• -Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) bei pädiatrischen Patienten, die nach mindestens zwei Vorbehandlungen ein Rezidiv erleiden oder refraktär sind, und wenn erwartet wird, dass keine andere Behandlungsoption zu einem dauerhaften Ansprechen führt. Sicherheit und Wirksamkeit sind in Studien mit Patienten beurteilt worden, die bei der Erstdiagnose ≤ 21 Jahre alt waren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) bei pädiatrischen Patienten, die nach mindestens zwei Vorbehandlungen ein Rezidiv erleiden oder refraktär sind, und wenn erwartet wird, dass keine andere Behandlungsoption zu einem dauerhaften Ansprechen führt. Sicherheit und Wirksamkeit sind in Studien mit Patienten beurteilt worden, die bei der Erstdiagnose ≤21 Jahre alt waren (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Kinder und Jugendliche (≥ 1 Jahr)
• -Die empfohlene Dosis der Monotherapie beträgt 52 mg/m2 Körperoberfläche, angewendet als intravenöse Infusion über 2 Stunden täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen. Die Körperoberfläche muss vor Beginn eines jeden Zyklus anhand der aktuellen Grösse und des tatsächlichen Gewichts des Patienten berechnet werden. Nach der Wiederherstellung der normalen Hämatopoese (d. h. ANC [absolute neutrophil count]/Anzahl neutrophiler Granulozyten ≥ 0,75 × 109/l) und der Rückkehr zur Ausgangs-Organfunktion sollten die Behandlungszyklen alle 2 bis 6 Wochen wiederholt werden (vom ersten Tag des vorigen Zyklus an gerechnet). Eine 25%ige Dosisreduktion kann bei Patienten mit erheblicher Toxizität gerechtfertigt sein (siehe unten). Derzeit gibt es nur begrenzte Erfahrungen mit Patienten, die mehr als 3 Behandlungszyklen durchlaufen haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kinder und Jugendliche (≥1 Jahr)
• +Die empfohlene Dosis der Monotherapie beträgt 52 mg/m2 Körperoberfläche, angewendet als intravenöse Infusion über 2 Stunden täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Körperoberfläche muss vor Beginn eines jeden Zyklus anhand der aktuellen Grösse und des tatsächlichen Gewichts des Patienten berechnet werden. Nach der Wiederherstellung der normalen Hämatopoese (d.h. ANC [absolute neutrophil count]/Anzahl neutrophiler Granulozyten ≥0,75 × 109/l) und der Rückkehr zur Ausgangs-Organfunktion sollten die Behandlungszyklen alle 2 bis 6 Wochen wiederholt werden (vom ersten Tag des vorigen Zyklus an gerechnet). Eine 25%ige Dosisreduktion kann bei Patienten mit erheblicher Toxizität gerechtfertigt sein (siehe unten). Derzeit gibt es nur begrenzte Erfahrungen mit Patienten, die mehr als 3 Behandlungszyklen durchlaufen haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn sich die Werte für die neutrophilen Granulozyten bis 6 Wochen nach Beginn eines Behandlungszyklus nicht erholt haben, sollte eine Knochenmarkaspiration/ -biopsie durchgeführt werden, um festzustellen, ob möglicherweise eine refraktäre Erkrankung vorliegt. Wenn keine Hinweise für eine persistierende Leukämie vorliegen, empfiehlt es sich, die Dosis für den nächsten Behandlungszyklus gegenüber der vorigen Dosierung um 25 % zu reduzieren, nachdem der ANC wieder einen Wert ≥ 0,75 × 109/l erreicht hat. Wenn eine Neutropenie (ANC < 0,5 × 109/l) länger als 4 Wochen nach Beginn des letzten Zyklus dauert, wird empfohlen, die Dosis für den nächsten Zyklus um 25 % zu reduzieren.
• +Wenn sich die Werte für die neutrophilen Granulozyten bis 6 Wochen nach Beginn eines Behandlungszyklus nicht erholt haben, sollte eine Knochenmarkaspiration/ -biopsie durchgeführt werden, um festzustellen, ob möglicherweise eine refraktäre Erkrankung vorliegt. Wenn keine Hinweise für eine persistierende Leukämie vorliegen, empfiehlt es sich, die Dosis für den nächsten Behandlungszyklus gegenüber der vorigen Dosierung um 25 % zu reduzieren, nachdem der ANC wieder einen Wert ≥0,75 × 109/l erreicht hat. Wenn eine Neutropenie (ANC < 0,5 × 109/l) länger als 4 Wochen nach Beginn des letzten Zyklus dauert, wird empfohlen, die Dosis für den nächsten Zyklus um 25 % zu reduzieren.
• -Wenn ein Patient eine klinisch signifikante Infektion entwickelt, kann die Clofarabin- Behandlung ausgesetzt werden, bis die Infektion klinisch unter Kontrolle ist. Zu dem Zeitpunkt kann die Behandlung dann wieder mit der vollen Dosis fortgesetzt werden. Im Falle einer zweiten klinisch signifikanten Infektion sollte die Clofarabin-Behandlung ausgesetzt werden, bis die Infektion klinisch unter Kontrolle ist. Anschliessend kann sie mit 25%iger Dosisreduktion fortgeführt werden.
• +Wenn ein Patient eine klinisch signifikante Infektion entwickelt, kann die Clofarabin-Behandlung ausgesetzt werden, bis die Infektion klinisch unter Kontrolle ist. Zu dem Zeitpunkt kann die Behandlung dann wieder mit der vollen Dosis fortgesetzt werden. Im Falle einer zweiten klinisch signifikanten Infektion sollte die Clofarabin-Behandlung ausgesetzt werden, bis die Infektion klinisch unter Kontrolle ist. Anschliessend kann sie mit 25%iger Dosisreduktion fortgeführt werden.
• -Wenn ein Patient eine oder mehrere schwere Toxizitäten erlebt (Toxizitäten des Grades 3 nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien [CTC, common toxicity criteria] des US- amerikanischen National Cancer Institute [NCI], ausser Übelkeit und Erbrechen), sollte die Behandlung verschoben werden, bis die Toxizitäten auf die prätherapeutischen Ausgangswerte zurückgegangen sind oder nicht mehr schwerwiegend sind, soweit die möglichen Vorteile einer fortgesetzten Behandlung mit Clofarabin die Risiken einer solchen Fortsetzung überwiegen. In diesem Fall wird empfohlen, die Clofarabin-Dosis um 25 % zu reduzieren.
• +Wenn ein Patient eine oder mehrere schwere Toxizitäten erlebt (Toxizitäten des Grades 3 nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien [CTC, common toxicity criteria] des US-amerikanischen National Cancer Institute [NCI], ausser Übelkeit und Erbrechen), sollte die Behandlung verschoben werden, bis die Toxizitäten auf die prätherapeutischen Ausgangswerte zurückgegangen sind oder nicht mehr schwerwiegend sind, soweit die möglichen Vorteile einer fortgesetzten Behandlung mit Clofarabin die Risiken einer solchen Fortsetzung überwiegen. In diesem Fall wird empfohlen, die Clofarabin-Dosis um 25 % zu reduzieren.
• -Es wurden Fälle von Stevens-Johnson- Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) beobachtet, darunter auch tödlich verlaufende (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten von exfoliativem oder blasenförmigem Hautausschlag oder bei Verdacht auf SJS oder TEN muss Clofarabin abgesetzt werden.
• +Es wurden Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) beobachtet, darunter auch tödlich verlaufende (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten von exfoliativem oder blasenförmigem Hautausschlag oder bei Verdacht auf SJS oder TEN muss Clofarabin abgesetzt werden.
• -Die Anwendung von Clofarabin führt zu einer raschen Verminderung von peripheren Leukämiezellen. Mit Clofarabin behandelte Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome von Tumorlyse-Syndrom und Zytokinfreisetzung (z. B. Tachypnoe, Tachykardie, Hypotonie, pulmonales Ödem) beurteilt und überwacht werden; diese könnten sich zum Systemic Inflammatory Response- Syndrom (SIRS), Capillary-Leak-Syndrom und/oder einer Organdysfunktion entwickeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Anwendung von Clofarabin führt zu einer raschen Verminderung von peripheren Leukämiezellen. Mit Clofarabin behandelte Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome von Tumorlyse-Syndrom und Zytokinfreisetzung (z.B. Tachypnoe, Tachykardie, Hypotonie, pulmonales Ödem) beurteilt und überwacht werden; diese könnten sich zum Systemic Inflammatory Response-Syndrom (SIRS), Capillary-Leak-Syndrom und/oder einer Organdysfunktion entwickeln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -·Um Anzeichen oder Symptome von SIRS oder Capillary-Leak-Syndrom zu verhindern, kann es von Nutzen sein, prophylaktisch Steroide (z. B. 100 mg/m2 Hydrokortison an den Tagen 1 – 3) zu geben.
• -Die Anwendung von Clofarabin ist sofort abzubrechen, wenn Patienten erste Anzeichen oder Symptome von SIRS, Capillary- Leak-Syndrom oder erheblicher Organdysfunktion aufweisen. Geeignete Unterstützungsmassnahmen sind einzuleiten. Ausserdem ist die Clofarabin-Behandlung einzustellen, wenn es bei dem Patienten während der 5-tägigen Anwendung aus irgendeinem Grund zu einer Hypotonie kommt. Eine weitere Behandlung mit Clofarabin, im Allgemeinen mit einer niedrigeren Dosis, kann in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten stabilisiert sind und die Organfunktionsparameter wieder die prätherapeutischen Ausgangswerte erreicht haben.
• +·Um Anzeichen oder Symptome von SIRS oder Capillary-Leak-Syndrom zu verhindern, kann es von Nutzen sein, prophylaktisch Steroide (z.B. 100 mg/m2 Hydrokortison an den Tagen 1 – 3) zu geben.
• +Die Anwendung von Clofarabin ist sofort abzubrechen, wenn Patienten erste Anzeichen oder Symptome von SIRS, Capillary-Leak-Syndrom oder erheblicher Organdysfunktion aufweisen. Geeignete Unterstützungsmassnahmen sind einzuleiten. Ausserdem ist die Clofarabin-Behandlung einzustellen, wenn es bei dem Patienten während der 5-tägigen Anwendung aus irgendeinem Grund zu einer Hypotonie kommt. Eine weitere Behandlung mit Clofarabin, im Allgemeinen mit einer niedrigeren Dosis, kann in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten stabilisiert sind und die Organfunktionsparameter wieder die prätherapeutischen Ausgangswerte erreicht haben.
• -Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten mit Niereninsuffizienz (in klinischen Studien definiert als Serum-Kreatinin ≥ 2 × ULN für das jeweilige Alter) vor. Clofarabin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Pharmakokinetische Daten lassen darauf schliessen, dass Clofarabin bei Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance akkumulieren könnte (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sollte Clofarabin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» zur Dosisanpassung). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder für solche, die sich einer Dialyse unterziehen, wurde bisher kein Sicherheitsprofil für Clofarabin ermittelt (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit renaler Toxizität in Verbindung gebracht werden, sowie von Arzneimitteln, die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, wie z. B. NSAIDs, Amphotericin B, Methotrexat, Aminoglykoside, Organoplatin- Komplexe, Foscarnet, Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus, Aciclovir und Valganciclovir, ist insbesondere während der 5tägigen Clofarabin-Anwendung zu vermeiden; vorzugsweise sind Arzneimittel anzuwenden, die nicht für ihre Nephrotoxizität bekannt sind (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nierenversagen oder akutes Nierenversagen sind als Folge von Infektionen, Sepsis und Tumorlyse-Syndrom beobachtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Nephrotoxizität überwacht werden und Clofarabin sollte abgesetzt werden, falls erforderlich.
• +Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten mit Niereninsuffizienz (in klinischen Studien definiert als Serum-Kreatinin ≥2 × ULN für das jeweilige Alter) vor. Clofarabin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Pharmakokinetische Daten lassen darauf schliessen, dass Clofarabin bei Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance akkumulieren könnte (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sollte Clofarabin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» zur Dosisanpassung). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder für solche, die sich einer Dialyse unterziehen, wurde bisher kein Sicherheitsprofil für Clofarabin ermittelt (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit renaler Toxizität in Verbindung gebracht werden, sowie von Arzneimitteln, die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, wie z.B. NSAID, Amphotericin B, Methotrexat, Aminoglykoside, Organoplatin-Komplexe, Foscarnet, Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus, Aciclovir und Valganciclovir, ist insbesondere während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung zu vermeiden; vorzugsweise sind Arzneimittel anzuwenden, die nicht für ihre Nephrotoxizität bekannt sind (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nierenversagen oder akutes Nierenversagen sind als Folge von Infektionen, Sepsis und Tumorlyse-Syndrom beobachtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Nephrotoxizität überwacht werden und Clofarabin sollte abgesetzt werden, falls erforderlich.
• -Leberund Gallenerkrankungen
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Clofarabin wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit renaler Toxizität in Verbindung gebracht werden, sowie von Arzneimitteln, die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, wie z. B. NSAIDs, Amphotericin B, Methotrexat, Aminoglykoside, Organoplatin-Komplexe, Foscarnet, Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus, Aciclovir und Valganciclovir, insbesondere während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Clofarabin wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit renaler Toxizität in Verbindung gebracht werden, sowie von Arzneimitteln, die durch tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, wie z.B. NSAID, Amphotericin B, Methotrexat, Aminoglykoside, Organoplatin-Komplexe, Foscarnet, Pentamidin, Ciclosporin, Tacrolimus, Aciclovir und Valganciclovir, insbesondere während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen während der Behandlung wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden.
• +Aufgrund des genotoxischen Risikos von Clofarabin (siehe «Präklinische Daten») müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und für die Dauer von 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung mit Clofarabin wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Männer müssen wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden und angewiesen werden, während der Behandlung mit Clofarabin und für die Dauer von 3 Monaten nach Abschluss der Behandlung kein Kind zu zeugen.
• -Bei nahezu allen Patienten (98 %) trat zumindest ein unerwünschtes Ereignis auf, das vom Prüfarzt mit Clofarabin in Verbindung gebracht wurde. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (61 % der Patienten), Erbrechen (59 %), febrile Neutropenie (35 %), Kopfschmerzen (24 %), Hautausschlag (21 %), Durchfall (20 %), Juckreiz (20 %), Fieber (19 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (15 %), Erschöpfung (14 %), Ängstlichkeit (12 %), Schleimhautentzündung (11 %) und Hitzegefühl (11 %). Bei 68 Patienten (59 %) trat zumindest ein mit Clofarabin in Zusammenhang stehendes schwerwiegendes Ereignis auf. Ein Patient brach die Behandlung nach Erhalt von 52 mg/m2/Tag Clofarabin wegen des Auftretens einer Hyperbilirubinämie des Grades 4 ab, bei der von einem Zusammenhang mit Clofarabin ausgegangen wurde. Drei Patienten starben an unerwünschten Ereignissen, die der Prüfarzt mit der Clofarabin-Behandlung in Verbindung brachte: einer verstarb an Atemnot, hepatozellulären Schäden und Capillary-LeakSyndrom, einer an VRE-Sepsis und Multiorganversagen und einer an septischem Schock und Multiorganversagen.
• +Bei nahezu allen Patienten (98 %) trat zumindest ein unerwünschtes Ereignis auf, das vom Prüfarzt mit Clofarabin in Verbindung gebracht wurde. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (61 % der Patienten), Erbrechen (59 %), febrile Neutropenie (35 %), Kopfschmerzen (24 %), Hautausschlag (21 %), Durchfall (20 %), Juckreiz (20 %), Fieber (19 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (15 %), Erschöpfung (14 %), Ängstlichkeit (12 %), Schleimhautentzündung (11 %) und Hitzegefühl (11 %). Bei 68 Patienten (59 %) trat zumindest ein mit Clofarabin in Zusammenhang stehendes schwerwiegendes Ereignis auf. Ein Patient brach die Behandlung nach Erhalt von 52 mg/m2/Tag Clofarabin wegen des Auftretens einer Hyperbilirubinämie des Grades 4 ab, bei der von einem Zusammenhang mit Clofarabin ausgegangen wurde. Drei Patienten starben an unerwünschten Ereignissen, die der Prüfarzt mit der Clofarabin-Behandlung in Verbindung brachte: ein Patient verstarb an Atemnot, hepatozellulären Schäden und Capillary-Leak-Syndrom, ein Patient an VRE-Sepsis und Multiorganversagen und ein Patient an septischem Schock und Multiorganversagen.
• -Die Informationen basieren auf Daten aus klinischen Prüfungen, in denen 115 Patienten (> 1 und ≤ 21 Jahre alt) mit ALL oder akuter myeloischer Leukämie (AML) mindestens eine Dosis Clofarabin in dem empfohlenen Schema von 52 mg/m2/Tag × 5 erhalten hatten.
• -Nebenwirkungen werden gemäss Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).
• -Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung (Post-Marketing) berichtet wurden, sind ebenfalls in der Häufigkeitskategorie „nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die Informationen basieren auf Daten aus klinischen Prüfungen, in denen 115 Patienten (> 1 und ≤21 Jahre alt) mit ALL oder akuter myeloischer Leukämie (AML) mindestens eine Dosis Clofarabin in dem empfohlenen Schema von 52 mg/m2/Tag × 5 erhalten hatten.
• +Nebenwirkungen werden gemäss Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).
• +Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung (Post-Marketing) berichtet wurden, sind ebenfalls in der Häufigkeitskategorie «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Nebenwirkungen, die in klinischen Püfungen als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet wurden und mit einer Häufigkeit ≥ 1/1.000 berichtet wurden (d. h. bei > 1/115 Patienten), und Post-Marketing-Berichte
• +Nebenwirkungen, die in klinischen Püfungen als mit Clofarabin im Zusammenhang stehend betrachtet wurden und mit einer Häufigkeit ≥1/1.000 berichtet wurden (d.h. bei > 1/115 Patienten), und Post-Marketing-Berichte
• -Häufig: Septischer Schock*, Sepsis, Bakteriämie, Pneumonie, Herpes zoster, Herpes simplex, orale CandidiasisHäufigkeit nicht bekannt: C.-difficile-Kolitis
• +Häufig: septischer Schock*, Sepsis, Bakteriämie, Pneumonie, Herpes zoster, Herpes simplex, orale Candidiasis
• +Häufigkeit nicht bekannt: C.-difficile-Kolitis
• -Sehr häufig: Febrile Neutropenie
• +Sehr häufig: febrile Neutropenie
• -Sehr häufig: ÄngstlichkeitHäufig: Erregung, Ruhelosigkeit, Veränderungen des Gemütszustandes
• +Sehr häufig: Ängstlichkeit
• +Häufig: Erregung, Ruhelosigkeit, Veränderungen des Gemütszustandes
• -Sehr häufig: KopfschmerzenHäufig: Somnolenz, periphere Neuropathie, Parästhesie, Schwindel, Tremor
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen
• +Häufig: Somnolenz, periphere Neuropathie, Parästhesie, Schwindel, Tremor
• -Häufig: Eingeschränktes Hörvermögen
• +Häufig: eingeschränktes Hörvermögen
• -Sehr häufig: Hitzegefühl*Häufig: Hypotonie*, Capillary-Leak-Syndrom, Hämatom
• +Sehr häufig: Hitzegefühl*
• +Häufig: Hypotonie*, Capillary-Leak-Syndrom, Hämatom
• -Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, DurchfallHäufig: Blutung im/am Mund, Zahnfleischbluten, Bluterbrechen, Bauchschmerzen, Mundhöhlenentzündung, Schmerzen im Oberbauch, Proktalgie, Geschwürbildung am MundHäufigkeit nicht bekannt: Bauchspeicheldrüsenentzündung, Erhöhungen von Serum-Amylase und -Lipase, Enterokolitis, neutropenische Kolitis, Typhlitis
• +Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, Durchfall
• +Häufig: Blutung im/am Mund, Zahnfleischbluten, Bluterbrechen, Bauchschmerzen, Mundhöhlenentzündung, Schmerzen im Oberbauch, Proktalgie, Geschwürbildung am Mund
• +Häufigkeit nicht bekannt: Bauchspeicheldrüsenentzündung, Erhöhungen von Serum-Amylase und -Lipase, Enterokolitis, neutropenische Kolitis, Typhlitis
• -Sehr häufig: Erschöpfung, Fieber, SchleimhautentzündungHäufig: Multiorganversagen, Systemic Inflammatory Response-Syndrom*, Schmerzen, Schüttelfrost, Reizbarkeit, Ödem, peripheres Ödem, Wärmegefühl, anormales Gefühl
• +Sehr häufig: Erschöpfung, Fieber, Schleimhautentzündung
• +Häufig: Multiorganversagen, Systemic Inflammatory Response-Syndrom*, Schmerzen, Schüttelfrost, Reizbarkeit, Ödem, peripheres Ödem, Wärmegefühl, anormales Gefühl
• -Sehr häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, PruritusHäufig: Makulopapulöser Ausschlag, Petechien, Erythem, juckender Ausschlag, Hautabschuppung, generalisierter Ausschlag, Alopezie, Hyperpigmentierung der Haut, generalisiertes Erythem, erythematöser Ausschlag, trockene Haut, vermehrtes Schwitzen
• +Sehr häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Pruritus
• +Häufig: makulopapulöser Ausschlag, Petechien, Erythem, juckender Ausschlag, Hautabschuppung, generalisierter Ausschlag, Alopezie, Hyperpigmentierung der Haut, generalisiertes Erythem, erythematöser Ausschlag, trockene Haut, vermehrtes Schwitzen
• -**Alle Nebenwirkungen, die mindestens zweimal (d.h. 2 oder mehr Reaktionen [1,7 %]) auftraten,
• -sind hier enthalten.
• +**Alle Nebenwirkungen, die mindestens zweimal (d.h. 2 oder mehr Reaktionen [1,7 %]) auftraten, sind hier enthalten.
• -Die häufigsten hämatologischen Laborabnormitäten, die bei mit Clofarabin behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Anämie (83,3 %; 95/114), Leukopenie (87,7 %; 100/114), Lymphopenie (82,3 %; 93/113), Neutropenie (63,7 %; 72/113) und Thrombozytopenie (80,7 %; 92/114). Die Mehrzahl dieser Ereignisse hatten einen Grad ≥ 3.
• +Die häufigsten hämatologischen Laborabnormitäten, die bei mit Clofarabin behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Anämie (83,3 %; 95/114), Leukopenie (87,7 %; 100/114), Lymphopenie (82,3 %; 93/113), Neutropenie (63,7 %; 72/113) und Thrombozytopenie (80,7 %; 92/114). Die Mehrzahl dieser Ereignisse hatten einen Grad ≥3.
• -48 % der Patienten hatten vor der Behandlung mit Clofarabin eine oder mehrere andauernde Infektionen. Bei insgesamt 83 % der Patienten trat jedoch nach der Anwendung von Clofarabin mindestens eine Infektion, einschliesslich Pilz-, Virenund Bakterieninfektionen, auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einundzwanzig Ereignisse (18,3 %) wurden mit Clofarabin in Zusammenhang gebracht; davon wurden katheterbedingte Infektion (1 Ereignis), Sepsis (2 Ereignisse) und septischer Schock (2 Ereignisse, 1 Patient starb [siehe «Zusammenfassung des Sicherheitsprofils»]) als schwerwiegend betrachtet.
• +48 % der Patienten hatten vor der Behandlung mit Clofarabin eine oder mehrere andauernde Infektionen. Bei insgesamt 83 % der Patienten trat jedoch nach der Anwendung von Clofarabin mindestens eine Infektion, einschliesslich Pilz-, Viren- und Bakterieninfektionen, auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einundzwanzig Ereignisse (18,3 %) wurden mit Clofarabin in Zusammenhang gebracht; davon wurden katheterbedingte Infektion (1 Ereignis), Sepsis (2 Ereignisse) und septischer Schock (2 Ereignisse, 1 Patient starb [siehe «Zusammenfassung des Sicherheitsprofils»]) als schwerwiegend betrachtet.
• -SIRS, Capillary-Leak-Syndrom (Anzeichen und Symptome von Zytokinfreisetzung, z. B. Tachypnoe, Tachykardie, Hypotonie, Lungenödem) wurden bei 5 % der pädiatrischen Patienten (6/115) als unerwünschtes Ereignis berichtet (5 ALL, 1 AML) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei 13 Patienten wurden Tumorlyse-Syndrom, Capillary-Leak-Syndrom oder SIRS berichtet: SIRS (2 Ereignisse, beide wurden als schwerwiegend betrachtet), Capillary-Leak-Syndrom (4 Ereignisse, davon wurden 3 als schwerwiegend und mit dem Präparat in Zusammenhang stehend betrachtet) und Tumorlyse-Syndrom (7 Ereignisse, 6 davon wurden als mit dem Präparat in Zusammenhang stehend betrachtet und 3 waren schwerwiegend).
• +SIRS, Capillary-Leak-Syndrom (Anzeichen und Symptome von Zytokinfreisetzung, z.B. Tachypnoe, Tachykardie, Hypotonie, Lungenödem) wurden bei 5 % der pädiatrischen Patienten (6/115) als unerwünschtes Ereignis berichtet (5 ALL, 1 AML) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei 13 Patienten wurden Tumorlyse-Syndrom, Capillary-Leak-Syndrom oder SIRS berichtet: SIRS (2 Ereignisse, beide wurden als schwerwiegend betrachtet), Capillary-Leak-Syndrom (4 Ereignisse, davon wurden 3 als schwerwiegend und mit dem Präparat in Zusammenhang stehend betrachtet) und Tumorlyse-Syndrom (7 Ereignisse, 6 davon wurden als mit dem Präparat in Zusammenhang stehend betrachtet und 3 waren schwerwiegend).
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Zu den möglichen Symptomen einer Überdosierung dürften jedoch Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und schwere Knochenmarksuppression gehören. Bislang ist die höchste an Menschen angewendete Tagesdosis 70 mg/m2 an 5 aufeinander folgenden Tagen (2 pädiatrische ALL-Patienten). Zu den bei diesen Patienten beobachteten Toxizitäten gehören Erbrechen, Hyperbilirubinämie, erhöhte Transaminase- Spiegel und makulopapulöser Ausschlag.
• +Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Zu den möglichen Symptomen einer Überdosierung dürften jedoch Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und schwere Knochenmarksuppression gehören. Bislang ist die höchste an Menschen angewendete Tagesdosis 70 mg/m2 an 5 aufeinanderfolgenden Tagen (2 pädiatrische ALL-Patienten). Zu den bei diesen Patienten beobachteten Toxizitäten gehören Erbrechen, Hyperbilirubinämie, erhöhte Transaminase-Spiegel und makulopapulöser Ausschlag.
• -•DNA-Polymerase-α-Hemmung, die zu einer Beendigung der DNA-Ketten-Verlängerung und/oder DNA-Synthese/Reparatur führt,
• -•Ribonucleotid-Reduktase-Hemmung mit Reduktion der zellulären Desoxynucleotid-Triphosphat-(dNTP-)Pools,
• -•Aufhebung der Unversehrtheit der Mitochondrienmembran durch die Freisetzung von Cytochrom C und anderen proapoptotischen Faktoren, die selbst in sich nicht teilenden Lymphozyten zum programmierten Zelltod führen.
• -Clofarabin muss zunächst in die Zielzellen diffundieren oder transportiert werden, wo es nacheinander von den intrazellulären Kinasen zu Mono- und Biphosphat und schliesslich zu dem aktiven Konjugat Clofarabin-5’-Triphosphat phosphoryliert wird. Clofarabin hat eine hohe Affinität zu einem der aktivierenden phosphorylierenden Enzyme, Desoxycytidin-Kinase, die die des natürlichen Substrats Desoxycytidin übersteigt.
• +·DNA-Polymerase-α-Hemmung, die zu einer Beendigung der DNA-Ketten-Verlängerung und/oder DNA-Synthese/Reparatur führt,
• +·Ribonucleotid-Reduktase-Hemmung mit Reduktion der zellulären Desoxynucleotid-Triphosphat-(dNTP-)Pools,
• +·Aufhebung der Unversehrtheit der Mitochondrienmembran durch die Freisetzung von Cytochrom C und anderen proapoptotischen Faktoren, die selbst in sich nicht teilenden Lymphozyten zum programmierten Zelltod führen.
• +Clofarabin muss zunächst in die Zielzellen diffundieren oder transportiert werden, wo es nacheinander von den intrazellulären Kinasen zu Mono- und Biphosphat und schliesslich zu dem aktiven Konjugat Clofarabin-5'-Triphosphat phosphoryliert wird. Clofarabin hat eine hohe Affinität zu einem der aktivierenden phosphorylierenden Enzyme, Desoxycytidin-Kinase, die die des natürlichen Substrats Desoxycytidin übersteigt.
• -Um eine systematische Beurteilung der bei den Patienten beobachteten Reaktionen zu ermöglichen, hat ein unverblindetes „Unabhängiges Gremium zur Prüfung des Ansprechens“ (IRRP: Independent Response Review Panel) die folgenden Responsequoten festgelegt, die auf den von der Children’s Oncology Group erstellten Definitionen basieren (siehe Tabelle 1):
• +Um eine systematische Beurteilung der bei den Patienten beobachteten Reaktionen zu ermöglichen, hat ein unverblindetes «Unabhängiges Gremium zur Prüfung des Ansprechens» (IRRP: Independent Response Review Panel) die folgenden Responsequoten festgelegt, die auf den von der Children's Oncology Group erstellten Definitionen basieren (siehe Tabelle 1):
• -CR (complete remission) = Vollständige Remission Patienten, die alle folgenden Kriterien erfüllen: ·Kein Beweis für zirkulierende Blastozyten oder extramedulläre Erkrankung ·Ein M1-Knochenmark (≤ 5 % Blasten) ·Erholung der peripheren Werte (Plättchen ≥ 100 × 109/l und ANC ≥ 1,0 × 109/l)
• -CRp = Vollständige Remission bei fehlender Erholung der Plättchen-Gesamtzahl Patienten, die alle Kriterien für eine CR erfüllen, deren Plättchenzählung jedoch keinen Wert ≥ 100 × 109/l erreicht hat
• -PR = Partielle Remission Patienten, die alle folgenden Kriterien erfüllen: ·Vollständiges Verschwinden von zirkulierenden Blasten ·Ein M2-Knochenmark(≥5 % und ≤25 % Blasten) und Erscheinen von normalen Progenitorzellen ·Ein M1-Knochenmark, das nicht die Voraussetzungen für die Beurteilung CR oder CRp erfüllt
• +CR (complete remission) = vollständige Remission Patienten, die alle folgenden Kriterien erfüllen: ·Kein Beweis für zirkulierende Blastozyten oder extramedulläre Erkrankung ·Ein M1-Knochenmark (≤5 % Blasten) ·Erholung der peripheren Werte (Plättchen ≥100 × 109/l und ANC ≥1,0 × 109/l)
• +CRp = vollständige Remission bei fehlender Erholung der Plättchen-Gesamtzahl Patienten, die alle Kriterien für eine CR erfüllen, deren Plättchenzählung jedoch keinen Wert ≥100 × 109/l erreicht hat
• +PR = partielle Remission Patienten, die alle folgenden Kriterien erfüllen: ·Vollständiges Verschwinden von zirkulierenden Blasten ·Ein M2-Knochenmark(≥5 % und ≤25 % Blasten) und Erscheinen von normalen Progenitorzellen ·Ein M1-Knochenmark, das nicht die Voraussetzungen für die Beurteilung CR oder CRp erfüllt
• -Es wurde eine multizentrische, offene, nicht vergleichende Studie der Phase II mit Clofarabin durchgeführt, um die Gesamtremissionsrate bei stark vorbehandelten Patienten (≤ 21 Jahre bei Erstdiagnose) mit rezidivierender oder refraktärer ALL – definiert nach der französisch-amerikanisch-britischen Klassifikation – zu bestimmen. Die in der oben beschriebenen Phase-I-Studie identifizierte maximal verträgliche Dosis von 52 mg/m2/Tag Clofarabin wurde alle 2 bis 6 Wochen als intravenöse Infusion an 5 aufeinander folgenden Tagen angewendet. In Tabelle 2 sind die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für diese Studie zusammengefasst.
• +Es wurde eine multizentrische, offene, nicht vergleichende Studie der Phase II mit Clofarabin durchgeführt, um die Gesamtremissionsrate bei stark vorbehandelten Patienten (≤21 Jahre bei Erstdiagnose) mit rezidivierender oder refraktärer ALL – definiert nach der französisch-amerikanisch-britischen Klassifikation – zu bestimmen. Die in der oben beschriebenen Phase-I-Studie identifizierte maximal verträgliche Dosis von 52 mg/m2/Tag Clofarabin wurde alle 2 bis 6 Wochen als intravenöse Infusion an 5 aufeinanderfolgenden Tagen angewendet. In Tabelle 2 sind die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für diese Studie zusammengefasst.
• -Wirksamkeitsergebnisse der pivotalen Studie an Patienten (bei der Erstdiagnose ≤ 21 Jahre) mit rezidivierender oder refraktärer ALL nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien
• +Wirksamkeitsergebnisse der pivotalen Studie an Patienten (bei der Erstdiagnose ≤21 Jahre) mit rezidivierender oder refraktärer ALL nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien
• -CR 7 (12 %) 47,9 (6,1 bis –) 56,1 (13,7 bis –) 72,4 (66,6 bis –)
• -CRp 5 (8 %) 28,6 (4,6 bis 38,3) 37,0 (9,1 bis 42) 53,7 (9,1 bis –)
• -PR 6 (10 %) 11,0 (5,0 bis –) 14,4 (7,0 bis –) 33,0 (18,1 bis –)
• -CR + CRp + PR 18 (30 %) 21,5 (7,6 bis 47,9) 28,7 (13,7 bis 56,1) 66,6 (42,0 bis –)
• -Behandlungsfehlschlag 33 (54 %) nicht zutreffend 4,0 (3,4 bis 5,1) 7,6 (6,7 bis 12,6)
• -Nicht beurteilbar 10 (16 %) nicht zutreffend
• -Alle Patienten 61 (100 %) nicht zutreffend 5,4 (4,0 bis 6,1) 12,9 (7,9 bis 18,1)
• +CR 7 (12 %) 47,9 (6,1 bis –) 56,1 (13,7 bis –) 72,4 (66,6 bis –)
• +CRp 5 (8 %) 28,6 (4,6 bis 38,3) 37,0 (9,1 bis 42) 53,7 (9,1 bis –)
• +PR 6 (10 %) 11,0 (5,0 bis –) 14,4 (7,0 bis –) 33,0 (18,1 bis –)
• +CR + CRp + PR 18 (30 %) 21,5 (7,6 bis 47,9) 28,7 (13,7 bis 56,1) 66,6 (42,0 bis –)
• +Behandlungsfehlschlag 33 (54 %) nicht zutreffend 4,0 (3,4 bis 5,1) 7,6 (6,7 bis 12,6)
• +Nicht beurteilbar 10 (16 %) nicht zutreffend
• +Alle Patienten 61 (100 %) nicht zutreffend 5,4 (4,0 bis 6,1) 12,9 (7,9 bis 18,1)
• -* ITT = Intention to treat.** Patienten, die zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchungen am Leben und in Remission
• -waren, wurden für die Analyse zu diesem Zeitpunkt zensiert.
• +* ITT = Intention to treat.
• +** Patienten, die zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchungen am Leben und in Remission waren, wurden für die Analyse zu diesem Zeitpunkt zensiert.
• -* Remissionsdauer zum Zeitpunkt der Transplantation beurteilt. ** Patient erhielt Transplantation nach Alternativtherapie.*** Patient erhielt Transplantation nach Rezidiv.
• -Patienten mit ALL durften nicht für eine Therapie mit höherem Heilungspotenzial infrage kommen und mussten sich im zweiten oder einem weiteren Rezidiv befinden und/oder refraktär sein, d. h. nach mindestens zwei vorherigen Behandlungsschemata keine Remission erreicht haben. Bevor sie in der Studie registriert wurden, hatten 58 der 61 Patienten (95 %) 2 bis 4 unterschiedliche Induktionstherapien erhalten und 18/61 (30 %) dieser Patienten hatten sich zuvor mindestens 1 hämatologischen Stammzellentransplantation (HSCT) unterzogen. Das mittlere Alter der behandelten Patienten (37 männlich, 24 weiblich) betrug 12 Jahre. Die Anwendung von Clofarabin führte zu einer dramatischen und schnellen Reduktion der peripheren Leukämiezellen bei 31 der 33 Patienten (94 %), die einen messbaren absoluten Ausgangswert der Blastenanzahl hatten. Die 12 Patienten, die eine Gesamtremission erreichten (CR + CRp), hatten eine mittlere Überlebenszeit von 66,6 Wochen, vom Datum der Datensammlung angerechnet. Reaktionen konnten in unterschiedlichen Immunphänotypen von ALL gesehen werden, einschliesslich Prä- B-Zellen und T-Zellen. Obwohl die Transplantationsquote kein Studienendpunkt war, erhielten 10/61 Patienten (16 %) eine HSCT nach der Behandlung mit Clofarabin (3 nach Erreichen einer CR, 2 nach einer CRp, 3 nach einer PR, 1 Patient, der vom IRRP als Behandlungsfehlschlag eingestuft wurde, und 1, der vom IRRP als nicht beurteilbar betrachtet wurde). Die Reaktionsdauer ist bei Patienten, die eine HSCT erhielten, nicht eindeutig.
• +* Remissionsdauer zum Zeitpunkt der Transplantation beurteilt. ** Patient erhielt Transplantation nach Alternativtherapie.
• +*** Patient erhielt Transplantation nach Rezidiv.
• +Patienten mit ALL durften nicht für eine Therapie mit höherem Heilungspotenzial infrage kommen und mussten sich im zweiten oder einem weiteren Rezidiv befinden und/oder refraktär sein, d.h. nach mindestens zwei vorherigen Behandlungsschemata keine Remission erreicht haben. Bevor sie in der Studie registriert wurden, hatten 58 der 61 Patienten (95 %) 2 bis 4 unterschiedliche Induktionstherapien erhalten und 18/61 (30 %) dieser Patienten hatten sich zuvor mindestens 1 hämatologischen Stammzellentransplantation (HSCT) unterzogen. Das mittlere Alter der behandelten Patienten (37 männlich, 24 weiblich) betrug 12 Jahre. Die Anwendung von Clofarabin führte zu einer dramatischen und schnellen Reduktion der peripheren Leukämiezellen bei 31 der 33 Patienten (94 %), die einen messbaren absoluten Ausgangswert der Blastenanzahl hatten. Die 12 Patienten, die eine Gesamtremission erreichten (CR + CRp), hatten eine mittlere Überlebenszeit von 66,6 Wochen, vom Datum der Datensammlung angerechnet. Reaktionen konnten in unterschiedlichen Immunphänotypen von ALL gesehen werden, einschliesslich Prä- B-Zellen und T-Zellen. Obwohl die Transplantationsquote kein Studienendpunkt war, erhielten 10/61 Patienten (16 %) eine HSCT nach der Behandlung mit Clofarabin (3 nach Erreichen einer CR, 2 nach einer CRp, 3 nach einer PR, 1 Patient, der vom IRRP als Behandlungsfehlschlag eingestuft wurde, und 1, der vom IRRP als nicht beurteilbar betrachtet wurde). Die Reaktionsdauer ist bei Patienten, die eine HSCT erhielten, nicht eindeutig.
• -Nicht zutreffend
• +Nicht zutreffend.
• -Nicht zutreffend
• +Nicht zutreffend.
• -Zurzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Feststellung der Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei erwachsenen Patienten vor. Die Pharmakokinetik von Clofarabin bei Erwachsenen mit rezidivierender oder refraktärer AML nach Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg/m2 Clofarabin als intravenöse Infusion über 1 Stunde war jedoch vergleichbar mit der oben beschriebenen der Patienten von 2 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder AML nach Anwendung von 52 mg/m2 Clofarabin als intravenöse Infusion über 2 Stunden an 5 aufeinander folgenden Tagen.
• -Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
• +Zurzeit liegen keine ausreichenden Daten zur Feststellung der Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin bei erwachsenen Patienten vor. Die Pharmakokinetik von Clofarabin bei Erwachsenen mit rezidivierender oder refraktärer AML nach Anwendung einer Einzeldosis von 40 mg/m2 Clofarabin als intravenöse Infusion über 1 Stunde war jedoch vergleichbar mit der oben beschriebenen der Patienten von 2 bis 19 Jahren mit rezidivierender oder refraktärer ALL oder AML nach Anwendung von 52 mg/m2 Clofarabin als intravenöse Infusion über 2 Stunden an 5 aufeinanderfolgenden Tagen.
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Dosierungsabhängige Toxizitäten für die männlichen Reproduktionsorgane wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden beobachtet. Zu diesen Auswirkungen gehörten bilaterale Degeneration des seminiferen Epithels mit zurückgehaltenen Spermatiden und Atrophie der Interstitialzellen bei Ratten bei sehr starker Exposition (150 mg/m2/Tag) sowie Zelldegeneration der Epididymis und Degeneration des seminiferen Epithels bei Hunden bei klinisch relevanten Expositionen (≥ 7,5 mg/m2/Tag Clofarabin).
• -Bei weiblichen Mäusen wurde bei der einzigen verwendeten Dosis von 225 mg/m2/ Tag Clofarabin eine verzögerte Ovarialatrophie oder -degeneration und Apoptosis der Uterusschleimhaut beobachtet.
• -Clofarabin war bei Ratten und Kaninchen teratogen. Eine Zunahme von Post-Nidations-Verlusten, geringeres Körpergewicht der Feten und geringere Wurfgrössen bei gleichzeitiger Zunahme von Missbildungen (grobes Äusseres, Weichteile) und skeletalen Veränderungen (einschliesslich verzögerter Ossifikation) wurden bei Ratten berichtet, die Dosen erhalten hatten, die in etwa dem 2- bis 3-Fachen der klinischen Exposition entsprachen (54 mg/m2/Tag), und bei Kaninchen, die 12 mg/m2/Tag Clofarabin erhalten hatten. (Es liegen keine Expositionsdaten bei Kaninchen vor.) Der Schwellenwert für eine Entwicklungstoxizität wurde mit 6 mg/ m2/Tag bei Ratten und mit 1,2 mg/m2/Tag bei Kaninchen angesetzt. Der NOEL-Wert für Toxizität bei den Muttertieren betrug bei Ratten 18 mg/m2/Tag und bei Kaninchen mehr als 12 mg/m2/Tag. Es wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt.
• +Dosierungsabhängige Toxizitäten für die männlichen Reproduktionsorgane wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden beobachtet. Zu diesen Auswirkungen gehörten bilaterale Degeneration des seminiferen Epithels mit zurückgehaltenen Spermatiden und Atrophie der Interstitialzellen bei Ratten bei sehr starker Exposition (150 mg/m2/Tag) sowie Zelldegeneration der Epididymis und Degeneration des seminiferen Epithels bei Hunden bei klinisch relevanten Expositionen (≥7,5 mg/m2/Tag Clofarabin).
• +Bei weiblichen Mäusen wurde bei der einzigen verwendeten Dosis von 225 mg/m2/Tag Clofarabin eine verzögerte Ovarialatrophie oder -degeneration und Apoptosis der Uterusschleimhaut beobachtet.
• +Clofarabin war bei Ratten und Kaninchen teratogen. Eine Zunahme von Post-Nidations-Verlusten, geringeres Körpergewicht der Feten und geringere Wurfgrössen bei gleichzeitiger Zunahme von Missbildungen (grobes Äusseres, Weichteile) und skeletalen Veränderungen (einschliesslich verzögerter Ossifikation) wurden bei Ratten berichtet, die Dosen erhalten hatten, die in etwa dem 2- bis 3fachen der klinischen Exposition entsprachen (54 mg/m2/Tag), und bei Kaninchen, die 12 mg/m2/Tag Clofarabin erhalten hatten. (Es liegen keine Expositionsdaten bei Kaninchen vor.) Der Schwellenwert für eine Entwicklungstoxizität wurde mit 6 mg/ m2/Tag bei Ratten und mit 1,2 mg/m2/Tag bei Kaninchen angesetzt. Der NOEL-Wert für Toxizität bei den Muttertieren betrug bei Ratten 18 mg/m2/Tag und bei Kaninchen mehr als 12 mg/m2/Tag. Es wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt.
• -Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 3 Tage bei 2 °C bis 8 °C und bei bis zu 25 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• -Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und bedingungen der gebrauchsfertigen Lösung vor der Anwendung verantwortlich, die normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und geprüften aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 3 Tage bei 2 °C bis 8 °C und bei bis zu 25 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• +Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der gebrauchsfertigen Lösung vor der Anwendung verantwortlich, die normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und geprüften aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -≤ 1,44 ≤ 74,9 100 ml
• +≤1,44 ≤74,9 100 ml
• -*Jeder ml Konzentrat enthält 1 mg Clofarabin. Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 20 mg Clofarabin. Daher wird für Patienten mit einer Körperoberfläche ≤ 0,38 m2 der Teilinhalt einer einzigen Durchstechflasche benötigt, um die empfohlene Tagesdosis Clofarabin herzustellen. Für Patienten mit einer Körperoberfläche > 0,38 m2 wird jedoch der Inhalt von 1 bis 7 Durchstechflaschen benötigt, um die empfohlene Tagesdosis Clofarabin herzustellen.
• +*Jeder ml Konzentrat enthält 1 mg Clofarabin. Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 20 mg Clofarabin. Daher wird für Patienten mit einer Körperoberfläche ≤0,38 m2 der Teilinhalt einer einzigen Durchstechflasche benötigt, um die empfohlene Tagesdosis Clofarabin herzustellen. Für Patienten mit einer Körperoberfläche > 0,38 m2 wird jedoch der Inhalt von 1 bis 7 Durchstechflaschen benötigt, um die empfohlene Tagesdosis Clofarabin herzustellen.
• -Ausländisches Vergleichsarzneimittel: Februar 2020
• -Ohne sicherheitsrelevante Ergänzungen von Swissmedic: Mai 2021
• +Ausländisches Vergleichsarzneimittel: Juli 2022
• +Ohne sicherheitsrelevante Ergänzungen von Swissmedic: Februar 2023