracht gezogen wird.
• -Dexamethason ist ein Substrat von CYP3A4. Obwohl Remdesivir CYP3A4 hemmt, hat es aufgrund der schnellen Elimination nach der intravenösen Anwendung wahrscheinlich keine massgebliche Wirkung auf die Dexamethason-Exposition.
• +Basierend auf den Resultaten einer Invivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Remdesivir und Midazolam ist Remdesivir kein klinisch relevanter Hemmer von CYP3A4. Es sind keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Remdesivir und Substraten von UGT1A1 zu erwarten.
• -Remdesivir induzierte in vitro CYP1A2 und potenziell CYP3A, aber nicht CYP2B6 in vitro. Eine gleichzeitige Anwendung von Remdesivir mit Substraten von CYP1A2 oder CYP3A4 mit geringer therapeutischer Breite kann den Verlust von deren Wirksamkeit zur Folge haben.
• +In vitro induzierte Remdesivir CYP1A2 und potenziell CYP3A4, aber nicht CYP2B6. Basierend auf den Resultaten einer Invivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudie ist Remdesivir kein klinisch relevanter Induktor von CYP3A4. Es sind keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Remdesivir und Substraten von CYP1A2 zu erwarten.
• -Remdesivir hemmte OAT3, OCT1, MATE-1, OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. Es liegen keine Daten für eine Hemmung von OAT1, OCT2 und MATE2-K durch Remdesivir vor.
• -Remdesivir kann vorübergehend Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate von OAT3, OCT1, MATE-1 und OATP1B1/1B3 sind, erhöhen. Bis entsprechende klinische Daten verfügbar werden, ist Vorsicht geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung sensibler Substrate dieser Transporter in Betracht gezogen wird.
• -In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten Remdesivir und seine Metaboliten P-gp und BCRP in vitro nicht.
• +In vitro hemmte Remdesivir OAT3, OCT1, MATE-1, die organischen Anionentransporter (organic aniontransporting polypeptides) 1B1 (OATP1B1) und 1B3 (OATP1B3). Es liegen keine Daten für eine Hemmung von OAT1, OCT2 und MATE2-K durch Remdesivir vor.
• +In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten Remdesivir und seine Metaboliten den P-Glykoprotein-Transporter (P-gp) und BCRP in vitro nicht.
• +Basierend auf den Resultaten einer Invivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Remdesivir und Pitavastatin ist Remdesivir kein klinisch relevanter Hemmer von OATP1B1 und OATP1B3. Es sind keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Remdesivir und Substraten von OAT3, OCT1 und MATE-1 zu erwarten.
• +Es wurden Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Remdesivir durchgeführt. Tabelle 5 enthält eine Zusammenfassung der Auswirkungen von Remdesivir auf die Pharmakokinetik untersuchter Arzneimittel.
• +Tabelle 5: Auswirkungen von Remdesivir auf andere Arzneimittel
• +Gleichzeitig angewendete Arzneimitteldosis (mg) Remdesivir Dosis (mg) Interaktion Verhältnis des geometrischen Mittelwerts (90% KI) Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung
• +Midazolam 2,5, Einzeldosis 200, Einzeldosis ↑ Cmax 1,29 (1,19-1,41)a Es ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich, wenn es gleichzeitig mit einem Substrat von CYP3A4 angewendet wird.
• +↑ AUCinf 1,20 (1,14-1,26)a
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung von Remdesivir mit einem Substrat von CYP3A4 ist keine Inhibition zu erwarten.
• +Midazolam 2,5, Einzeldosis 200, Einzeldosis, gefolgt von 100 einmal täglich (10 Dosen)b ↑ Cmax 1,45 (1,23-1,70)c
• +↑ AUCinf 1,30 (1,16-1,45)c
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung von Remdesivir mit einem Substrat von CYP3A4 ist keine Induktion zu erwarten.
• +Pitavastatin 2, Einzeldosis 200, Einzeldosis ↑ Cmax 1,05 (0,92-1,20)a Es ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich, wenn es gleichzeitig mit einem Substrat von OATP1B1/OATP1B3 angewendet wird.
• +↑ AUCinf 1,17 (1,09-1,24)a
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung von Remdesivir mit einem Substrat von OATP1B1/OATP1B3 ist keine Inhibition zu erwarten.
• +
• +HINWEIS: Die Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurde mit gesunden Probanden durchgeführt.
• +KI: Konfidenzintervall
• +a Keine Auswirkung = 1,00 (0,80-1,25)
• +b Midazolam wurde mit der letzten Dosis von Remdesivir angewendet.
• +c Keine Auswirkung = 1,00 (0,70-1,43)
• +Basierend auf klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Remdesivir sind zusammen mit Substraten von CYP1A2, CYP3A4 (einschliesslich Dexamethason), UGT1A1, MATE-1, OAT3, OCT1, OATP1B1 und OATP1B3 keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.
• -In vitro ist Remdesivir ein Substrat für Esterasen im Plasma und Gewebe, das Arzneimittel metabolisierende Enzym CYP3A4 und ein Substrat für den organischen Anionentransporter (organic aniontransporting polypeptides) 1B1 (OATP1B1) und den P-Glykoprotein-Transporter (P-gp). GS-704277 (ein Metabolit von Remdesivir) ist ein Substrat für OATP1B1 und OATP1B3. Für GS-441524 und GS-704277 war das einzige Enzym, für das ein Metabolismus nachgewiesen werden konnte, UGT1A3.
• -Es wurde eine Arzneimittelinteraktionsstudie mit Remdesivir durchgeführt. In Tabelle 5 sind die pharmakokinetischen Auswirkungen der untersuchten Arzneimittel auf Remdesivir und die Metaboliten GS-704277 und GS-441524 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Remdesivir und die Metaboliten GS-704277 und GS-441524.
• -Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel Dosis (mg) Interaktion Verhältnis des geometrischen Mittelwerts (90% KI) Empfehlung bezüglich gleichzeitiger Anwendung
• +In vitro ist Remdesivir ein Substrat für Esterasen im Plasma und Gewebe, das Arzneimittel metabolisierende Enzym CYP3A4 und ein Substrat für OATP1B1 und P-gp. GS-704277 (ein Metabolit von Remdesivir) ist ein Substrat für OATP1B1 und OATP1B3. Für GS-441524 und GS-704277 war das einzige Enzym, für das ein Metabolismus nachgewiesen werden konnte, UGT1A3.
• +Es wurde eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Remdesivir durchgeführt. In Tabelle 6 sind die pharmakokinetischen Auswirkungen der untersuchten Arzneimittel auf Remdesivir und die Metaboliten GS-704277 und GS-441524 zusammengefasst.
• +Tabelle 6: Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Remdesivir und die Metaboliten GS-704277 und GS-441524.
• +Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel Dosis (mg) Interaktion Verhältnis des geometrischen Mittelwerts (90% KI) Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• -HINWEIS: Die Interaktionsstudie wurde mit gesunden Probanden bei Einfachgabe von 100 mg Dosis Remdesivir durchgeführt.
• +HINWEIS: Die Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurde mit gesunden Probanden bei Einfachgabe von 100 mg Dosis Remdesivir durchgeführt.
• -Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 6 sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 6: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 7 sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Tabelle 7: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• +In einer Studie zur klinischen Pharmakologie wurde 60 gesunden Probanden 600 mg Remdesivir als Einzeldosis über 30 Minuten verabreicht, was dem Dreifachen der therapeutischen Initialdosis von 200 mg entspricht. Übelkeit und/oder Erbrechen (Grad 1-2) wurde bei 33 (55 %) der Probanden festgestellt. Bei einem Probanden (2 %) traten erhöhte AST- und ALT-Werte (Grad 4) ohne Anstieg des Bilirubins auf.
• +QT
• +In einer umfangreichen QT/QTc-Studie, in der 60 gesunde Probanden 600 mg Remdesivir als Einzelbehandlung erhielten, wurde keine Auswirkung auf das QTc-Intervall beobachtet.
• +
• -QT
• -Derzeitige nichtklinische und klinische Daten deuten nicht auf ein Risiko einer QT-Verlängerung hin, allerdings wurde die QT-Verlängerung beim Menschen noch nicht vollständig untersucht.
• -Fünf Kohorten wurden eingeschlossen: Patienten ≥12 Jahre und einem Gewicht von 40 kg (n = 12), Patienten < 12 Jahre und einem Gewicht von ≥40 kg (n = 5), Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥20 bis < 40 kg (n = 12), Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥12 bis < 20 kg (n = 12) und Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥3 bis < 12 kg (n = 12).
• +Fünf Kohorten wurden eingeschlossen: Patienten ≥12 Jahre und einem Gewicht von ≥40 kg (n = 12), Patienten < 12 Jahre und einem Gewicht von ≥40 kg (n = 5), Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥20 bis < 40 kg (n = 12), Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥12 bis < 20 kg (n = 12) und Patienten ≥28 Tage und einem Gewicht von ≥3 bis < 12 kg (n = 12).
• -Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir und seinen Metaboliten bei Erwachsenen mit COVID-19 ist in Tabelle 7 angegeben.
• -Tabelle 7: PK-Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) bei mehrfacher Dosisgabe nach i.v. Anwendung von Remdesivir 100 mg bei Erwachsenen mit COVID-19
• +Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir und seinen Metaboliten bei Erwachsenen mit COVID-19 ist in Tabelle 8 angegeben.
• +Tabelle 8: PK-Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) bei mehrfacher Dosisgabe nach i.v. Anwendung von Remdesivir 100 mg bei Erwachsenen mit COVID-19
• -Die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) sowie des Hilfsstoffes Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) (SBECD) wurden bei gesunden Probanden, Patienten mit leichter (eGFR 60–89 ml/min), mittelschwerer (eGFR 30–59 ml/min) oder schwerer (eGFR 15–29 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen oder nicht dialysepflichtigen Patienten mit Nierenversagen (eGFR < 15 ml/min) untersucht. Dies erfolgte nach einer Einzeldosis von bis zu 100 mg Remdesivir (Tabelle 8). Ausserdem wurden diese Aspekte in einer Phase-3-Studie bei COVID-19-Patienten mit stark verminderter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min) untersucht, die an Tag 1 eine Initialdosis von 200 mg Remdesivir erhielten, gefolgt von 100 mg von Tag 2 bis Tag 5 (Tabelle 9). Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir wurde durch die Nierenfunktion oder den Zeitpunkt der Verabreichung von Remdesivir in zeitlicher Nähe zur Dialyse nicht beeinflusst. Die Expositionen gegenüber GS-704277, GS-441524 und SBECD waren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung um bis zu 2,8-fach, 7,9-fach, bzw. 20-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; was aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Sicherheitsdaten nicht als klinisch signifikant angesehen wird. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Tabelle 8: Statistischer Vergleich der pharmakokinetischen Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) zwischen erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leichte, mittelgradige, schwere Nierenfunktionsstörung und terminale Niereninsuffizienz) und erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion
• +Die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) sowie des Hilfsstoffes Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) (SBECD) wurden bei gesunden Probanden, Patienten mit leichter (eGFR 60–89 ml/min), mittelschwerer (eGFR 30–59 ml/min) oder schwerer (eGFR 15–29 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen oder nicht dialysepflichtigen Patienten mit Nierenversagen (eGFR < 15 ml/min) untersucht. Dies erfolgte nach einer Einzeldosis von bis zu 100 mg Remdesivir (Tabelle 9). Ausserdem wurden diese Aspekte in einer Phase-3-Studie bei COVID-19-Patienten mit stark verminderter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min) untersucht, die an Tag 1 eine Initialdosis von 200 mg Remdesivir erhielten, gefolgt von 100 mg von Tag 2 bis Tag 5 (Tabelle 10). Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir wurde durch die Nierenfunktion oder den Zeitpunkt der Verabreichung von Remdesivir in zeitlicher Nähe zur Dialyse nicht beeinflusst. Die Expositionen gegenüber GS-704277, GS-441524 und SBECD waren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung um bis zu 2,8-fach, 7,9-fach, bzw. 20-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; was aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Sicherheitsdaten nicht als klinisch signifikant angesehen wird. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Tabelle 9: Statistischer Vergleich der pharmakokinetischen Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) zwischen erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leichte, mittelgradige, schwere Nierenfunktionsstörung und terminale Niereninsuffizienz) und erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion
• -Tabelle 9: Pharmakokinetische Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) nach intravenöser Anwendung von Remdesivir (200 mg an Tag 1 gefolgt von 100 mg täglich an den Tagen 2–5) bei Erwachsenen mit COVID-19 und stark verminderter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min)
• +Tabelle 10: Pharmakokinetische Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) nach intravenöser Anwendung von Remdesivir (200 mg an Tag 1 gefolgt von 100 mg täglich an den Tagen 2–5) bei Erwachsenen mit COVID-19 und stark verminderter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min)
• -Tabelle 10: Pharmakokinetische Parametera: Schätzung der Steady-State-Plasmakonzentrationen von Remdesivir, GS-441524 und GS-704277 bei pädiatrischen und erwachsenen hospitalisierten COVID-19-Patienten
• +Tabelle 11: Pharmakokinetische Parametera: Schätzung der Steady-State-Plasmakonzentrationen von Remdesivir, GS-441524 und GS-704277 bei pädiatrischen und erwachsenen hospitalisierten COVID-19-Patienten
• -·Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aseptisch rekonstituieren durch Zugabe von 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse pro Durchstechflasche.
• +·Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aseptisch rekonstituieren durch Zugabe von 19 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse pro Durchstechflasche, und die Nadel in die Mitte des Stopfens der Durchstechflasche einführen.
• -·Mit Hilfe von Tabelle 11 kann bestimmt werden, wie viel Natriumchloridlösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.
• -Tabelle 11: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung – Rekonstituiertes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +·Mit Hilfe von Tabelle 12 kann bestimmt werden, wie viel Natriumchloridlösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.
• +Tabelle 12: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung – Rekonstituiertes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -·Das erforderliche Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml gemäss Tabelle 11 unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse aus dem Beutel entnehmen und verwerfen.
• -·Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss Tabelle 11 unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Grösse entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.
• +·Das erforderliche Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml gemäss Tabelle 12 unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse aus dem Beutel entnehmen und verwerfen.
• +·Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss Tabelle 12 unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Grösse entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.
• -Juni 2024
• +März 2025