• -Eine Filmtablette zu 10 mg enthält 0.28 mg Natrium und 48.23 mg Lactose-Monohydrat .
• +Eine Filmtablette zu 10 mg enthält 0.28 mg Natrium und 48.23 mg Lactose-Monohydrat.
• -Atorvastatin Xiromed Filmtabletten zu 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg verfügen über eine Bruchrille und dürfen zur erleichterten Einnahme geteilt werden, nicht aber zur Dosisanpassung.
• +Atorvastatin Xiromed Filmtabletten zu 20 mg, 40 mg und 80 mg verfügen über eine Bruchrille und können zur Dosisanpassung geteilt werden. Die Filmtabletten zu 10 mg dürfen zur erleichterten Einnahme geteilt werden, nicht aber zur Dosisanpassung.
• -Erwachsene: Die empfohlene Dosierung beträgt 10-80 mg täglich. In einer Studie bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sprachen die meisten Patienten bei einer Dosis von 80 mg Atorvastatin mit einer Reduktion des LDL-Cholesterins um mehr als 15% (18-45%) an.
• +Erwachsene: Die empfohlene Dosierung beträgt 10–80 mg täglich. In einer Studie bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sprachen die meisten Patienten bei einer Dosis von 80 mg Atorvastatin mit einer Reduktion des LDL-Cholesterins um mehr als 15 % (18–45 %) an.
• -Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer dauerhafter Erhöhung von Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-Fache des Normalwertes, Cholestase und Myopathien.
• +Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unklarer dauerhafter Erhöhung von Serum-Transaminasen auf mehr als das 3-fache des Normalwertes, Cholestase und Myopathien.
• -Leberfunktionstests AST(GOT), ALT(GPT) sollten vor Behandlungsbeginn und danach in periodischen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung aufweisen, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen dieser Abnormität beobachtet werden. Falls die Erhöhung von ALT(GPT) oder AST(GOT) auf mehr als das 3-Fache des Normalwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvastatin.
• -Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1% der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-Fache des oberen Normalwertes) persistierenden Enzymanstiegen. In klinischen Studien betrugen die Häufigkeiten dieser Vorkommnisse 0.2%, 0.2%, 0.6% und 2.3% für die jeweiligen Atorvastatin-Dosierungen von 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn.
• +Leberfunktionstests AST(GOT), ALT(GPT) sollten vor Behandlungsbeginn und danach in periodischen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, die während der Behandlung Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung aufweisen, sollte ein Leberfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen dieser Abnormität beobachtet werden. Falls die Erhöhung von ALT(GPT) oder AST(GOT) auf mehr als das 3-fache des Normalwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvastatin.
• +Wie unter anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind auch mit Atorvastatin mässig erhöhte Serum-Transaminasewerte beobachtet worden. Diese Veränderungen traten kurz nach Therapiebeginn auf, waren dosisabhängig und oft vorübergehend, waren nicht von Symptomen begleitet und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Im Rahmen von klinischen Studien kam es bei weniger als 1 % der Patienten zu deutlichen (mehr als das 3-fache des oberen Normalwertes) persistierenden Enzymanstiegen. In klinischen Studien betrugen die Häufigkeiten dieser Vorkommnisse 0.2 %, 0.2 %, 0.6 % und 2.3 % für die jeweiligen Atorvastatin-Dosierungen von 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg. Die Erhöhungen waren im Allgemeinen nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Symptomen begleitet. Nach Dosisreduktion, Unterbruch oder Absetzen des Arzneimittels kam es zu einem Absinken der Transaminasen auf Werte vor Behandlungsbeginn.
• -In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immunemediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• +In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• -Die Behandlung mit Atorvastatin Xiromed ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
• +Die Behandlung mit Atorvastatin Xiromed ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder empfindlichkeit bemerken.
• -Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Ãœbereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5.6 bis 6.9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
• +Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Ãœbereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5.6 bis 6.9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.
• -Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollten zur Ãœberprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.
• +Creatinphosphokinase (CPK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen eines CPK-Anstieges gemessen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollten zur Ãœberprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.
• -§Beeinträchtigung der Nierenfunktion,
• -§Hypothyreose,
• -§erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
• -§muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
• -§Alkoholmissbrauch,
• -§ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.
• -In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Ãœberwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.
• +·Beeinträchtigung der Nierenfunktion;
• +·Hypothyreose;
• +·erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese;
• +·muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese;
• +·Alkoholmissbrauch;
• +·ältere Patienten (> 70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.
• +In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiken-Analyse erforderlich und es sollte eine klinische Ãœberwachung erfolgen. Wenn die CPK-Werte vor Beginn der Behandlung wesentlich (um mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.
• -Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5-Fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5-Fachen des oberen Normwerts liegen.
• +Falls ein Patient während der Behandlung mit Statinen unter Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen leidet, sollte der CPK-Spiegel gemessen werden. Falls der Blutspiegel signifikant erhöht ist (über das 5fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +Falls die muskulären Symptome schwer sind und täglich Unannehmlichkeiten darstellen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Spiegel unter dem 5fachen des oberen Normwerts liegen.
• -§Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 mg 4× täglich zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegeln. Die Atorvastatin AUC war nach gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin 80 mg und Clarithromycin 500 mg 2× täglich signifikant erhöht (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin mit Vorsicht angewendet werden. Bei höheren Atorvastatin-Dosen als 20 mg wird eine klinische Ãœberwachung dieser Patienten empfohlen.
• -§Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10-40 mg und (Kombinationen von) HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) oder mit Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren (z.B. Telaprevir, Glecaprevir/Pibrentasvir) war mit einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Deshalb sollte bei Patienten, die mit der Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Tipranavir/Ritonavir oder den Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren Telaprevir behandelt werden, die tägliche Dosis von Atorvastatin 10 mg nicht überschritten werden. Eine gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Glecaprevir oder Pibrentasvir enthalten, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patienten, welche die HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir/Ritonavir, Nelfinavir, oder die Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren Boceprevir, Elbasvir/Grazoprevir bzw. Simeprevir (in der Schweiz nicht zugelassen) einnehmen, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden. Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden.
• -§Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung beobachtet (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).
• -§Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin-Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).
• -§Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol (200 mg) war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Patienten, die diese Kombination erhalten, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden.
• -§Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen, speziell bei übermässigem Konsum (>1.2 l täglich) (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).
• +·Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 mg 4× täglich zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegeln. Die Atorvastatin AUC war nach gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin 80 mg und Clarithromycin 500 mg 2× täglich signifikant erhöht (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin mit Vorsicht angewendet werden. Bei höheren Atorvastatin-Dosen als 20 mg wird eine klinische Ãœberwachung dieser Patienten empfohlen.
• +·Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10–40 mg und (Kombinationen von) HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) oder mit Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren (z.B. Telaprevir, Glecaprevir/Pibrentasvir) war mit einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Deshalb sollte bei Patienten, die mit der Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Tipranavir/Ritonavir oder den Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren Telaprevir behandelt werden, die tägliche Dosis von Atorvastatin 10 mg nicht überschritten werden. Eine gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Glecaprevir oder Pibrentasvir enthalten, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Patienten, welche die HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir, Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir/Ritonavir, Nelfinavir, oder die Hepatitis-C-Protease-Inhibitoren Boceprevir, Elbasvir/Grazoprevir bzw. Simeprevir (in der Schweiz nicht zugelassen) einnehmen, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden. Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden.
• +·Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung beobachtet (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).
• +·Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin-Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).
• +·Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20–40 mg) und Itraconazol (200 mg) war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Patienten, die diese Kombination erhalten, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden.
• +·Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen, speziell bei übermässigem Konsum (> 1.2 l täglich) (siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 20 mg und Letermovir (480 mg täglich) führte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 3.29; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Letermovir hemmt die Efflux-Transporter Pgp, BCRP, MRP2, OAT2 sowie die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3, was zu einer Erhöhung der Atorvastatin Plasmakonzentration führt. Eine tägliche Atorvastatin-Dosis von 20 mg soll nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Tabelle 1»). Das Ausmass von durch CYP3A und OATP1B1/1B3 herbeiführten Interaktionen kann unterschiedlich sein, falls Letermovir gleichzeitig mit Cyclosporin angewendet wird. Die Anwendung von Atorvastatin ist daher nicht empfohlen bei Patienten, welche mit der Kombination von Letermovir und Cyclosporin behandelt werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 20 mg und Letermovir (480 mg täglich) führte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 3.29; siehe «Pharmakokinetik – Tabelle 2»). Letermovir hemmt die Efflux-Transporter P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 sowie die hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3, was zu einer Erhöhung der Atorvastatin Plasmakonzentration führt. Eine tägliche Atorvastatin-Dosis von 20 mg soll nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Tabelle 1»). Das Ausmass von durch CYP3A und OATP1B1/1B3 herbeiführten Interaktionen kann unterschiedlich sein, falls Letermovir gleichzeitig mit Cyclosporin angewendet wird. Die Anwendung von Atorvastatin ist daher nicht empfohlen bei Patienten, welche mit der Kombination von Letermovir und Cyclosporin behandelt werden.
• -Von 16'066 über einen mittleren Zeitraum von 53 Wochen behandelten Patienten brachen 5.2% der Atorvastatinpatienten verglichen mit 4.0% der Placebopatienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab (Quelle: Datenbank placebokontrollierter klinischer Studien mit 8'755 Atorvastatin- vs. 7'311 Placebopatienten).
• +Von 16'066 über einen mittleren Zeitraum von 53 Wochen behandelten Patienten brachen 5.2 % der Atorvastatinpatienten verglichen mit 4.0 % der Placebopatienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab (Quelle: Datenbank placebokontrollierter klinischer Studien mit 8'755 Atorvastatin- vs. 7'311 Placebopatienten).
• -Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgenden geschätzten Inzidenzen: Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marküberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgenden geschätzten Inzidenzen: Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marküberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin den Gesamt-Cholesteringehalt (30-46%), den LDL-Cholesteringehalt (41-61%), Apolipoprotein B (34-50%) und den Gehalt an Triglyceriden (14-33%) senkt und gleichzeitig in variablem Ausmass einen Anstieg des HDL-Cholesteringehaltes und des Apolipoprotein-A-Gehaltes hervorruft. Ähnliche Ergebnisse wurden in gleichem Mass in klinischen Studien bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie, einschliesslich Patienten mit nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus beobachtet. Bei triglyceridreichen Mischformen von Dyslipidämien kann eine wirksame Senkung des Triglyceridspiegels durch eine Behandlung mit Niacin oder Fibraten erreicht werden.
• +In einer Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin den Gesamt-Cholesteringehalt (30–46 %), den LDL-Cholesteringehalt (41–61 %), Apolipoprotein B (34–50 %) und den Gehalt an Triglyceriden (14–33 %) senkt und gleichzeitig in variablem Ausmass einen Anstieg des HDL-Cholesteringehaltes und des Apolipoprotein-A-Gehaltes hervorruft. Ähnliche Ergebnisse wurden in gleichem Mass in klinischen Studien bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, Mischformen der Hyperlipidämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie, einschliesslich Patienten mit nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus beobachtet. Bei triglyceridreichen Mischformen von Dyslipidämien kann eine wirksame Senkung des Triglyceridspiegels durch eine Behandlung mit Niacin oder Fibraten erreicht werden.
• -Die Patienten mussten mindestens 3 der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren aufweisen: linksventrikuläre Hypertrophie, spezifische EKG-Veränderungen (Linkstyp, Q-Wellen, Linksbündelblock, ST-T Strecken Veränderungen im Sinne einer ischämischen Herzerkrankung), Typ-2-Diabetes, periphere atherosklerotische Gefässerkrankung, früheres zerebrovaskuläres Ereignis, männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Proteinurie/Albuminurie, Raucher (>20 Zigaretten pro Woche), Quotient aus Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin >6, koronare Herzkrankheit in der Anamnese bei einem Verwandten ersten Grades.
• -In die Studie wurden 19'342 Patienten aufgenommen, 10'305 wurden dem lipidsenkenden Arm zugeordnet (Stratum mit Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l). Ein Fünftel der Patienten waren Frauen. Die vorzeitige Studienabbruchrate betrug 16.1% für Atorvastatin und 20.3% für Placebo.
• -Beim primären Endpunkt (Kombination aus tödlicher koronarer Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt) zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Hazard Ratio 0.64 (95% CI 0.50–0.83) (p=0.0005; Atorvastatin 1.9%, Placebo 3.0%). Das Risiko symptomatischer, nicht tödlicher Myokardinfarkte wurde signifikant reduziert (p=0.0001; Atorvastatin 0.9%, Placebo 1.8%). Die Zahl koronarer Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 41 in der Atorvastatin-Gruppe, verglichen mit 46 für Placebo. Die Zahl nicht tödlicher Ereignisse lag unter Atorvastatin bei 60, unter Placebo bei 108. Atorvastatin verminderte zudem die Gesamthäufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen und Revaskularisationsmassnahmen signifikant um 20% (p=0.0008; Atorvastatin 7.6%, Placebo 9.5%), wobei die Zahl der Revaskularisationsmassnahmen um 42% gesenkt wurde (p=0.0002; Atorvastatin 1.4%, Placebo 2.5%). Auch die Häufigkeit koronarer Ereignisse insgesamt wurde signifikant um 29% reduziert (p=0.0006; Atorvastatin 3.5%, Placebo 4.8%).
• +Die Patienten mussten mindestens 3 der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren aufweisen: linksventrikuläre Hypertrophie, spezifische EKG-Veränderungen (Linkstyp, Q-Wellen, Linksbündelblock, ST-T Strecken Veränderungen im Sinne einer ischämischen Herzerkrankung), Typ-2-Diabetes, periphere atherosklerotische Gefässerkrankung, früheres zerebrovaskuläres Ereignis, männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Proteinurie/Albuminurie, Raucher (> 20 Zigaretten pro Woche), Quotient aus Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin > 6, koronare Herzkrankheit in der Anamnese bei einem Verwandten ersten Grades.
• +In die Studie wurden 19'342 Patienten aufgenommen, 10'305 wurden dem lipidsenkenden Arm zugeordnet (Stratum mit Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l). Ein Fünftel der Patienten waren Frauen. Die vorzeitige Studienabbruchrate betrug 16.1 % für Atorvastatin und 20.3 % für Placebo.
• +Beim primären Endpunkt (Kombination aus tödlicher koronarer Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt) zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Hazard Ratio 0.64 (95 % CI 0.50–0.83) (p=0.0005; Atorvastatin 1.9 %, Placebo 3.0 %). Das Risiko symptomatischer, nicht tödlicher Myokardinfarkte wurde signifikant reduziert (p=0.0001; Atorvastatin 0.9 %, Placebo 1.8 %). Die Zahl koronarer Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 41 in der Atorvastatin-Gruppe, verglichen mit 46 für Placebo. Die Zahl nicht tödlicher Ereignisse lag unter Atorvastatin bei 60, unter Placebo bei 108. Atorvastatin verminderte zudem die Gesamthäufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen und Revaskularisationsmassnahmen signifikant um 20 % (p=0.0008; Atorvastatin 7.6 %, Placebo 9.5 %), wobei die Zahl der Revaskularisationsmassnahmen um 42 % gesenkt wurde (p=0.0002; Atorvastatin 1.4 %, Placebo 2.5 %). Auch die Häufigkeit koronarer Ereignisse insgesamt wurde signifikant um 29 % reduziert (p=0.0006; Atorvastatin 3.5 %, Placebo 4.8 %).
• -Die NNT beträgt 90-100 für 3.3 Jahre.
• -In der CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) wurde die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen bei Typ-2-Diabetikern beurteilt. Die Studie umfasste 2'838 Typ-2-Diabetiker (40-75 Jahre) ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese, mit einem LDL-Cholesterinspiegel ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyzeridwerten ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Zusätzlich wiesen alle Patienten mindestens 1 der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie (80%), Rauchen (23%), Retinopathie (30%), Mikroalbuminurie (9%) oder Makroalbuminurie (3%).
• +Die NNT beträgt 90–100 für 3.3 Jahre.
• +In der CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) wurde die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen bei Typ-2-Diabetikern beurteilt. Die Studie umfasste 2'838 Typ-2-Diabetiker (40–75 Jahre) ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese, mit einem LDL-Cholesterinspiegel ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyzeridwerten ≤6.78 mmol/l (600 mg/dl). Zusätzlich wiesen alle Patienten mindestens 1 der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie (80 %), Rauchen (23 %), Retinopathie (30 %), Mikroalbuminurie (9 %) oder Makroalbuminurie (3 %).
• -Schwere kardiovaskuläre Ereignisse (tödlicher u. nicht tödlicher akuter Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarkt, plötzlicher koronarer Herztod, instabile Angina pectoris, aortokoronarer Bypass, PTCA, Revaskularisation, Schlaganfall) 37% 83 vs. 127 3.2% 0.0010
• -Myokardinfarkt (tödlicher u. nicht tödlicher akuter Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarkt) 42% 38 vs. 64 1.9% 0.0070
• +Schwere kardiovaskuläre Ereignisse (tödlicher u. nicht tödlicher akuter Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarkt, plötzlicher koronarer Herztod, instabile Angina pectoris, aortokoronarer Bypass, PTCA, Revaskularisation, Schlaganfall) 37 % 83 vs. 127 3.2 % 0.0010
• +Myokardinfarkt (tödlicher u. nicht tödlicher akuter Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarkt) 42 % 38 vs. 64 1.9 % 0.0070
• -Für die Gesamtmortalität wurde eine relative Risikoreduktion von 27% beobachtet (82 Todesfälle in der Placebogruppe verglichen mit 61 Todesfällen im Behandlungsarm; p=0.0592).
• +Für die Gesamtmortalität wurde eine relative Risikoreduktion von 27 % beobachtet (82 Todesfälle in der Placebogruppe verglichen mit 61 Todesfällen im Behandlungsarm; p=0.0592).
• -In der Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung einer täglichen Gabe von Atorvastatin 80 mg oder Placebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4731 Patienten evaluiert, welche innerhalb der 6 vorangegangenen Monate einen Insult oder eine TIA erlitten hatten und anamnestisch keine bekannte KHK aufwiesen. 60% der Patienten waren Männer. Das Alter lag bei 21-92 Jahre (Durchschnittsalter 63 Jahre) und der durchschnittliche Ausgangswert des LDL-Cholesterins bei 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Der mittlere LDL-C-Wert betrug während der Behandlung mit Atorvastatin 73 mg/dl (1.9 mmol/l) und 129 mg/dl (3.3 mmol/l) unter Placebo. Die durchschnittliche Nachbeobachtungsdauer (followup) lag bei 4.9 Jahren.
• -Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 15% (HR 0.85; 95% KI, 0.72-1.00; p=0.05 oder nach Anpassung an die Baseline-Faktoren 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p=0.03). Die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) lag unter Atorvastatin bei 9.1% (216/2365) im Vergleich zu 8.9% (211/2366) unter Placebo.
• -In einer Post-hoc-Analyse senkte Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz eines ischämischen Schlaganfalles (218/2'365, 9.2% vs. 274/2'366, 11.6%, p=0.01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Insults (55/2'365, 2.3% vs. 33/2'366, 1.4%, p=0.02).
• -Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen hämorrhagischen Insult erlitten hatten (7/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 4.06; 95% CI, 0.84-19.57). Das Risiko hinsichtlich eines ischämischen Insults war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 1.64; 95% CI, 0.27-9.82).
• -Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen lakunären Insult erlitten hatten (20/708 unter Atorvastatin versus 4/701 unter Placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61). Allerdings war auch bei diesen Patienten das Risiko eines ischämischen Insults gesenkt worden (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). Es ist jedoch möglich, dass das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Insult durch die Einnahme von Atorvastatin 80 mg/d erhöht wird.
• -Die Gesamtmortalität unter Atorvastatin lag bei 15.6% (7/45) im Vergleich zu 10.4% (5/48) in der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Insult. In der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem lakunären Insult lag die Gesamtmortalität unter Atorvastatin bei 10.9% (77/708) verglichen mit 9.1% (64/701) unter Placebo.
• +In der Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung einer täglichen Gabe von Atorvastatin 80 mg oder Placebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4731 Patienten evaluiert, welche innerhalb der 6 vorangegangenen Monate einen Insult oder eine TIA erlitten hatten und anamnestisch keine bekannte KHK aufwiesen. 60 % der Patienten waren Männer. Das Alter lag bei 21–92 Jahre (Durchschnittsalter 63 Jahre) und der durchschnittliche Ausgangswert des LDL-Cholesterins bei 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Der mittlere LDL-C-Wert betrug während der Behandlung mit Atorvastatin 73 mg/dl (1.9 mmol/l) und 129 mg/dl (3.3 mmol/l) unter Placebo. Die durchschnittliche Nachbeobachtungsdauer (follow-up) lag bei 4.9 Jahren.
• +Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 15 % (HR 0.85; 95 % KI, 0.72–1.00; p=0.05 oder nach Anpassung an die Baseline-Faktoren 0.84; 95 % CI, 0.71–0.99; p=0.03). Die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) lag unter Atorvastatin bei 9.1 % (216/2'365) im Vergleich zu 8.9 % (211/2'366) unter Placebo.
• +In einer Post-hoc-Analyse senkte Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz eines ischämischen Schlaganfalles (218/2'365, 9.2 % vs. 274/2'366, 11.6 %, p=0.01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Insults (55/2'365, 2.3 % vs. 33/2'366, 1.4 %, p=0.02).
• +Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen hämorrhagischen Insult erlitten hatten (7/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 4.06; 95 % CI, 0.84–19.57). Das Risiko hinsichtlich eines ischämischen Insults war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 1.64; 95 % CI, 0.27–.82).
• +Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen lakunären Insult erlitten hatten (20/708 unter Atorvastatin versus 4/701 unter Placebo; HR 4.99; 95 % CI, 1.71–14.61). Allerdings war auch bei diesen Patienten das Risiko eines ischämischen Insults gesenkt worden (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo; HR 0.76; 95 % CI, 0.57–1.02). Es ist jedoch möglich, dass das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Insult durch die Einnahme von Atorvastatin 80 mg/d erhöht wird.
• +Die Gesamtmortalität unter Atorvastatin lag bei 15.6 % (7/45) im Vergleich zu 10.4 % (5/48) in der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Insult. In der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem lakunären Insult lag die Gesamtmortalität unter Atorvastatin bei 10.9 % (77/708) verglichen mit 9.1 % (64/701) unter Placebo.
• -Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel werden nach 1-2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14% und die systemisch verfügbaren aktiven Formen betragen ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mucosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption.
• +Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel werden nach 1–2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14 % und die systemisch verfügbaren aktiven Formen betragen ca. 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mucosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98 % an Plasmaproteine gebunden.
• -Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
• +Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70 % der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
• -Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der langlebigen aktiven Metaboliten zurückgeführt. Weniger als 2% einer Atorvastatin-Dosis wird nach oraler Gabe im Urin wiedergefunden.
• +Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der langlebigen aktiven Metaboliten zurückgeführt. Weniger als 2 % einer Atorvastatin-Dosis wird nach oraler Gabe im Urin wiedergefunden.
• -Die Atorvastatinkonzentrationen unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20% höherer Cmax und 10% geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
• +Die Atorvastatinkonzentrationen unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20 % höherer Cmax und 10 % geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
• -* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml - 1.2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5 und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1.71) berichtet.
• -** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
• +* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml–1.2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5 und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1.71) berichtet.
• +** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8–16 h nach Dosierung.
• - &#xF0B7;Norethindron 1 mg 1.28 1.23
• - &#xF0B7;Ethinylestradiol 35 μg 1.19 1.30
• + ·Norethindron 1 mg 1.28 1.23
• + ·Ethinylestradiol 35 μg 1.19 1.30
• -Atorvastatin war bei Ratten nicht kanzerogen. Die getestete maximale Dosis war um das 63-Fache höher als die Höchstdosis beim Menschen (80 mg/d), bezogen auf mg/kg Körpergewicht, und um das 8- bis 16-Fache höher, bezogen auf den AUC-Wert (0 bis 24), dem die Bestimmung der gesamten Hemmungsaktivität zugrunde lag. In einer 2-Jahresstudie an Mäusen stieg die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bei männlichen Versuchstieren und von hepatozellulärem Karzinom bei weiblichen Versuchstieren in der Gruppe, die mit maximaler Dosis behandelt wurde, an, und die maximale Dosis war um das 250-Fache höher als die Höchstdosis beim Menschen, bezogen auf mg/kg Körpergewicht. Die systemische Exposition war um das 6- bis 11-Fache höher, bezogen auf AUC (0 bis 24).
• +Atorvastatin war bei Ratten nicht kanzerogen. Die getestete maximale Dosis war um das 63-fache höher als die Höchstdosis beim Menschen (80 mg/d), bezogen auf mg/kg Körpergewicht, und um das 8- bis 16-fache höher, bezogen auf den AUC-Wert (0 bis 24), dem die Bestimmung der gesamten Hemmungsaktivität zugrunde lag. In einer 2-Jahresstudie an Mäusen stieg die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bei männlichen Versuchstieren und von hepatozellulärem Karzinom bei weiblichen Versuchstieren in der Gruppe, die mit maximaler Dosis behandelt wurde, an, und die maximale Dosis war um das 250-fache höher als die Höchstdosis beim Menschen, bezogen auf mg/kg Körpergewicht. Die systemische Exposition war um das 6- bis 11-fache höher, bezogen auf AUC (0 bis 24).
• -Nicht über 25°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Filmtabletten zu 10 mg (mit Bruchrille): 30 und 100. [B]
• -Filmtabletten zu 20 mg (mit Bruchrille): 30 und 100. [B]
• -Filmtabletten zu 40 mg (mit Bruchrille): 30 und 100. [B]
• -Filmtabletten zu 80 mg (mit Bruchrille): 30 und 100. [B]
• +Filmtabletten zu 10 mg (mit Bruchrille): 30 und 100 [B].
• +Filmtabletten zu 20 mg (mit Bruchrille, teilbar): 30 und 100 [B].
• +Filmtabletten zu 40 mg (mit Bruchrille, teilbar): 30 und 100 [B].
• +Filmtabletten zu 80 mg (mit Bruchrille, teilbar): 30 und 100 [B].