• - Erwachsene Pädiatrische Patienten (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) Pädiatrische Patienten im Alter von mindestens 4 Wochen (mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg, aber unter 40 kg)
• +Erwachsene Pädiatrische Patienten (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg) Pädiatrische Patienten im Alter von mindestens 4 Wochen (mit einem Körpergewicht von mindestens 3 kg, aber unter 40 kg)
• -Patienten mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen Täglich für mindestens 5 Tage und nicht länger als 10 Tage. Täglich für mindestens 5 Tage und nicht länger als 10 Tage. Täglich für mindestens 5 Tage und nicht länger als 10 Tage.
• -Patienten, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen und ein erhöhtes Risiko haben, einen schweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln Täglich für 3 Tage. Täglich für 3 Tage. Nicht zutreffend.
• +Patienten mit einer Pneumonie, die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr benötigen. Täglich für mindestens 5 Tage und nicht länger als 10 Tage. Täglich für mindestens 5 Tage und nicht länger als 10 Tage. Täglich für mindestens 5 Tage und nicht länger als 10 Tage.
• +Patienten, die keine zusätzliche Sauerstoffzufuhr oder eine Hospitalisierung benötigen und ein erhöhtes Risiko haben, einen schweren COVID-19-Verlauf zu entwickeln. Täglich für 3 Tage. Täglich für 3 Tage. Nicht zutreffend.
• -Die Pharmakokinetik von Remdesivir wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung erforderlich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit einer leichten, mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B, C) ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich. Allerdings sind die Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung begrenzt und basieren lediglich auf einer einmaligen Anwendung einer 100 mg Dosis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• - 60 min 4,17 ml/min
• - 120 min 2,08 ml/min
• +60 min 4,17 ml/min
• +120 min 2,08 ml/min
• - 60 min 1,67 ml/min
• - 120 min 0,83 ml/min
• +60 min 1,67 ml/min
• +120 min 0,83 ml/min
• - 60 min 1,67 ml/min
• - 120 min 0,83 ml/min
• +60 min 1,67 ml/min
• +120 min 0,83 ml/min
• - 60 min 0,83 ml/min
• - 120 min 0,42 ml/min
• +60 min 0,83 ml/min
• +120 min 0,42 ml/min
• - 60 min 0,42 ml/min
• - 120 min 0,21 ml/min
• +60 min 0,42 ml/min
• +120 min 0,21 ml/min
• -a Die Infusionsrate kann basierend auf dem zu infundierenden Gesamtvolumen angepasst werden.
• +a. Die Infusionsrate kann basierend auf dem zu infundierenden Gesamtvolumen angepasst werden.
• -Anstieg der Transaminasen
• -Ein Anstieg der Transaminasen wurde in den klinischen Studien zu Remdesivir bei gesunden Probanden und bei Patienten mit COVID-19 beobachtet. Bei allen Patienten sollten vor Beginn der Therapie mit Remdesivir und während der Anwendung die Leberwerte überwacht werden, sofern dies klinisch angezeigt ist. Es wurden keine klinischen Studien mit Remdesivir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung durchgeführt. Remdesivir sollte bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• -·Remdesivir sollte nicht bei Patienten mit einem Alanin-Aminotransferase (ALT)-Wert ≥ dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (upper limit of normal, ULN) zu Therapiebeginn angewendet werden.
• -·Remdesivir sollte bei Patienten, bei denen folgende Veränderungen eintreten, abgesetzt werden:
• -·ALT-Wert ≥ dem 5-Fachen der ULN während der Behandlung mit Remdesivir. Die Behandlung kann erneut begonnen werden, wenn der ALT-Wert < dem 5-Fachen der ULN ist.
• -ODER
• -·ALT-Anstieg, der mit Anzeichen oder Symptomen einer Leberentzündung oder ansteigendem konjugiertem Bilirubin, ansteigender alkalischer Phosphatase oder ansteigender International Normalised Ratio (INR) einhergeht (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Anstieg der Transaminase
• +Die Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind begrenzt und basieren lediglich auf einer einmaligen Anwendung einer 100 mg Dosis. Ein Anstieg der Transaminasen wurde in den klinischen Studien mit Remdesivir bei gesunden Probanden und bei Patienten mit COVID-19 beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Remdesivir überwacht werden, sofern klinisch angezeigt:
• +·Erwägen Sie das Absetzen von Remdesivir, wenn die ALT-Werte auf mehr als das 10-fache der oberen Normgrenze (upper limit of normal, ULN) ansteigen.
• +·Setzen Sie Remdesivir ab, wenn die ALT-Erhöhung von Anzeichen oder Symptomen einer Leberentzündung begleitet wird.
• -Es wurden keine klinischen Interaktionsstudien mit Remdesivir durchgeführt. Das Gesamtpotenzial für Interaktionen ist derzeit unbekannt. Patienten sollten während des Zeitraums der Anwendung von Remdesivir sorgfältig überwacht werden. Aufgrund der in Zellkulturen beobachteten antagonistischen Wirkung wird die gleichzeitige Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquinsulfat nicht empfohlen.
• +Pharmakodynamische Wechselwirkungen
• +Aufgrund der in Zellkulturen beobachteten antagonistischen Wirkung wird die gleichzeitige Anwendung von Remdesivir und Chloroquinphosphat oder Hydroxychloroquinsulfat nicht empfohlen.
• +Pharmakokinetische Wechselwirkungen
• +
• -In vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4. In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten weder Remdesivir noch seine Metaboliten GS-441524 und GS-704277 in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. Remdesivir kann allerdings vorübergehend am ersten Tag der Anwendung CYP2B6, 2C8, 2C9 und 2D6 hemmen. Die klinische Relevanz dieser Hemmung wurde nicht untersucht. Das Potenzial für eine zeitabhängige Hemmung der CYP450-Enzyme durch Remdesivir wurde nicht untersucht.
• -Remdesivir hemmte OAT3, OCT1, MATE-1, OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. Es liegen keine Daten für eine Hemmung von OAT1 und OCT2 durch Remdesivir vor.
• -Remdesivir kann vorübergehend Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A oder OATP 1B1/1B3 sind, erhöhen. Es liegen keine Daten vor, allerdings kann empfohlen werden, dass Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 oder Substrate von OATP 1B1/1B3 sind, mindestens 2 Stunden nach der Gabe von Remdesivir angewendet werden sollten. Remdesivir induzierte in vitro CYP1A2 und potenziell CYP3A, aber nicht CYP2B6 in vitro. Eine gleichzeitige Anwendung von Remdesivir mit Substraten von CYP1A2 oder CYP3A4 mit geringer therapeutischer Breite kann den Verlust von deren Wirksamkeit zur Folge haben.
• -In-vitro-Daten indizieren keine klinisch relevante Hemmung von UGT, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 oder 2B7 durch Remdesivir oder seine Metaboliten GS-441524 und GS-704277.
• -In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten Remdesivir und seine Metaboliten P-gp und BCRP in vitro nicht.
• +Enzyminhibition
• +In vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4. In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten weder Remdesivir noch seine Metaboliten GS-441524 und GS-704277 in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. Remdesivir kann allerdings vorübergehend am ersten Tag der Anwendung CYP2B6, 2C8, 2C9 und 2D6 hemmen. Die klinische Relevanz dieser Hemmung wurde nicht untersucht. In vitro ist Remdesivir kein zeitabhängiger Hemmer von CYP450-Enzymen.
• +In-vitro-Daten indizieren keine klinisch relevante Hemmung von UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 oder 2B7 durch Remdesivir oder seine Metaboliten GS-441524 und GS-704277. Remdesivir, aber nicht seine Metaboliten, hemmte UGT1A1 in vitro.
• +Remdesivir kann vorübergehend Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4 und UGT1A1 sind, erhöhen. Bis entsprechende klinische Daten verfügbar werden, ist Vorsicht geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung sensibler Substrate dieser Enzyme in Betracht gezogen wird.
• +Enzyminduktion
• +Remdesivir induzierte in vitro CYP1A2 und potenziell CYP3A, aber nicht CYP2B6 in vitro. Eine gleichzeitige Anwendung von Remdesivir mit Substraten von CYP1A2 oder CYP3A4 mit geringer therapeutischer Breite kann den Verlust von deren Wirksamkeit zur Folge haben.
• +Transporterinhibition
• +Remdesivir hemmte OAT3, OCT1, MATE-1, OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. Es liegen keine Daten für eine Hemmung von OAT1, OCT2 und MATE2-K durch Remdesivir vor.
• +Remdesivir kann vorübergehend Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate von OAT3, OCT1, MATE-1 und OATP1B1/1B3 sind, erhöhen. Bis entsprechende klinische Daten verfügbar werden, ist Vorsicht geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung sensibler Substrate dieser Transporter in Betracht gezogen wird.
• +In physiologisch relevanten Konzentrationen hemmten Remdesivir und seine Metaboliten P-gp und BCRP in vitro nicht.
• -In vitro ist Remdesivir ein Substrat für Esterasen im Plasma und Gewebe, das Arzneimittel metabolisierende Enzym CYP3A4 und ein Substrat für den organischen Anionentransporter (organic aniontransporting polypeptides) 1B1 (OATP1B1) und den P-Glykoprotein-Transporter (P-gp).
• -Das Potenzial für eine Interaktion von Remdesivir mit Hemmern/Induktoren des hydrolytischen Signalweges (Esterasen) oder CYP3A4 wurde nicht untersucht. Das Risiko einer klinisch relevanten Interaktion ist nicht bekannt. Starke Inhibitoren können eine erhöhte Exposition gegenüber Remdesivir zur Folge haben. Die Verwendung von starken Induktoren (z.B. Rifampicin), welche die Plasmakonzentrationen von Remdesivir senken könnten, wird nicht empfohlen.
• -Dexamethason wird als mittelstarker Induktor von CYP3A und P-gp beschrieben. Die Induktion ist dosisabhängig und tritt nach mehrfachen Dosierungen ein. Dexamethason hat wahrscheinlich keine klinisch bedeutsame Wirkung auf Remdesivir, da Remdesivir eine mässige bis hohe hepatische Extraktionsrate hat und über einen kurzen Zeitraum zur Behandlung von COVID-19 angewendet wird.
• +In vitro ist Remdesivir ein Substrat für Esterasen im Plasma und Gewebe, das Arzneimittel metabolisierende Enzym CYP3A4 und ein Substrat für den organischen Anionentransporter (organic aniontransporting polypeptides) 1B1 (OATP1B1) und den P-Glykoprotein-Transporter (P-gp). GS-704277 (ein Metabolit von Remdesivir) ist ein Substrat für OATP1B1 und OATP1B3. Für GS-441524 und GS-704277 war das einzige Enzym, für das ein Metabolismus nachgewiesen werden konnte, UGT1A3.
• +Es wurde eine Arzneimittelinteraktionsstudie mit Remdesivir durchgeführt. In Tabelle 5 sind die pharmakokinetischen Auswirkungen der untersuchten Arzneimittel auf Remdesivir und die Metaboliten GS-704277 und GS-441524 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Remdesivir und die Metaboliten GS-704277 und GS-441524.
• +Gleichzeitig angewendetes Arzneimittel Dosis (mg) Interaktion Verhältnis des geometrischen Mittelwerts (90% KI) Empfehlung bezüglich gleichzeitiger Anwendung
• +Ciclosporin 400, Einzeldosis Remdesivir ↑ Cmax 1,49 (1,38-1,60) Es ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich, wenn es gleichzeitig mit Inhibitoren von OATP1B1 und OATP1B3 angewendet wird.
• + ↑ AUCinf 1,89 (1,77-2,02)
• +GS-704277 ↑ Cmax 2,51 (2,26-2,78)
• + ↑ AUCinf 2,97 (2,75-3,20)
• +GS-441524 ↑ Cmax 1,17 (1,12-1,22)
• + ↔ AUCinf 1,03 (0,99-1,08)
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung von Remdesivir mit Inhibitoren von OATP1B1/1B3 und/oder P-gp sind keine Interaktionen zu erwarten.
• +Carbamazepin 300, zweimal täglich Remdesivir ↓ Cmax 0,87 (0,78-0,97) Es ist keine Dosisanpassung von Remdesivir erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken Induktoren von CYP3A4 und/oder P-gp angewendet wird.
• + ↓ AUCinf 0,92 (0,83-1,02)
• +GS-704277 ↔ Cmax 0,96 (0,84-1,10)
• + ↔ AUCinf 0,98 (0,92-1,05)
• +GS-441524 ↔ Cmax 0,97 (0,88-1,07)
• + ↓ AUCinf 0,83 (0,78-0,89)
• +Bei der gleichzeitigen Anwendung von Remdesivir mit starken CYP3A4-Induktoren oder CYP3A4-Inhibitoren sind keine Interaktionen zu erwarten.
• +
• +HINWEIS: Die Interaktionsstudie wurde mit gesunden Probanden bei Einfachgabe von 100 mg Dosis Remdesivir durchgeführt.
• +KI: Konfidenzintervall.
• -Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 5 sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 5: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 6 sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Tabelle 6: Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• -In Studien mit gesunden, freiwilligen Probanden war der Anstieg der ALT, der Aspartataminotransferase (AST) oder beider Werte bei Studienteilnehmern, die Remdesivir erhielten, Grad 1 (10%) oder Grad 2 (4%). In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie mit COVID-19-Patienten (NIAID ACTT-1) wurden Laborauffälligkeiten in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT jeden Grades (≥1,25 × obere Normgrenze (ULN)) bei 33% bzw. 32% der mit Remdesivir behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 44% bzw. 43% der Patienten, die Placebo erhielten. Laborauffälligkeiten in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT mit einem Grad ≥3 (≥5,0 × ULN) wurden bei 6% bzw. 3% der mit Remdesivir behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 8% bzw. 6% der Patienten, die Placebo erhielten. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (Studie GS-US-540-5773) bei hospitalisierten Patienten mit einer schweren COVID-19-Infektion, die Remdesivir für 5 (n = 200) oder 10 Tage (n = 197) erhielten, wurden Laborauffälligkeiten jeden Grades in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT bei 40% bzw. 42% der mit Remdesivir behandelten Patienten beobachtet. Laborauffälligkeiten mit einem Grad ≥3 in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT traten bei 7% der Patienten auf, die Remdesivir erhielten. In einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie (Studie GS-US-540-5774) bei hospitalisierten Patienten mit einer mittelschweren COVID-19-Infektion, die Remdesivir für 5 (n = 191) oder 10 Tage (n = 193) bzw. die Standardversorgung (n = 200) erhielten, wurden Laborauffälligkeiten jeden Grades in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT bei 32% bzw. 33% der Patienten beobachtet, die Remdesivir erhielten, und bei 33% bzw. 39% der Patienten beobachtet, die die Standardversorgung erhielten. Laborauffälligkeiten mit einem Grad ≥3 in Form von erhöhter AST und erhöhter ALT traten bei 2% bzw. 3% der Patienten auf, die Remdesivir erhielten, und bei 6% bzw. 8% der Patienten, die die Standardversorgung erhielten.
• +In Studien mit gesunden, freiwilligen Probanden war der Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT), der Aspartataminotransferase (AST) oder beider Werte bei Studienteilnehmern, die Remdesivir erhielten, Grad 1 (10%) oder Grad 2 (4%). In klinischen Studien mit Patienten mit COVID-19 war die Inzidenz erhöhter Transaminasen bei mit Remdesivir behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo oder der Standardversorgung behandelten Patienten ähnlich.
• -In einer klinischen Studie (NIAID ACTT-1) mit Patienten mit COVID-19 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder erhöhten INR (überwiegend Grad 1–2) bei mit Remdesivir behandelten Patienten höher als bei Patienten, die Placebo erhielten; hinsichtlich der Inzidenz von Blutungsereignissen wurde zwischen den zwei Gruppen kein Unterschied beobachtet. Die Prothrombinzeit ist während der Behandlung mit Remdesivir wie klinisch angemessen zu überwachen. In der Studie GS-US-540-9012 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder einer erhöhten INR bei mit Remdesivir behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo ähnlich.
• +In einer klinischen Studie (NIAID ACTT-1) mit Patienten mit COVID-19 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder erhöhten INR (überwiegend Grad 1–2) bei mit Remdesivir behandelten Patienten höher als bei Teilnehmenden, die Placebo erhielten; hinsichtlich der Inzidenz von Blutungsereignissen wurde zwischen den zwei Gruppen kein Unterschied beobachtet. In der Studie GS-US-540-9012 war die Inzidenz einer verlängerten Prothrombinzeit oder einer erhöhten INR bei mit Remdesivir behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo ähnlich.
• -Das Ergebnis unterschied sich auf relevante Weise zwischen den beiden Strata. In dem Stratum mit schwerem Krankheitsverlauf betrug die Zeit bis zur Genesung 11 Tage in der Remdesivir-Gruppe und 18 Tage in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der Genesungsrate: 1,31 [95% KI von 1,12 bis 1,52]). In dem Stratum mit leichtem/mittelschwerem Krankheitsverlauf gab es zwischen den zwei Gruppen keinen Unterschied der Zeit bis zur Genesung (5 Tage sowohl mit Remdesivir als auch mit Placebo).
• -Der klinische Nutzen von Remdesivir war am deutlichsten bei Patienten, die an Tag 1 Sauerstoff erhielten, jedoch keine High-Flow-Sauerstofftherapie erhielten bzw. nicht an ein Beatmungsgerät angeschlossen waren (Verhältnis der Genesungsrate: 1,45 [95% KI von 1,18 bis 1,79]). Bei Patienten, die an Tag 1 mechanisch beatmet wurden oder ECMO erhielten, wurde zwischen den Behandlungsgruppen kein Unterschied bei der Genesungsrate beobachtet (0,98 [95% KI von 0,70 bis 1,36]).
• -Insgesamt betrug die 29-Tage-Mortalität 11,6% in der Remdesivir-Gruppe versus 15,4% in der Placebogruppe (Hazard Ratio: 0,73 [95% KI von 0,52 bis 1,03]; p = 0,07).
• +Das Ergebnis unterschied sich auf relevante Weise zwischen den beiden Strata. In dem Stratum mit schwerem Krankheitsverlauf betrug die Zeit bis zur Genesung 11 Tage in der Remdesivir-Gruppe und 18 Tage in der Placebo-Gruppe (Verhältnis der Genesungsrate: 1,31; [95% KI von 1,12 bis 1,52]). In dem Stratum mit leichtem/mittelschwerem Krankheitsverlauf gab es zwischen den zwei Gruppen keinen Unterschied der Zeit bis zur Genesung (5 Tage sowohl mit Remdesivir als auch mit Placebo).
• +Der klinische Nutzen von Remdesivir war am deutlichsten bei Patienten, die an Tag 1 Sauerstoff erhielten, jedoch keine High-Flow-Sauerstofftherapie erhielten bzw. nicht an ein Beatmungsgerät angeschlossen waren (Verhältnis der Genesungsrate: 1,45; [95% KI von 1,18 bis 1,79]). Bei Patienten, die an Tag 1 mechanisch beatmet wurden oder ECMO erhielten, wurde zwischen den Behandlungsgruppen kein Unterschied bei der Genesungsrate beobachtet (0,98; [95% KI von 0,70 bis 1,36]).
• +Insgesamt betrug die 29-Tage-Mortalität 11,6% in der Remdesivir-Gruppe versus 15,4% in der Placebogruppe (Hazard Ratio: 0,73; [95% KI von 0,52 bis 1,03]; p = 0,07).
• -Insgesamt war die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung auf der Ordinalskala in der 5-Tage-Remdesivir-Gruppe an Tag 11 höher im Vergleich zu Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten (Odds Ratio: 1,65 [95% KI von 1,09 bis 2,48], p = 0,017). Die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung des klinischen Zustands in der 10-Tage-Behandlungsgruppe war im Vergleich zu Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten, statistisch nicht signifikant (Odds Ratio: 1,31; [95% KI von 0,88 bis 1,95]). Die Gesamtmortalität nach 28 Tagen für die 5-Tage-Behandlungsgruppe, die 10-Tage-Behandlungsgruppe bzw. die Standardbehandlungsgruppe betrug 1%, 1,6% bzw. 2%.
• +Insgesamt war die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung auf der Ordinalskala in der 5-Tage-Remdesivir-Gruppe an Tag 11 höher im Vergleich zu Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten (Odds Ratio: 1,65; [95% KI von 1,09 bis 2,48], p = 0,017). Die Wahrscheinlichkeit einer Verbesserung des klinischen Zustands in der 10-Tage-Behandlungsgruppe war im Vergleich zu Patienten, die nur die Standardbehandlung erhielten, statistisch nicht signifikant (Odds Ratio: 1,31; [95% KI von 0,88 bis 1,95]). Die Gesamtmortalität nach 28 Tagen für die 5-Tage-Behandlungsgruppe, die 10-Tage-Behandlungsgruppe bzw. die Standardbehandlungsgruppe betrug 1%, 1,6% bzw. 2%.
• -Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten mit COVID-19-bedingter Hospitalisierung (definiert als mindestens 24 Stunden Akutbehandlung) oder die Gesamtmortalität nach 28 Tagen. Ereignisse (COVID-19-bedingte Hospitalisierung oder Gesamtmortalität nach 28 Tagen) traten bei 2 (0,7%) der mit Remdesivir behandelten Patienten auf, verglichen mit 15 (5,3%) Patienten, die im gleichen Zeitraum randomisiert dem Placebo zugeteilt waren; dies zeigt eine Reduzierung der COVID-19-bedingten Hospitalisierung bzw. der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 87% (Hazard Ratio 0,134 [95% KI: 0,031 bis 0,586]; p = 0,0076). Bis Tag 28 wurden keine Todesfälle beobachtet. Sechs der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit bekanntem Serostatus zu Studienbeginn (serologisch positiv: n = 0 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe; serologisch negativ: n = 2 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe). Elf der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit nicht bekanntem Serostatus zu Studienbeginn in der Placebo-Gruppe und keine in der Remdesivir-Gruppe. Aufgrund der geringen Anzahl Patienten mit bekanntem Serostatus und der insgesamt niedrigen Ereignisrate kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit in den nach Serostatus stratifizierten Untergruppen gezogen werden.
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten mit COVID-19-bedingter Hospitalisierung (definiert als mindestens 24 Stunden Akutbehandlung) oder die Gesamtmortalität nach 28 Tagen. Ereignisse (COVID-19-bedingte Hospitalisierung oder Gesamtmortalität nach 28 Tagen) traten bei 2 (0,7%) der mit Remdesivir behandelten Patienten auf, verglichen mit 15 (5,3%) Patienten, die im gleichen Zeitraum randomisiert dem Placebo zugeteilt waren; dies zeigt eine Reduzierung der COVID-19-bedingten Hospitalisierung bzw. der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 87% (Hazard Ratio 0,134; [95% KI: 0,031 bis 0,586]; p = 0,0076). Bis Tag 28 wurden keine Todesfälle beobachtet. Sechs der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit bekanntem Serostatus zu Studienbeginn (serologisch positiv: n = 0 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe; serologisch negativ: n = 2 in der Remdesivir-Gruppe und n = 2 in der Placebo-Gruppe). Elf der 17 Hospitalisierungen betrafen Patienten mit nicht bekanntem Serostatus zu Studienbeginn in der Placebo-Gruppe und keine in der Remdesivir-Gruppe. Aufgrund der geringen Anzahl Patienten mit bekanntem Serostatus und der insgesamt niedrigen Ereignisrate kann keine Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit in den nach Serostatus stratifizierten Untergruppen gezogen werden.
• -Die Anwendung von Remdesivir bei Kindern wird unterstützt durch die Ergebnisse aus den bei Erwachsenen durchgeführten Studien und einer offenen Studie (Study 5823) bei 53 hospitalisierten pädiatrischen Patienten (siehe «Pharmakokinetik, Abschnitt Kinder und Jugendliche»).
• +Die Anwendung von Remdesivir bei Kindern wird unterstützt durch die Ergebnisse aus den bei Erwachsenen durchgeführten Studien und einer offenen Studie (Study 5823) bei 53 hospitalisierten pädiatrischen Patienten (siehe «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinder und Jugendliche»).
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir wurden bei gesunden Freiwilligen untersucht. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit COVID-19 vor.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit COVID-19 untersucht.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir und des vorwiegend zirkulierenden Metaboliten GS-441524 wurden bei gesunden erwachsenen Patienten evaluiert. Nach intravenöser Anwendung eines Dosierungsregimes von Remdesivir für Erwachsene wurde zum Ende der Infusion, ungeachtet der Dosis, eine Spitzen-Plasmakonzentration beobachtet, die danach schnell abnahm, mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-441524 wurden jeweils 1,5 bis 2,0 Stunden nach dem Beginn einer 30-minütigen Infusion beobachtet.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Remdesivir und des vorwiegend zirkulierenden Metaboliten GS-441524 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden evaluiert. Nach intravenöser Anwendung eines Dosierungsregimes von Remdesivir für Erwachsene wurde zum Ende der Infusion, ungeachtet der Dosis, eine Spitzen-Plasmakonzentration beobachtet, die danach schnell abnahm, mit einer Halbwertszeit von etwa 1 Stunde. Die Spitzen-Plasmakonzentrationen von GS-441524 wurden jeweils 1,5 bis 2,0 Stunden nach dem Beginn einer 30-minütigen Infusion beobachtet.
• +Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten bei Erwachsenen mit COVID-19
• +Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir und seinen Metaboliten bei Erwachsenen mit COVID-19 ist in Tabelle 7 angegeben.
• +Tabelle 7: PK-Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) bei mehrfacher Dosisgabe nach i.v. Anwendung von Remdesivir 100 mg bei Erwachsenen mit COVID-19
• +Parameter Mittelwertb (95%-KI) Remdesivir GS-441524 GS-704277
• +Cmax (ng/ml) 2700 (2440; 2990) 143 (135; 152) 198 (180; 218)
• +AUCtau (ng•h/ml) 1710 (1480; 1980) 2410 (2250; 2580) 392 (348; 442)
• +Ctrough (ng/ml) NN 61,5 (56,5; 66,8) NN
• +
• +KI = Konfidenzintervall.
• +NN = nicht nachweisbar (24 Stunden nach Dosisgabe).
• +a. Populationspharmakokinetische Schätzungen für eine 30-minütige i.v. Infusion von Remdesivir für einen Zeitraum von 3 Tagen (Studie GS-US-540-9012, n = 147).
• +b. Schätzungen des geometrischen Mittelwerts.
• +
• -Pharmakokinetische Unterschiede für Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter wurden nicht untersucht.
• +Auf Grundlage von Alter, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit wurden die pharmakokinetischen Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Remdesivir mithilfe einer populationspharmakokinetischen Analyse bewertet. Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hatten keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-704277 und GS-441524). Die pharmakokinetische Exposition gegenüber dem Metaboliten GS-441524 war bei hospitalisierten COVID-19-Patienten im Alter von ≥60 Jahren mässig erhöht; bei diesen Patienten ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Pharmakokinetik von Remdesivir und GS-441524 bei einer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Die Funktion der Leber beim Stoffwechsel von Remdesivir ist nicht bekannt.
• +Die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C) nach einer Einzeldosis mit 100 mg Remdesivir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion waren die mittleren Expositionen (AUCinf, Cmax) gegenüber Remdesivir und GS-704277 bei mittelschweren Leberfunktionsstörungen vergleichbar und bei schweren Leberfunktionsstörungen bis zu 2,4-mal höher. Die Erhöhung wurde jedoch nicht als klinisch signifikant erachtet.
• -Die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) sowie des Hilfsstoffes Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) (SBECD) wurden bei gesunden Probanden, Patienten mit leichter (eGFR 60–89 ml/min), mittelschwerer (eGFR 30–59 ml/min) oder schwerer (eGFR 15–29 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen oder nicht dialysepflichtigen Patienten mit Nierenversagen (eGFR < 15 ml/min) untersucht. Dies erfolgte nach einer Einzeldosis von bis zu 100 mg Remdesivir (Tabelle 6). Ausserdem wurden diese Aspekte in einer Phase-3-Studie bei COVID-19-Patienten mit stark verminderter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min) untersucht, die an Tag 1 eine Initialdosis von 200 mg Remdesivir erhielten, gefolgt von 100 mg von Tag 2 bis Tag 5 (Tabelle 7). Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir wurde durch die Nierenfunktion oder den Zeitpunkt der Verabreichung von Remdesivir in zeitlicher Nähe zur Dialyse nicht beeinflusst. Die Expositionen gegenüber GS-704277, GS-441524 und SBECD waren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung um bis zu 2,8-fach, 7,9-fach, bzw. 20-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; was aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Sicherheitsdaten nicht als klinisch signifikant angesehen wird. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Tabelle 6: Statistischer Vergleich der pharmakokinetischen Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) zwischen erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leichte, mittelgradige, schwere Nierenfunktionsstörung und terminale Niereninsuffizienz) und erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion
• +Die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) sowie des Hilfsstoffes Hexakis- und Heptakis-O-(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2-6,9) (SBECD) wurden bei gesunden Probanden, Patienten mit leichter (eGFR 60–89 ml/min), mittelschwerer (eGFR 30–59 ml/min) oder schwerer (eGFR 15–29 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder bei dialysepflichtigen oder nicht dialysepflichtigen Patienten mit Nierenversagen (eGFR < 15 ml/min) untersucht. Dies erfolgte nach einer Einzeldosis von bis zu 100 mg Remdesivir (Tabelle 8). Ausserdem wurden diese Aspekte in einer Phase-3-Studie bei COVID-19-Patienten mit stark verminderter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min) untersucht, die an Tag 1 eine Initialdosis von 200 mg Remdesivir erhielten, gefolgt von 100 mg von Tag 2 bis Tag 5 (Tabelle 9). Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir wurde durch die Nierenfunktion oder den Zeitpunkt der Verabreichung von Remdesivir in zeitlicher Nähe zur Dialyse nicht beeinflusst. Die Expositionen gegenüber GS-704277, GS-441524 und SBECD waren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung um bis zu 2,8-fach, 7,9-fach, bzw. 20-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; was aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Sicherheitsdaten nicht als klinisch signifikant angesehen wird. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, einschliesslich dialysepflichtiger Patienten, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Tabelle 8: Statistischer Vergleich der pharmakokinetischen Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) zwischen erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (leichte, mittelgradige, schwere Nierenfunktionsstörung und terminale Niereninsuffizienz) und erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion
• - Vor Hämodialyse n = 6 Nach Hämodialyse n = 6 Keine Hämodialyse n = 3
• +Vor Hämodialyse n = 6 Nach Hämodialyse n = 6 Keine Hämodialyse n = 3
• -KI = Konfidenzintervall; GLSM = geometrischer Kleinste-Quadrate-Mittelwert (Geometric Least Squares Mean)
• -a Die Expositionen wurden unter Verwendung einer nicht kompartimentellen Analyse aus der speziell durchgeführten Phase-1-Studie GS-US-540-9015 zu Nierenfunktionsstörung geschätzt; es wurden Einzeldosen von bis zu 100 mg verabreicht; für jeden Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde ein ihm zugeordneter Kontrollteilnehmer mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²), gleichem Geschlecht sowie ähnlichem BMI (± 20%) und ähnlichem Alter (± 10 Jahre) aufgenommen.
• -b Die eGFR wurde mithilfe der Formel für Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankung (Modification of Diet in Renal Disease) berechnet und in ml/min/1,73 m2 angegeben.
• -c Verhältnis berechnet für den Vergleich der PK-Parameter von Prüfpatienten (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) mit Referenzpatienten (Patienten mit normaler Nierenfunktion).
• -d AUC0-72h für dialysepflichtige Patienten.
• -Tabelle 7: Pharmakokinetische Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) nach intravenöser Anwendung von Remdesivir (200 mg an Tag 1 gefolgt von 100 mg täglich an den Tagen 2–5) bei Erwachsenen mit COVID-19 und stark verminderter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min)
• +KI = Konfidenzintervall; GLSM = geometrischer Kleinste-Quadrate-Mittelwert (Geometric Least Squares Mean).
• +a. Die Expositionen wurden unter Verwendung einer nicht kompartimentellen Analyse aus der speziell durchgeführten Phase-1-Studie GS-US-540-9015 zu Nierenfunktionsstörung geschätzt; es wurden Einzeldosen von bis zu 100 mg verabreicht; für jeden Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde ein ihm zugeordneter Kontrollteilnehmer mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²), gleichem Geschlecht sowie ähnlichem BMI (± 20%) und ähnlichem Alter (± 10 Jahre) aufgenommen.
• +b. Die eGFR wurde mithilfe der Formel für Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankung (Modification of Diet in Renal Disease) berechnet und in ml/min/1,73 m2 angegeben.
• +c. Verhältnis berechnet für den Vergleich der PK-Parameter von Prüfpatienten (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) mit Referenzpatienten (Patienten mit normaler Nierenfunktion).
• +d. AUC0-72h für dialysepflichtige Patienten.
• +Tabelle 9: Pharmakokinetische Parametera von Remdesivir und seinen Metaboliten (GS-441524 und GS-704277) nach intravenöser Anwendung von Remdesivir (200 mg an Tag 1 gefolgt von 100 mg täglich an den Tagen 2–5) bei Erwachsenen mit COVID-19 und stark verminderter Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min)
• -a Populationspharmakokinetische Schätzungen für 30-minütige intravenöse Infusion von Remdesivir für 5 Tage (Studie GS-US-540-5912, n = 90).
• -b Schätzungen des geometrischen Mittelwerts
• +a. Populationspharmakokinetische Schätzungen für 30-minütige intravenöse Infusion von Remdesivir für 5 Tage (Studie GS-US-540-5912, n = 90).
• +b. Schätzungen des geometrischen Mittelwerts.
• -Tabelle 8: Pharmakokinetische Parametera: Schätzung der Steady-State-Plasmakonzentrationen von Remdesivir, GS-441524 und GS-704277 bei pädiatrischen und erwachsenen hospitalisierten COVID-19-Patienten
• +Tabelle 10: Pharmakokinetische Parametera: Schätzung der Steady-State-Plasmakonzentrationen von Remdesivir, GS-441524 und GS-704277 bei pädiatrischen und erwachsenen hospitalisierten COVID-19-Patienten
• - Kohorte 1 Kohorte 8 Kohorte 2 Kohorte 3 Kohorte 4
• - 12 bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von ≥40 kg (n = 12) < 12 Jahre, mit einem Körpergewicht von ≥40 kg (n = 5) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 20 bis < 40 kg (n = 12) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 12 bis < 20 kg (n = 11) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 3 bis < 12 kg (n = 10)
• +Kohorte 1 Kohorte 8 Kohorte 2 Kohorte 3 Kohorte 4
• +12 bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von ≥40 kg (n = 12) < 12 Jahre, mit einem Körpergewicht von ≥40 kg (n = 5) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 20 bis < 40 kg (n = 12) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 12 bis < 20 kg (n = 11) 28 Tage bis < 18 Jahre, mit einem Körpergewicht von 3 bis < 12 kg (n = 10)
• -Cmax (ng/ml) 3910 3920 5680 5530 4900 2650
• +Cmax (ng/ml) 3910 3920 5680 5530 4900 2650
• -Cmax (ng/ml) 197 162 181 158 202 170
• +Cmax (ng/ml) 197 162 181 158 202 170
• -Cmax (ng/ml) 307 278 423 444 390 233
• +Cmax (ng/ml) 307 278 423 444 390 233
• +Hospitalisierung
• +Die pharmakokinetische Exposition gegenüber Remdesivir bei hospitalisierten Patienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie lag im Allgemeinen innerhalb des Bereichs der Exposition bei nicht hospitalisierten Patienten. Die Konzentrationen der Metaboliten GS-704277 und GS-441524 waren mässig erhöht.
• +
• -·Mit Hilfe von Tabelle 9 kann bestimmt werden, wie viel Natriumchloridlösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.
• -Tabelle 9: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung – Rekonstituiertes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +·Mit Hilfe von Tabelle 11 kann bestimmt werden, wie viel Natriumchloridlösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen ist.
• +Tabelle 11: Empfohlene Anleitung zur Verdünnung – Rekonstituiertes Veklury Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• - 100 ml 40 ml 2 x 20 ml
• +100 ml 40 ml 2 x 20 ml
• - 100 ml 20 ml 20 ml
• +100 ml 20 ml 20 ml
• -·Das erforderliche Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml gemäss Tabelle 9 unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse aus dem Beutel entnehmen und verwerfen.
• -·Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss Tabelle 9 unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Grösse entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.
• +·Das erforderliche Volumen an Natriumchloridlösung 9 mg/ml gemäss Tabelle 11 unter Verwendung einer Spritze und Nadel mit geeigneter Grösse aus dem Beutel entnehmen und verwerfen.
• +·Das erforderliche Volumen von rekonstituiertem Remdesivir Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gemäss Tabelle 11 unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Grösse entnehmen. Etwaige in der Remdesivir-Durchstechflasche verbleibende, nicht gebrauchte Lösung verwerfen.
• -April 2024
• +Juni 2024