• -Beim Tier werden Sorafenib und/oder seine Metaboliten in die Milch sezerniert. Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib und/oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen.
• -Frauen sollen während der Behandlung mit Sorafenib nicht stillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib und/oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen.
• +Beim Tier werden Sorafenib und/oder seine Metaboliten in die Milch sezerniert. Frauen sollen während der Behandlung mit Sorafenib nicht stillen.
• +Fertilität
• +Es liegen keine hinreichende klinische Daten vor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien lassen jedoch darauf schließen, dass Sorafenib die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (sehr häufig ³1/10, häufig ³1/10 bis <1/10, gelegentlich ³1/1000 bis <1/100, selten ³1/10'000 bis <1/1000, sehr selten <1/10'000, ohne Angabe (kann anhand der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden)) wurden im Rahmen der klinischen Studien mit Sorafenib beobachtet:
• +Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (sehr häufig ³1/10, häufig ³1/100 bis <1/10, gelegentlich ³1/1000 bis <1/100, selten ³1/10'000 bis <1/1000, sehr selten <1/10'000, ohne Angabe (kann anhand der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden)) wurden im Rahmen der klinischen Studien mit Sorafenib beobachtet:
• -UntersuchungenSehr häufig: Lipasewerte erhöht (41%, Fälle mit Grad 3/4: 10%), Amylasewerte erhöht (30%).
• +Untersuchungen
• +Sehr häufig: Lipasewerte erhöht (41%, Fälle mit Grad 3/4: 10%), Amylasewerte erhöht (30%).
• -Eine Sorafenibdosis von 600 mg/m2 Körperoberfläche (entsprechend 1.2x der empfohlenen klinischen Dosis von 500 mg/m2 Körperoberfläche) führte zu einer unregelmässigen Verdickung der femoralen Wachstumsplatte, bei 200 mg/m2 Körperoberfläche wurde eine Knochenmarksdepression in der Umgebung der femoralen Wachstumsplatte festgestellt. Bei 600 mg/m2 Körperoberfläche konnte eine Veränderung der Dentinzusammensetzung festgestellt werden. Bei adulten Hunden konnten diese Effekte nicht induziert werden.
• +Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe zeigten Veränderungen (Degenerations- und Regenerationserscheinungen) in verschiedenen Organen bei Expositionen unterhalb der erwarteten klinischen Exposition (basierend auf AUC-Vergleichen). Nach wiederholter Gabe an junge Hunde in der Wachstumsphase wurden Effekte an Knochen und Zähnen bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition beobachtet. Die Veränderungen bestanden aus einer unregelmäßigen Verdickung der femoralen Wachstumsfuge, einer Verminderung der Knochenmarkszellen in der Umgebung der veränderten femoralen Wachstumsfuge und Veränderungen der Dentinzusammensetzung. Gleichartige Effekte wurden bei adulten Hunden nicht hervorgerufen.
• -In Langzeitstudien zur Karzinogenität in Ratten und Mäusen wurde kein Hinweis auf ein direktes karzinogenes Potenzial von Sorafenib gefunden. Eine in zwei hochdosierten weiblichen Mäusen beobachtete Zunahme von Adenokarzinomen im Kolon wird als Folge von chronischer substanzbedingter intestinaler Hyperplasie und Entzündung gewertet und nicht als direkter tumorigener Effekt von Sorafenib.
• -Es wurden keine spezifischen Tierversuche unternommen, um einen Einfluss von Sorafenib auf die Fertilität zu untersuchen. Dennoch kann davon ausgegangen werden, dass Sorafenib zu einer Beeinträchtigung der Fertilität führt, da es im Rahmen von Tierstudien mit wiederholter Verabreichung von Sorafenib zu Veränderungen der männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane gekommen ist. Typische Veränderungen bei Ratten waren die Degenerierung und verzögerte Entwicklung von Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenvesikel bei Tagesdosen von 150 mg/m2 Körperoberfläche. Weibliche Ratten zeigten eine zentrale Nekrose des Corpus luteum und eine Hemmung der Follikelentwicklung in den Ovarien bei der tiefsten untersuchten Sorafenibdosis von 30 mg/m2 Körperoberfläche. Bei Hunden führte eine Sorafenibdosis von 600 mg/m2 Körperoberfläche zu tubulärer Degeneration in den Hoden und von 1200 mg/m2 Körperoberfläche zu Oligospermie.
• -Bei Ratten konnte gezeigt werden, dass Sorafenib und seine Metaboliten plazentagängig sind. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass Sorafenib die fötale Angiogenese inhibiert. Bei Ratten und Kaninchen war Sorafenib embryotoxisch und teratogen. Beobachtet wurden unter anderem eine Gewichtsabnahme beim Muttertier und Fötus, eine erhöhte Anzahl von Fötalresorptionen und eine Zunahme von äusseren und inneren Missbildungen. Die teratogenen Effekte wurden bei oralen Dosen von 6 mg/m2 Körperoberfläche bei Ratten und 36 mg/m2 Körperoberfläche bei Kaninchen beobachtet.
• +Langzeitstudien zur Kanzerogenität (2 Jahre Verabreichung mit der Nahrung) an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Sorafenib bis zu den höchsten getesteten Dosen. Die erzielten systemischen Expositionen liegen unter den klinischen Expositionen (basierend auf der AUC) bei der empfohlenen Humandosis.
• +Es wurden keine spezifischen Tierversuche unternommen, um einen Einfluss von Sorafenib auf die Fertilität zu untersuchen. Dennoch kann davon ausgegangen werden, dass Sorafenib zu einer Beeinträchtigung der Fertilität führt, da es im Rahmen von Tierstudien mit wiederholter Verabreichung von Sorafenib zu Veränderungen der männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane, bei systemischen Expositionen unterhalb der klinischen Exposition (basierend auf der AUC), gekommen ist. Typische Veränderungen bei Ratten waren die Degenerierung und verzögerte Entwicklung von Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenvesikel. Weibliche Ratten zeigten eine zentrale Nekrose des Corpus luteum und eine Hemmung der Follikelentwicklung in den Ovarien. Bei Hunden zeigte sich eine tubuläre Degeneration in den Hoden und Oligospermie.
• +Bei Ratten konnte gezeigt werden, dass Sorafenib und seine Metaboliten plazentagängig sind. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass Sorafenib die fötale Angiogenese inhibiert.
• +Sorafenib erwies sich bei Gabe an Ratten und Kaninchen bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition als embryotoxisch und teratogen. Beobachtet wurden unter anderem eine Gewichtsabnahme beim Muttertier und Fötus, eine erhöhte Anzahl von Fötalresorptionen und eine Zunahme von äusseren und inneren Missbildungen.
• -März 2022.
• +Juli 2023