• -PEMAZYRE wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (FGFR2)-Fusion oder einem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens einer vorgängigen systemischen Therapielinie fortgeschritten ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Befristet zugelassene Indikation
• +PEMAZYRE wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (FGFR2)-Fusion oder einem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens einer vorgängigen systemischen Therapielinie fortgeschritten ist (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen Dokumentation, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen überführt werden.
• +Nicht befristet zugelassene Indikation
• +PEMAZYRE wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierenden oder refraktären myeloischen/lymphatischen Neoplasien (MLNs) mit Rearrangement des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 1 (FGFR1) (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die Therapie sollte von einer/einem in der Diagnose und Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Gallengangkarzinom erfahrenen Ärztin/Arzt eingeleitet werden.
• -Der Status der FGFR2-Fusionspositivität muss vor der Einleitung der PEMAZYRE-Therapie bekannt sein. Die Beurteilung auf FGFR2-Fusionspositivität in Tumorproben muss mit einem validierten diagnostischen Test erfolgen.
• +Die Therapie des Cholangiokarzinoms sollte von einer/einem in der Diagnose und Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Gallengangkarzinom erfahrenen Ärztin/Arzt eingeleitet werden. Die Therapie von myeloischen/lymphatischen Neoplasien (MLNs) muss von einem Arzt/einer Ärztin eingeleitet werden, der/die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit MLNs hat.
• +Für die Therapie des Cholangiokarzinoms muss der positive FGFR2-Fusionsstatus vor der Einleitung der PEMAZYRE-Therapie bekannt sein. Die Bestimmung des FGFR2-Fusionsstatus in Tumorproben muss mit einem validierten diagnostischen Test erfolgen.
• +Für die Therapie von myeloischen/lymphatischen Neoplasien (MLNs) muss das Vorliegen eines Rearrangements von FGFR1 vor Einleitung der Therapie mit PEMAZYRE bestätigt werden. Die Bestimmung des FGFR1-Rearrangements muss mittels eines validierten diagnostischen Tests erfolgen (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die empfohlene Dosis beträgt 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich für 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Therapie.
• +Die empfohlene Dosis zur Therapie des Cholangiokarzinoms beträgt 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich für 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Therapie.
• +Die empfohlene Dosis zur Therapie von myeloischen/lymphatischen Neoplasien beträgt 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich als kontinuierliche Behandlung.
• +
• -Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie die Patientin oder der Patient keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität zeigt.
• +Bei der Behandlung des Cholangiokarzinoms sollte die Therapie mit PEMAZYRE so lange fortgesetzt werden, wie die Patientin oder der Patient keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität zeigt.
• +Bei der Behandlung von myeloischen/lymphatischen Neoplasien sollte die Therapie mit PEMAZYRE so lange fortgesetzt werden, wie keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität mehr vorliegen, oder bis die Patientin oder der Patient eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) erhält.
• +
• -Zum ersten Mal Zum zweiten Mal
• -13,5 mg einmal täglich oral über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause 9 mg einmal täglich oral über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause 4,5 mg einmal täglich oral über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause
• +Zum ersten Mal Zum zweiten Mal Zum dritten Mal
• +Cholangiokarzinom: 13,5 mg einmal täglich oral über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause 9 mg einmal täglich oral über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause 4,5 mg einmal täglich oral über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause Behandlung mit PEMAZYRE dauerhaft abbrechen
• +Myeloische/lymphoide Neoplasien: 13,5 mg einmal täglich oral als Dauerbehandlung. 9 mg einmal täglich oral als Dauerbehandlung 4,5 mg einmal täglich oral als Dauerbehandlung 4,5 mg einmal täglich oral über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause*
• -Die Behandlung sollte permanent abgebrochen werden, wenn die Patientin oder der Patient 4,5 mg Pemigatinib einmal täglich nicht verträgt.
• +*Die Behandlung sollte permanent abgebrochen werden, wenn die Patientin oder der Patient 4,5 mg Pemigatinib einmal täglich über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause nicht verträgt.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden, entsprechend dem für die jeweilige Indikation vorgesehenen Dosierungsschema (intermittierend oder kontinuierlich) (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung unter Hämodialyse ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung unter Hämodialyse ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden, entsprechend dem für die jeweilige Indikation vorgesehenen Dosierungsschema (intermittierend oder kontinuierlich) (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Die Empfehlungen für das Management einer Hyperphosphatämie umfassen eine diätetische Phosphatrestriktion, die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie und, falls erforderlich, eine Dosisanpassung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine phosphatsenkende Therapie wurde von 19 % der Patienten während der Behandlung mit Pemigatinib angewendet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Empfehlungen für das Management einer Hyperphosphatämie umfassen eine diätetische Phosphatrestriktion, die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie und, falls erforderlich, eine Dosisanpassung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine phosphatsenkende Therapie wurde während der Behandlung mit Pemigatinib bei 19 % der Patienten mit Cholangiokarzinom und bei 34 % der Patienten mit MLNs angewendet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Während der Durchführung der klinischen Studie gab es keine routinemässige Überwachung, einschliesslich OCT, um asymptomatische seröse Netzhautablösungen zu erkennen; daher ist die Inzidenz asymptomatischer seröser Netzhautablösungen unter Pemigatinib nicht bekannt.
• +Zu Beginn der klinischen Studien wurde keine routinemässige Überwachung durchgeführt, einschliesslich OCT, um asymptomatische seröse Netzhautablösungen zu erkennen; daher ist die Inzidenz asymptomatischer seröser Netzhautablösungen unter Pemigatinib nicht bekannt.
• -Pemigatinib kann möglicherweise das Kreatinin im Serum erhöhen, indem es die renale tubuläre Sekretion von Kreatinin vermindert; dies könnte aufgrund einer Hemmung der renalen Transporter OCT2 und MATE1 auftreten und hat möglicherweise keinen Einfluss auf die glomeruläre Funktion. Innerhalb des ersten Zyklus stieg das Kreatinin im Serum an (mittlerer Anstieg von 0,2 mg/dl) und erreichte am 8. Tag den Steady-State, um dann während der 7 therapiefreien Tage zu sinken (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Alternative Marker der Nierenfunktion sollten in Betracht gezogen werden, wenn anhaltende Erhöhungen des Kreatinins im Serum beobachtet werden.
• +Pemigatinib kann möglicherweise das Kreatinin im Serum erhöhen, indem es die renale tubuläre Sekretion von Kreatinin vermindert; dies könnte aufgrund einer Hemmung der renalen Transporter OCT2 und MATE1 auftreten und hat möglicherweise keinen Einfluss auf die glomeruläre Funktion. Bei Patienten mit Cholangiokarzinom stieg das Kreatinin im Serum (mittlerer Anstieg von 0,2 mg/dl) im ersten Behandlungszyklus an und erreichte am 8. Tag den Steady-State, um dann während der 7 therapiefreien Tage wieder zu sinken (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit MLNs lagen die mittleren Kreatininwerte in jedem Zyklus bis Zyklus 35 etwa 0,02 bis 0,26 mg/dl über dem Ausgangswert. Alternative Marker der Nierenfunktion sollten in Betracht gezogen werden, wenn anhaltende Erhöhungen des Kreatinins im Serum beobachtet werden.
• -Wirkung von Pemigatinib auf Pgp-Substrate
• -In vitro ist Pemigatinib ein Pgp-Inhibitor. Die gleichzeitige Verabreichung von Pemigatinib mit Pgp-Substraten (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) kann deren Exposition und damit deren Toxizität möglicherweise erhöhen. Die Verabreichung von Pemigatinib sollte mindestens 6 Stunden vor oder nach der Verabreichung von Pgp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index erfolgen.
• +Wirkung von Pemigatinib auf P-gp-Substrate
• +In vitro ist Pemigatinib ein P-gp-Inhibitor. Die gleichzeitige Verabreichung von Pemigatinib mit P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) kann deren Exposition und damit deren Toxizität möglicherweise erhöhen. Die Verabreichung von Pemigatinib sollte mindestens 6 Stunden vor oder nach der Verabreichung von P-gp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index erfolgen.
• -Pemigatinib ist ein Substrat von Pgp und BCRP. Es wird nicht erwartet, dass Pgp- oder BCRP-Inhibitoren die Exposition von Pemigatinib bei klinisch relevanten Konzentrationen beeinflussen.
• +Pemigatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Es wird nicht erwartet, dass P-gp- oder BCRP-Inhibitoren die Exposition von Pemigatinib bei klinisch relevanten Konzentrationen beeinflussen.
• -Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen der 147 Patienten, die an der FIGHT-202-Studie teilnahmen und mindestens eine Dosis Pemigatinib erhalten hatten waren Hyperphosphatämie (60,5 %), Alopezie (49,7 %), Diarrhoe (47,6 %), Nageltoxizität (44,9 %), Ermüdung (43,5 %), Übelkeit (41,5 %), Stomatitis (38,1 %), Obstipation (36,7 %), Dysgeusie (36,1 %), Mundtrockenheit (34,0 %), Arthralgie (29,9 %), trockenes Auge (27,9 %), Hypophosphatämie (23,8 %), trockene Haut (21,8 %) und palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,3 %).
• -Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hyponatriämie (2,0 %) und ein Anstieg des Kreatinins im Blut (1,4 %). Keine schwerwiegende Nebenwirkung führte zu einer Dosisreduktion von Pemigatinib. Eine schwerwiegende Nebenwirkung in Form von Hyponatriämie (0,7 %) führte zu einem Dosisunterbruch. Eine schwerwiegende Nebenwirkung in Form eines Anstiegs des Kreatinins im Blut (0,7 %) führte zum Absetzen der Behandlung.
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen in Form von Augenerkrankungen waren Netzhautablösung (0,7 %), nichtarteriitische ischämische Optikusneuropathie (0,7 %) und Verschluss einer Netzhautarterie (0,7 %).
• +Die Sicherheit von PEMAZYRE wurde bei 679 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Tumorerkrankungen untersucht, die eine Anfangsdosis von 13,5 mg PEMAZYRE erhielten, dazu gehörten 147 Patienten aus der Studie FIGHT-202 mit zuvor behandeltem, lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Cholangiokarzinom sowie 47 Patienten aus der Studie FIGHT-203 mit myeloischen/lymphatischen Neoplasien mit FGFR1-Rearrangement. Die mediane Behandlungsdauer in dieser gesamten klinischen Studienpopulation betrug 113 Tage.
• +Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei den Patienten, die mindestens eine Dosis Pemigatinib erhalten hatten, waren Hyperphosphatämie (67,0 %), Diarrhoe (44,0 %), Alopezie (43,3 %), Nageltoxizität (42,7 %), Stomatitis (42,0 %), Obstipation (34,6 %), Mundtrockenheit (33,7 %), Ermüdung (32,5 %), verminderter Appetit (30,6 %), Übelkeit (29,7 %), Dysgeusie (29,3 %), Abdominalschmerzen (25,9 %), trockenes Auge (23,4 %), Arthralgie (20,0 %), trockene Haut (19,4 %), Anämie (18,1 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,2 %) und ein Anstieg des Kreatinins im Blut (15,9 %).
• +Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren akutes Nierenversagen (2,9 %), Abdominalschmerz (2,5 %), Hyponatriämie (1,8 %), Ermüdung (1,2 %), Anämie (1,2 %), Obstipation (1,0 %) und ein Anstieg des Kreatinins im Blut (1,0 %). Ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Diarrhoe, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form einer Ablösung des retinalen Pigmentepithels, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Alopezie, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von kutaner Kalzifikation, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form einer Synkope, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form erhöhter Transaminasen sowie ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Ermüdung (jeweils 0,1 %) führten zu einer Dosisreduktion von Pemigatinib. Fünf Fälle schwerwiegender Nebenwirkungen in Form von Hyponatriämie (0,7 %), zwei Fälle schwerwiegender Nebenwirkungen in Form von Übelkeit, zwei Fälle schwerwiegender Nebenwirkungen in Form von Abdominalschmerz (0,3 %), ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form eines erhöhten Kreatininspiegels im Blut, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Stomatitis, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von akutem Nierenversagen, ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von Hyperphosphatämie sowie ein Fall einer schwerwiegenden Nebenwirkung in Form von vermindertem Appetit (jeweils 0,1 %) führten zu einem Behandlungsunterbruch. Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen führten zum Absetzen der Behandlung: Hyponatriämie (0,3 %), erhöhter Kreatininspiegel im Blut (0,3 %), akutes Nierenversagen (0,3 %), erhöhter alkalischer Phosphatasewert im Blut (0,3 %) und Chorioretinopathie (0,1 %).
• +Schwerwiegende Nebenwirkungen in Form von Augenerkrankungen waren eine Chorioretinopathie, eine Abhebung des retinalen Pigmentepithels, eine Netzhautablösung, eine nicht-arteriitische ischämische Optikusneuropathie und ein Verschluss einer Netzhautarterie (jeweils 0,1 %).
• -Nachfolgend werden die in der FIGHT-202-Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind «sehr häufig» (≥ 1/10), «häufig» (≥ 1/100, < 1/10) und «gelegentlich» (≥ 1/1000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
• +Nachfolgend werden die beobachteten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind «sehr häufig» (≥ 1/10), «häufig» (≥ 1/100, < 1/10) und «gelegentlich» (≥ 1/1000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
• +Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Anämie (18,1 %)
• +
• -Sehr häufig: Hyperphosphatämiea (60,5 %), Hypophosphatämieb (23,8 %), Hyponatriämie (10,9 %)
• +Sehr häufig: Hyperphosphatämiea (67,0 %), verminderter Appetit (30,6 %), Hypophosphatämieb (12,7 %), Hyponatriämie (9,9 %)
• -Sehr häufig: Dysgeusie (36,1 %)
• +Sehr häufig: Dysgeusie (29,3 %)
• +Häufig: Synkope
• +
• -Sehr häufig: Trockenes Auge (27,9 %)
• -Häufig: Trichiasis, Keratitis punctata, seröse Netzhautablösungc, verschwommenes Sehen
• +Sehr häufig: Trockenes Auge (23,4 %), seröse Netzhautablösung (10,9 %)c
• +Häufig: Trichiasis, Keratitis punctata, verschwommenes Sehen
• +Gelegentlich: Photopsie
• +
• -Sehr häufig: Diarrhoe (47,6 %), Übelkeit (41,5 %), Stomatitis (38,1 %), Obstipation (36,7 %), Mundtrockenheit (34,0 %)
• +Sehr häufig: Diarrhoe (44,0 %), Übelkeit (29,7 %), Stomatitis (42,0 %), Obstipation (34,6 %), Mundtrockenheit (33,7 %), Abdominalschmerz (25,9 %)
• -Sehr häufig: Alopezie (49,7 %), Nageltoxizitätd (44,9 %), trockene Haut (21,8 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,3 %)
• -Häufig: Anomales Haarwachstum
• -Gelegentlich: Kutane Kalzifizierung
• +Sehr häufig: Alopezie (43,3 %), Nageltoxizitätd (42,7 %), trockene Haut (19,4 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,2 %)
• +Gelegentlich: Kutane Kalzifizierung, anomales Haarwachstum
• -Sehr häufig: Arthralgie (29,9 %)
• +Sehr häufig: Arthralgie (20,0 %)
• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (11,6 %)
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (15,9 %)
• +Häufig: akute Niereninsuffizienz
• +
• -Sehr häufig: Ermüdung (43,5 %)
• +Sehr häufig: Ermüdung (32,5 %), Schmerz in den Extremitäten (14,0 %)
• +Untersuchungen
• +Häufig: erhöhter alkalischer Phosphatasewert im Blut, Erhöhung der Transaminasen
• -c Beinhaltet seröse Netzhautablösung, Netzhautablösung, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Netzhautverdickung, subretinale Flüssigkeit, chorioretinale Falten, chorioretinale Narbe und Makulopathie. Siehe unten unter «Seröse Netzhautablösung».
• -d Beinhaltet Nageltoxizität, Nagelstörung, Nagelverfärbung, Nageldystrophie, Nagelhypertrophie, Nagelfurchung, Nagelinfektion, Onychalgie, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Onychomykose und Paronychie.
• +c Beinhaltet seröse Netzhautablösung, Netzhautablösung, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Ablösung des makuloretinalen Pigmentepithels, Netzhautverdickung, subretinale Flüssigkeit, chorioretinale Falten, chorioretinale Narbe, Chorioretinopathie, Erkrankungen der Retina, Retinopathie und Makulopathie. Siehe unten unter «Seröse Netzhautablösung».
• +d Beinhaltet Nageltoxizität, Nagelstörung, Nagelverfärbung, Nageldystrophie, Nagelhypertrophie, Nagelfurchung, Nagelinfektion, Onychalgie, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Onychomykose, Paronychie durch Pilzbefall, Blutung im Nagelbett, Schmerzhaftigkeit im Nagelbett, Nagelbeschwerden und Paronychie.
• -Hyperphosphatämie wurde bei 60,5 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten berichtet. Eine Hyperphosphatämie über 7 mg/dl und 10 mg/dl wurde bei 27,2 % bzw. 0,7 % der Patienten festgestellt. Eine Hyperphosphatämie entwickelt sich normalerweise innerhalb der ersten 15 Tage.
• -Keine der Reaktionen war vom Schweregrad 3 oder höher, schwerwiegend oder führte zum Absetzen von Pemigatinib. Ein Dosisunterbruch trat bei 1,4 % der Patienten und eine Dosisreduktion bei 0,7 % der Patienten auf. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die diätetische Phosphatrestriktion und/oder die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie zusammen mit der einwöchigen Dosispause wirksame Strategien zur Steuerung dieses On-Target-Effekts von Pemigatinib waren.
• +Hyperphosphatämie wurde bei 67 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten berichtet. Eine Hyperphosphatämie über 7 mg/dl und 10 mg/dl wurde bei 35,1 % bzw. 1,0 % der Patienten festgestellt. Eine Hyperphosphatämie entwickelt sich normalerweise innerhalb der ersten 15 Tage.
• +Ein Dosisunterbruch und eine Dosisreduktion trat bei 9,6 % der Patienten bzw. bei 3,1 % der Patienten auf. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die diätetische Phosphatrestriktion und/oder die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie sowie eine Anpassung der Pemigatinib-Dosis bei Bedarf wirksame Strategien zur Steuerung dieses On-Target-Effekts von Pemigatinib waren.
• -Reaktionen einer Hypophosphatämie vom Grad 3 oder höher trat bei 14,3 % der Teilnehmenden auf. Keines der Ereignisse war schwerwiegend, führte zum Absetzen der Behandlung oder zu einer Dosisreduktion. Einen Dosisunterbruch gab es bei 1,4 % der Teilnehmenden.
• +In den klinischen Studien mit Pemigatinib bei Patienten mit Cholangiokarzinom traten Reaktionen einer Hypophosphatämie vom Grad 3 oder höher bei 14,3 % der Teilnehmenden auf. Keines der Ereignisse war schwerwiegend, führte zum Absetzen der Behandlung oder zu einer Dosisreduktion. Einen Dosisunterbruch gab es bei 1,4 % der Teilnehmenden. In den klinischen Studien mit Pemigatinib bei Patienten mit MLNs traten bei 4,3 % der Teilnehmenden Reaktionen einer Hypophosphatämie vom Grad 3 oder höher auf. Keines dieser Ereignisse war schwerwiegend und keines führte zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch, einem Behandlungsunterbruch oder einer Dosisreduktion.
• -Eine seröse Netzhautablösung trat bei 4,8 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten auf. Die Reaktionen waren im Allgemeinen vom Schweregrad 1 oder 2 (4,1 %); Reaktionen vom Grad 3 oder höher und schwerwiegende Reaktionen beinhalteten eine Netzhautablösung bei 1 Patient (0,7 %). Zwei Nebenwirkungen in Form von Netzhautablösung (0,7 %) und Abhebung des retinalen Pigmentepithels (0,7 %) führten zu Dosisunterbrüchen. Keine der Reaktionen führte zu einer Dosisreduktion oder zum Abbrechen der Behandlung.
• +Eine seröse Netzhautablösung trat bei 10,9 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten auf. Die Reaktionen waren im Allgemeinen vom Schweregrad 1 oder 2 (9,5 %); Reaktionen vom Grad 3 oder höher und schwerwiegende Reaktionen beinhalteten eine Netzhautablösung, eine Abhebung des retinalen Pigmentepithels und eine Chorioretinopathie bei jeweils 1 Patienten (0,1 %). Seröse Netzhautablösungen führten bei 20 Patienten (2,9 %) zu einem Behandlungsunterbruch, bei 10 Patienten (1,5 %) zu einer Dosisreduktion und bei 1 Patient (0,1 %) zum Abbruch der Behandlung.
• -An Tag 8 und 15 des 1. Zyklus wurde eine Erhöhung des mittleren Kreatininwerts im Blut von ca. 16 μmol/l gegenüber Baseline beobachtet. Diese erhöhten Werte sanken bis Tag 1 in Zyklus 2 im Allgemeinen wieder bis nahe an den Baseline-Wert. Zu Beginn hatten 12,9 % der Patienten Kreatininwerte über dem Normalwert. An Tag 15 in Zyklus 1 stieg dies auf 34,0 % der Patienten an und an Tag 1 der nächsten Zyklen wurde dies bei etwa 20 % bis 30 % der Patienten beobachtet.
• +Bei Patienten mit Cholangiokarzinom wurde an Tag 8 und 15 des 1. Zyklus eine Erhöhung des mittleren Kreatininwerts im Blut von ca. 16 μmol/l gegenüber Baseline beobachtet. Diese erhöhten Werte sanken bis Tag 1 in Zyklus 2 im Allgemeinen wieder bis nahe an den Baseline-Wert. Zu Beginn hatten 12,9 % der Patienten Kreatininwerte über dem Normalwert. An Tag 15 in Zyklus 1 stieg dies auf 34,0 % der Patienten an und an Tag 1 der nächsten Zyklen wurde dies bei etwa 20 % bis 30 % der Patienten beobachtet.
• +Bei Patienten mit MLNs lagen die mittleren Kreatininwerte in jedem Zyklus bis Zyklus 35 etwa 1,4 bis 22,8 μmol/l über dem Ausgangswert. Die Erhöhungen gegenüber dem Ausgangswert entsprachen überwiegend Grad 1 oder 2; bei einem Patienten (2,1 %) wurde ein Anstieg vom Grad 3 beobachtet.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten unter dem kontinuierlichen Dosierungsschema häufiger auf als unter dem intermittierenden Schema:
• +Hyperphosphatämie (74,2 % gegenüber 53,1 %)
• +Stomatitis (50,2 % gegenüber 35,8 %)
• +Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (24,1 % gegenüber 10,3 %)
• +Paronychie (11,7 % gegenüber 4,6 %)
• +
• -Pemigatinib ist ein Kinaseinhibitor von FGFR1, 2 und 3, der die FGFR-Phosphorylierung und -Signalübertragung hemmt und die Zellviabilität in Zellen verringert, die genetische Veränderungen von FGFR exprimieren und FGFR Punktmutationen, Amplifikationen und Fusionen oder Rearrangements aufweisen. FGFR2-Fusionen/-Rearrangements sind starke onkogene Treiber und stellen die häufigste FGFR-Veränderung dar, die fast ausschliesslich bei 10 bis 16 % der intrahepatischen Cholangiokarzinome (ICC) auftritt.
• +Pemigatinib ist ein Kinaseinhibitor von FGFR1, 2 und 3, der die FGFR-Phosphorylierung und -Signalübertragung hemmt und die Zellviabilität in Zellen verringert, die genetische Veränderungen von FGFR exprimieren und FGFR Punktmutationen, Amplifikationen und Fusionen oder Rearrangements aufweisen. FGFR2-Fusionen/-Rearrangements sind starke onkogene Treiber und stellen die häufigste FGFR-Veränderung dar, die fast ausschliesslich bei 10 bis 16 % der intrahepatischen Cholangiokarzinome (ICC) auftritt. Myeloische/lymphatische Neoplasien mit FGFR1-Rearrangement sind eine aggressive hämatologische maligne Erkrankung. Eine Translokation, an der das FGFR1-Gen am chromosomalen Lokus 8p11-12 beteiligt ist, führt zur Bildung eines neuartigen Fusionsproteins zwischen FGFR1 und verschiedenen Partnergenen. Dies resultiert in einer konstitutiven Aktivierung der FGFR1-Tyrosinkinase und begünstigt nachgeschaltete onkogene Prozesse.
• +Cholangiokarzinome
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse (8. Juli 2021)
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Cholangiokarzinom in der FIGHT-202-Studie (8. Juli 2021)
• +Myeloische/lymphatische Neoplasien
• +FIGHT-203 war eine multizentrische, offene einarmige Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von PEMAZYRE bei Patienten mit MLNs mit FGFR1-Rearrangement. Die Wirksamkeitspopulation umfasste 45 Patienten. Zu den Einschlusskriterien gehörten myeloische/lymphatische Neoplasien mit einem bekannten 8p11-Rearrangement, das nachweislich zu einer Aktivierung von FGFR1 führt, basierend auf Ergebnissen zytogenetischer Analysen und einem lokal durchgeführten FISH-Break-Apart-Test für FGFR1. Die Patienten hatten entweder nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) oder einer anderen krankheitsmodifizierenden Behandlung ein Rezidiv oder galten zum Zeitpunkt der Studie nicht als geeignete Kandidaten für eine allo-HSCT oder andere krankheitsmodifizierende Therapien.
• +Die Patienten erhielten PEMAZYRE 13,5 mg einmal täglich in 21-Tage-Zyklen, entweder nach einem intermittierenden Behandlungsschema (einmal täglich über 14 Tage, gefolgt von 7 therapiefreien Tagen) oder nach einem kontinuierlichen Behandlungsschema. PEMAZYRE wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, dem Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität oder bis zur Durchführung einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSCT) gegeben. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die vom Prüfarzt bewertete komplette Remission (CR) anhand der im Studienprotokoll definierten Ansprechkriterien für MLNs mit FGFR1-Rearrangement. Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte umfassten die komplette zytogenetische Remission (CRcy), die Dauer der kompletten Remission (DCR) sowie die Gesamtansprechrate (ORR).
• +Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Spanne: 23–78 Jahre), 56 % der Patienten waren Frauen, 62 % Weisse, und 87 % wiesen einen ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 (36 %) oder 1 (51 %) auf. Vierzig Patienten hatten bereits mindestens eine vorherige Therapielinie zur Behandlung der MLNs erhalten; fünf Patienten waren unbehandelt. Die Krankheitspräsentation zu Studienbeginn war wie folgt verteilt: Chronische Phase (CP) ohne extramedulläre Manifestation (EMD) bei 24 Patienten (53,3 %), CP mit EMD bei 4 (8,9 %), Blastenphase (BP) ohne EMD bei 6 (13,3 %), BP mit EMD bei 4 (8,9 %), nur EMD bei 4 (8,9 %), MLN ohne Knochenmark-/periphere Blutbeteiligung (BP)/EMD, jedoch mit persistierender 8p11-Translokation und/oder FGFR1-Rearrangement bei 3 (6,7 %), die mediane Studiendauer der Nachbeobachtung betrug 62,88 Monate (Spanne: 29,2 bis 90,2 Monate).
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit myeloischen/lymphatischen Neoplasien mit FGFR1-Rearrangement in der FIGHT-203-Studie (30. Oktober 2024)
• + Pemazyre Wirksamkeitspopulation (n = 45)
• +Rate kompletter Remissionen (CR) 95 %-Konfidenzintervall (CI)a 68,9 % (53,35; 81,83)
• +
• +Hinweis: Die Daten basieren auf der Beurteilung durch die Prüfärztin/den Prüfarzt; CI = Konfidenzintervall.
• +a Berechnet nach der exakten binomialen Verteilungsmethode.
• +
• -In der klinischen Studie mit Pemigatinib waren 23,1 % der Patienten 65 Jahre alt und älter und 4,6 % der Patienten waren 75 Jahre alt und älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Ansprechen zwischen diesen Patienten und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.
• +In der Studie FIGHT-202 waren 23,1 % der Patienten 65 Jahre alt und älter und 4,6 % der Patienten waren 75 Jahre alt und älter. In der Studie FIGHT-203 waren 40 % der Patienten 65 Jahre oder älter und 4,4 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Ansprechen zwischen diesen Patienten und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.
• -Februar 2024
• +Mai 2025