• -Sowohl randomisierte, kontrollierte als auch epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonersatztherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie danach jährlich eine Brustuntersuchung durch den Arzt/die Ärztin und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust erfolgen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte ggf. zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Brustveränderungen ihrem Arzt/Ärztin unverzüglich mitteilen.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% CI 1,21-1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
• +Sowohl randomisierte, kontrollierte als auch epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonersatztherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko (RR) bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95% CI 1.21- 1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im Allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
• +Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie danach jährlich eine Brustuntersuchung durch den Arzt / die Ärztin und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust erfolgen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Brustveränderungen ihrem Arzt/Ärztin unverzüglich mitteilen.
• +Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
• +Für Tibolon liegen keine Daten hinsichtlich der Persistenz des erhöhten Risikos nach dem Absetzen vor, aber ein ähnliches Muster kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Die Million Women Study (MWS), eine nicht-randomisierte Kohortenstudie (Durchschnittsalter bei Eintritt in die Studie 55,9 Jahre) fand unter der Dosierung von 2,5 mg Tibolon ein signifikant erhöhtes Brustkrebsrisiko. In dieser Studie erhielt eine Hälfte der Frauen vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine HRT, die andere Hälfte wurde nie mit einer HRT behandelt. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie lag das relative Risiko bei 1,30 (95% CI 1,21-1,40) und für Tibolon bei 1,45 (95% CI 1,25-1,68). Eine epidemiologische Studie unter Verwendung der General Practice Research Database (GPRD) konnte diese Resultate nicht bestätigen.
• +Die Million Women Study (MWS), eine nicht-randomisierte Kohortenstudie (Durchschnittsalter bei Eintritt in die Studie 55,9 Jahre) fand unter der Dosierung von 2,5 mg Tibolon ein signifikant erhöhtes Brustkrebsrisiko. In dieser Studie erhielt eine Hälfte der Frauen vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine HRT, die andere Hälfte wurde nie mit einer HRT behandelt. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88-2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie lag das relative Risiko bei 1,30 (95% CI 1,21-1,40) und für Tibolon bei 1,45 (95% CI 1,25-1,68). Eine epidemiologische Studie unter Verwendung der General Practice Research Database (GPRD) konnte diese Resultate nicht bestätigen.
• -Während der ersten Behandlungsmonate können Durchbruchsblutungen und Spotting auftreten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Frauen sollten aufgefordert werden, den Arzt/die Ärztin zu informieren, falls Durchbruchsblutungen oder Spotting auch noch nach sechsmonatiger Behandlungsdauer auftreten, im Laufe der Behandlung neu auftreten oder nach Abbruch der Behandlung noch anhalten. In solchen Fällen sollte eine gynäkologische Untersuchung zum Ausschluss maligner Veränderungen des Endometriums erfolgen (einschliesslich Endometriumbiopsie).
• +Während der ersten Behandlungsmonate können Durchbruchsblutungen und Spotting auftreten (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Die Frauen sollten aufgefordert werden, den Arzt / die Ärztin zu informieren, falls Durchbruchsblutungen oder Spotting auch noch nach sechsmonatiger Behandlungsdauer auftreten, im Laufe der Behandlung neu auftreten oder nach Abbruch der Behandlung noch anhalten. In solchen Fällen sollte eine gynäkologische Untersuchung zum Ausschluss maligner Veränderungen des Endometriums erfolgen (einschliesslich Endometriumbiopsie).
• -In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogentherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21-3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelten Frauen.
• +In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von > 65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogentherapie zeigten einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21-3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelten Frauen.
• -Bei Patientinnen mit Hepatitis C, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol (EE)-haltiges Kontrazeptivum anwendeten, wurde unter Anwendung der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir signifikant häufiger eine klinisch relevante Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstieg auf über das Fünffache der Obergrenze des Normbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden. Unter Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Die limitierten Fallzahlen erlauben es jedoch nicht, ein ähnliches Risiko wie bei EE auszuschliessen. Für Tibolon liegen keine entsprechenden Daten vor. Da der Mechanismus dieser Interaktion völlig unbekannt ist, kann jedoch bisher nicht beurteilt werden, ob Tibolon – aufgrund seiner östrogenartigen Wirkung – ebenfalls von dieser Interaktion betroffen sein könnte. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tibolon Spirig HC mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir wird daher zu entsprechender Vorsicht geraten.
• +Bei Patientinnen mit Hepatitis C, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol (EE)-haltiges Kontrazeptivum anwendeten, wurde unter Anwendung der Wirkstoffkombination Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir signifikant häufiger eine klinisch relevante Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstieg auf über das Fünffache der Obergrenze des Normbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden. Unter Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Die limitierten Fallzahlen erlauben es jedoch nicht, ein ähnliches Risiko wie bei EE auszuschliessen. Für Tibolon liegen keine entsprechenden Daten vor. Da der Mechanismus dieser Interaktion völlig unbekannt ist, kann jedoch bisher nicht beurteilt werden, ob Tibolon – aufgrund seiner östrogenartigen Wirkung – ebenfalls von dieser Interaktion betroffen sein könnte. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tibolon Spirig HC mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir wird daher zu entsprechender Vorsicht geraten.
• -Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• +Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner / genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• +Sexualhormone können die Plasmakonzentrationen anderer Wirkstoffe erniedrigen. So wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Lamotrigin zusammen mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol beinhalten, infolge einer Induktion der Glukuronidierung eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel beobachtet. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es gibt keine Wechselwirkungsstudien mit Tibolon. Aufgrund der geringen östrogenen Aktivität der Tibolon Metaboliten ist das Interaktionsrisiko wahrscheinlich gering, es kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.
• +
• -Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:
• -Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der PMS, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden)
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +«häufig» (≥1/100, <1/10),
• +«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100),
• +«selten» (≥1/10'000, <1/1'000),
• +«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Herzerkrankungen
• +Gefässerkrankungen
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• +Leber – und Gallenerkrankungen
• -T1/2 (h) -- -- 5,78 7,71 5,87 -- -- --
• +T½ (h) -- -- 5,78 7,71 5,87 -- -- --
• +Die Resorption wird nicht durch die Nahrung beeinflusst.
• +
• -Mai 2017.
• +Oktober 2024.