• -Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum (E 460), Carmellosum natricum conexum (E 468), Hydroxypropylcellulosum (E 463), Magnesii stearas (E 470b), Hypromellosum (E 464), Titanii dioxidum (E 171), Triacetinum (E 1518).
• +Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum (E460), Carmellosum natricum conexum (E468), Hydroxypropylcellulosum (E463) , Magnesii stearas (E470b), Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Triacetinum (E1518).
• -Sollte eine gleichzeitige Gabe eines CYP 3A4-Inhibitors (Ketokonazol, Itraconazol, Voriconazol etc.) erforderlich sein, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen:
• +Sollte eine gleichzeitige Gabe eines CYP3A4-Inhibitors (Ketokonazol, Itraconazol, Voriconazol etc.) erforderlich sein, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen:
• -Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eine mässige (Grad 2) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn eine unerwünschte Wirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Behandlung anschliessend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden.
• -Falls eine schwerwiegende (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eine mässige (Grad 2) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn eine unerwünschte Wirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Behandlung anschliessend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden Falls eine schwerwiegende (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Filmtabletten sollen nicht zerstossen oder geteilt werden sowie ganz und nicht zerkaut geschluckt werden, um eine konstante Dosierung zu garantieren und das Risiko dermaler Exposition zu minimieren.
• -Die Filmtabletten sollen nicht in Flüssigkeit aufgelöst werden da die Exposition bei Patienten, die eine aufgelöste Tablette einnahmen, niedriger war als bei Patienten die eine ganze Tablette einnahmen.
• -Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Verschüttetes Material soll mittels Einmalhandschuhen entfernt und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.
• +Die Filmtabletten sollen nicht zerstossen oder geteilt werden sowie ganz und nicht zerkaut geschluckt werden, um eine konstante Dosierung zu garantieren und das Risiko dermaler Exposition zu minimieren. Die Filmtabletten sollen nicht in Flüssigkeit aufgelöst werden da die Exposition bei Patienten, die eine aufgelöste Tablette einnahmen, niedriger war als bei Patienten die eine ganze Tablette einnahmen. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Verschüttetes Material soll mittels Einmalhandschuhen entfernt und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.
• -In klinischen Studien wurde über Grad 3/4 Flüssigkeitsretention (Pleura- und Perikardergüsse, Lungenödeme und pulmonale Hypertonie) berichtet. Bei neu auftretender oder sich verschlimmernder Atemnot bei Anstrengung oder in Ruhe, bei Brustschmerzen beim Atmen oder bei trockenem Husten sollte eine unverzügliche Abklärung und angepasste Behandlung erfolgen. Eine Dosisänderung ist in Erwägung zu ziehen. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden.
• +In klinischen Studien wurde über Grad 3/4 Flüssigkeitsretention (Pleuraund Perikardergüsse, Lungenödeme und pulmonale Hypertonie) berichtet. Bei neu auftretender oder sich verschlimmernder Atemnot bei Anstrengung oder in Ruhe, bei Brustschmerzen beim Atmen oder bei trockenem Husten sollte eine unverzügliche Abklärung und angepasste Behandlung erfolgen. Eine Dosisänderung ist in Erwägung zu ziehen. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden. Es wurden auch Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet (siehe unerwünschte Wirkungen).
• -Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (<1%) in der Dasatinib-Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3,0 msec in Dasatinib- und 8,2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF >500 msec. Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (<1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Dasatinib in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden.
• +Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (<1%) in der Dasatinib-Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3,0 msec in Dasatinibund 8,2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF >500 msec. Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (<1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Dasatinib in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden.
• -Einzelfälle von schweren mukokutanen dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, sind in Zusammenhang mit der Anwendung von Dasatinib berichtet worden. Bei Patienten, welche eine schwere mukokutane Reaktion während der Behandlung mit Dasatinib Zentiva zeigen, soll Dasatinib Zentiva dauerhaft abgesetzt werden, falls keine andere Ursache identifiziert werden kann.
• +Einzelfälle von schweren mukokutanen dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, sind in Zusammenhang mit der Anwendung von Dasatinib berichtet worden. Bei Patienten, welche eine schwere mukokutane Reaktion während der Behandlung mit Dasatinib Zentiva zeigen, soll Dasatinib Zentiva dauerhaft abgesetzt werden, falls keine andere Ursache identifiziert werden kann.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Substrat von CYP 3A4 kann die Plasmaspiegel des CYP3A4-Substrats erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte eine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib zu einer Erhöhung der AUC und Cmax von Simvastatin um 20% respektive 37%. Interaktionsstudien mit CYP2C8-Substraten liegen nicht vor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Dasatinib mit CYP3A4- oder CYP2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite kombiniert wird.
• -CYP 3A4 Enzyminduktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Substrat von CYP 3A4 kann die Plasmaspiegel des CYP3A4-Substrats erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte eine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib zu einer Erhöhung der AUC und Cmax von Simvastatin um 20% respektive 37%. Interaktionsstudien mit CYP2C8-Substraten liegen nicht vor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Dasatinib mit CYP3A4oder CYP2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite kombiniert wird.
• +CYP3A4 Enzyminduktoren
• -Es existieren keine kontrollierten Studien bezüglich der Anwendung von Dasatinib bei schwangeren Frauen. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (fötale Skelettveränderungen und Embryoletalität) (siehe «Präklinische Daten»). In Post-Marketing Berichten haben Frauen, die während der Schwangerschaft Dasatinib eingenommen haben, über spontane Fehlgeburten, Fötale- und Säugling-Anomalien berichtet. Dasatinib Zentiva ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollen über die möglichen Risiken bei einer Schwangerschaft informiert werden.
• +Es existieren keine kontrollierten Studien bezüglich der Anwendung von Dasatinib bei schwangeren Frauen. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (fötale Skelettveränderungen und Embryoletalität) (siehe «Präklinische Daten»). In Post-Marketing Berichten haben Frauen, die während der Schwangerschaft Dasatinib eingenommen haben, über spontane Fehlgeburten, Fötaleund Säugling-Anomalien berichtet. Dasatinib Zentiva ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollen über die möglichen Risiken bei einer Schwangerschaft informiert werden.
• -Gelegentlich pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie
• +Gelegentlich pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie, Chylothorax
• -Hepatitis B Reaktivierung
• +Beschreibung ausgewählter NebenwirkungenHepatitis B Reaktivierung
• +Chylothorax
• +Es wurden Fälle von Chylothorax bei Patienten mit Pleuraerguss berichtet. Einige Fälle von Chylothorax klangen nach Absetzen, Unterbrechung oder Dosisreduktion von Dasatinib ab, aber die meisten Fälle erforderten auch eine zusätzliche Behandlung.
• +
• -Dasatinib hemmt ebenso die Proliferation und induziert die Apoptose in Zellen anderer Tumorarten (u.a. Brust-, Lungen-, Prostata- und Kolonkarzinom). Dasatinib tötet Krebszellen mit aktivierenden Mutationen des c-Kits ab.
• +Dasatinib hemmt ebenso die Proliferation und induziert die Apoptose in Zellen anderer Tumorarten (u.a. Brust-, Lungen-, Prostataund Kolonkarzinom). Dasatinib tötet Krebszellen mit aktivierenden Mutationen des c-Kits ab.
• -Nach einem Follow-up von 60 Monaten, betrug die mediane Zeit bis zum cCCyR 3,1 Monate in der Dasatinib-Gruppe und 5,8 Monate in der Imatinib-Gruppe. Die mediane Zeit bis zur major molecular response (MMR) betrug 9,3 Monate und 15,0 Monate. Die prozentuale Ansprechrate mit einer cCCyR betrug bei Dasatinib vs. Imatinib nach 3 Monaten 54% vs. 30%, nach 6 Monaten 70% vs. 56% und nach 9 Monaten 75% vs. 63%, nach 24 Monaten 80% vs.74%, nach 36 Monaten 83% vs. 77%, nach 48 Monaten 83% vs.79% und nach 60 Monaten 83% vs. 79%. Nach 60 Monaten ist die kumulative Rate eines vollständigen molekularen Ansprechens (mindestens eine 4,5-log Reduktion von BCR-ABL) bei Dasatinib 44% vs. 34% bei Imatinib.
• -Die Rate der major molecular response (MMR) in jeder Risikogruppe, bestimmt anhand des Hasford-Scores, war zu jeder Zeit in der Dasatinib-Gruppe im Vergleich zur Imatinib-Gruppe höher (geringes Risiko: 90% vs. 69%; mittleres Risiko: 71% vs. 65%; hohes Risiko: 67% vs. 54%). Die Progression der Krankheit wurde definiert als Anstieg der weissen Blutkörperchen trotz angemessener therapeutischer Behandlung, Verlust der CHR, der CyR oder der CCyR, Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise, oder Tod. Die geschätzten 60-Monatsraten des PFS waren 88,9% (CI: 84,0%-92,4%) bzw. 89,2% (CI: 84,3%-92,7%) in der Dasatinib- und der Imatinib-Behandlungsgruppe. Ein Übergang in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise geschah weniger häufig bei mit Dasatinib behandelten Patienten (n=8; 3,1%) als bei mit Imatinib behandelten Patienten (n=15; 5,8%). Die geschätzten 60-Monats-Überlebensraten bei mit Dasatinib und Imatinib behandelten Patienten betrugen 90,9% (CI:86.6%-93,8%) bzw. 89,6% (CI:85,2%-92,8%).
• -Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinib- und der Imatinib-Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95% KI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; 95% KI: 0,58–1,72; p =0,9998).
• +Nach einem Followup von 60 Monaten, betrug die mediane Zeit bis zum cCCyR 3,1 Monate in der Dasatinib-Gruppe und 5,8 Monate in der Imatinib-Gruppe. Die mediane Zeit bis zur major molecular response (MMR) betrug 9,3 Monate und 15,0 Monate. Die prozentuale Ansprechrate mit einer cCCyR betrug bei Dasatinib vs. Imatinib nach 3 Monaten 54% vs. 30%, nach 6 Monaten 70% vs. 56% und nach 9 Monaten 75% vs. 63%, nach 24 Monaten 80% vs.74%, nach 36 Monaten 83% vs. 77%, nach 48 Monaten 83% vs.79% und nach 60 Monaten 83% vs. 79%. Nach 60 Monaten ist die kumulative Rate eines vollständigen molekularen Ansprechens (mindestens eine 4,5-log Reduktion von BCR-ABL) bei Dasatinib 44% vs. 34% bei Imatinib.
• +Die Rate der major molecular response (MMR) in jeder Risikogruppe, bestimmt anhand des Hasford-Scores, war zu jeder Zeit in der Dasatinib-Gruppe im Vergleich zur Imatinib-Gruppe höher (geringes Risiko: 90% vs. 69%; mittleres Risiko: 71% vs. 65%; hohes Risiko: 67% vs. 54%). Die Progression der Krankheit wurde definiert als Anstieg der weissen Blutkörperchen trotz angemessener therapeutischer Behandlung, Verlust der CHR, der CyR oder der CCyR, Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise, oder Tod. Die geschätzten 60-Monatsraten des PFS waren 88,9% (CI: 84,0%-92,4%) bzw. 89,2% (CI: 84,3%-92,7%) in der Dasatinibund der Imatinib-Behandlungsgruppe. Ein Übergang in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise geschah weniger häufig bei mit Dasatinib behandelten Patienten (n=8; 3,1%) als bei mit Imatinib behandelten Patienten (n=15; 5,8%). Die geschätzten 60-Monats-Überlebensraten bei mit Dasatinib und Imatinib behandelten Patienten betrugen 90,9% (CI:86.6%-93,8%) bzw. 89,6% (CI:85,2%-92,8%).
• +Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinibund der Imatinib-Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95% KI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; 95% KI: 0,58–1,72; p =0,9998).
• -Nach längerer Behandlung und Follow-Up vor Wechsel der Behandlung (Mittelwert 24 Monate) erreichten 53% der mit Dasatinib behandelten Patienten und 33% der mit Imatinib behandelten Patienten eine MCyR. Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreichten 44% der Dasatinib- und 18% der Imatinib-behandelten Patienten.
• +Nach längerer Behandlung und Follow-Up vor Wechsel der Behandlung (Mittelwert 24 Monate) erreichten 53% der mit Dasatinib behandelten Patienten und 33% der mit Imatinib behandelten Patienten eine MCyR. Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreichten 44% der Dasatinibund 18% der Imatinib-behandelten Patienten.
• -387 Patienten, wovon 288 resistent oder progredient waren und 72% mit über 600 mg Imatinib täglich behandelt wurden, und 99 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. 53% der Patienten waren über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt worden. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MCyR bei den resistenten und progredienten Patienten 55% und bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten 82%, die CCyR betrug 45% respektive 78% und die CHR 90% respektive 94%.
• +387 Patienten, wovon 288 resistent oder progredient waren und 72% mit über 600 mg Imatinib täglich behandelt wurden, und 99 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. 53% der Patienten waren über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt worden. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug die MCyR bei den resistenten und progredienten Patienten 55% und bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten 82%, die CCyR betrug 45% respektive 78% und die CHR 90% respektive 94%.
• -174 Patienten, wovon 161 resistent oder progredient waren, und 13 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. Bei 56% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. 59% der Patienten wurden über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug das relevante hämatologische Ansprechen (MaHR) bei den resistenten und progredienten Patienten 64%, bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten, 69%. Die CHR lag bei 50% respektive 54%. Allgemein lag die MCyR bei 40%, die CCyR bei 33%.
• +174 Patienten, wovon 161 resistent oder progredient waren, und 13 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. Bei 56% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. 59% der Patienten wurden über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug das relevante hämatologische Ansprechen (MaHR) bei den resistenten und progredienten Patienten 64%, bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten, 69%. Die CHR lag bei 50% respektive 54%. Allgemein lag die MCyR bei 40%, die CCyR bei 33%.
• -109 Patienten, wovon 99 resistent oder progredient waren, und 10 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 41% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 109 Patienten zusammengefasst 33%, die CHR 26%. Allgemein lag die MCyR bei 34%, die CCyR bei 27%.
• +109 Patienten, wovon 99 resistent oder progredient waren, und 10 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 41% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 109 Patienten zusammengefasst 33%, die CHR 26%. Allgemein lag die MCyR bei 34%, die CCyR bei 27%.
• -48 Patienten in der lymphoiden Blastenkrise der CML, wovon 42 resistent oder progredient waren, und 6 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 64% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 48 Patienten zusammengefasst 35%, die CHR 29%. Allgemein lag die MCyR bei 52%, die CCyR bei 46%.
• -Zusätzlich wurden 46 Patienten mit Ph+ ALL, wovon 44 resistent oder progredient waren, und 2 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, untersucht. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 46 Patienten zusammengefasst 41%, die CHR 35%. Allgemein lag die MCyR bei 57%, die CCyR bei 54%. Nach 24 Monaten betrug das relevante molekulare Ansprechen (MMR) 52% (alle 25 behandelten Patienten erreichten eine CCyR). Die mediane Dauer der MaHR betrug 8 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 3 Monate, das mediane Gesamtüberleben (OS) 8 Monate.
• +48 Patienten in der lymphoiden Blastenkrise der CML, wovon 42 resistent oder progredient waren, und 6 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 64% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 48 Patienten zusammengefasst 35%, die CHR 29%. Allgemein lag die MCyR bei 52%, die CCyR bei 46%.
• +Zusätzlich wurden 46 Patienten mit Ph+ ALL, wovon 44 resistent oder progredient waren, und 2 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, untersucht. Nach einem Followup von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 46 Patienten zusammengefasst 41%, die CHR 35%. Allgemein lag die MCyR bei 57%, die CCyR bei 54%. Nach 24 Monaten betrug das relevante molekulare Ansprechen (MMR) 52% (alle 25 behandelten Patienten erreichten eine CCyR). Die mediane Dauer der MaHR betrug 8 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 3 Monate, das mediane Gesamtüberleben (OS) 8 Monate.
• -In zwei randomisierten, offenen Studien wurde die Wirksamkeit von Dasatinib bei einmal täglicher Einnahme mit 2× täglicher Einnahme verglichen. Die unten beschriebenen Resultate basieren auf einem Follow-up von mindestens 24 und 60 Monaten nach Beginn der Dasatinib Therapie.
• +In zwei randomisierten, offenen Studien wurde die Wirksamkeit von Dasatinib bei einmal täglicher Einnahme mit 2× täglicher Einnahme verglichen. Die unten beschriebenen Resultate basieren auf einem Followup von mindestens 24 und 60 Monaten nach Beginn der Dasatinib Therapie.
• -MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Dasatinib 1× täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Follow-up von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%- 49%] bzw. 63% (95%Cl:[53%-71%]).
• +MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Dasatinib 1× täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Followup von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%- 49%]) bzw. 63% (95%Cl:[53%-71%]).
• -Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren: vollständiges zytogenetisches Ansprechen (complete cytogenetic response = CCyR), relevantes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response = MCyR) und relevantes molekulares Ansprechen (major molecular response = MMR). Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt.
• +Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren: vollständiges zytogenetisches Ansprechen (complete
• +cytogenetic response = CCyR), relevantes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response = MCyR) und relevantes molekulares Ansprechen (major molecular response = MMR). Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt.
• -In dieser multizentrischen, historisch-kontrollierten Phase-II-Studie von Dasatinib zusätzlich zur Standard-Chemotherapie wurden 106 Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Ph+ ALL, darunter 104 Patienten mit bestätigter Ph+ ALL, mit Dasatinib in einer Tagesdosis von 60 mg/m2 in Kombination mit Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten behandelt. 82 Patienten erhielten ausschliesslich Dasatinib-Filmtabletten und 24 Patienten erhielten mindestens einmal Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Von den 24 Patienten erhielten 8 Patienten ausschliesslich Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Das Backbone-Chemotherapie-Regime war das gleiche wie in der AIEOP-BFM-ALL-2000-Studie (chemotherapeutisches Standard-Multi-Agent- Chemotherapie-Protokoll). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Ereignisfreie-Überleben (event-free survival = EFS) nach 3 Jahren, welches bei 65,5% (55,5; 73,7) lag.
• +In dieser multizentrischen, historisch-kontrollierten Phase-II-Studie von Dasatinib zusätzlich zur Standard-Chemotherapie wurden 106 Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Ph+ ALL, darunter 104 Patienten mit bestätigter Ph+ ALL, mit Dasatinib in einer Tagesdosis von 60 mg/m2 in Kombination mit Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten behandelt. 82 Patienten erhielten ausschliesslich Dasatinib-Filmtabletten und 24 Patienten erhielten mindestens einmal Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Von den 24 Patienten erhielten 8 Patienten ausschliesslich Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Das Backbone-Chemotherapie-Regime war das gleiche wie in der AIEOP-BFM-ALL-2000-Studie (chemotherapeutisches Standard-Multi-Agent- Chemotherapie-Protokoll). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Ereignisfreie-Überleben (eventfree survival = EFS) nach 3 Jahren, welches bei 65,5% (55,5; 73,7) lag.
• -Dasatinib wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, wobei innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden Höchstkonzentrationen im Plasma erreicht werden. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Der Anstieg der mittleren Exposition (AUCͲt) verhält sich über einen Dosisbereich von 15 mg bis 240 mg täglich hinweg etwa dosisproportional.
• +Dasatinib wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, wobei innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden Höchstkonzentrationen im Plasma erreicht werden. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Der Anstieg der mittleren Exposition (AUCτ) verhält sich über einen Dosisbereich von 15 mg bis 240 mg täglich hinweg etwa dosisproportional.
• -Die In-vitro-Aktivität von Dasatinib in hERG- und Purkinje-Fasern-Assays spricht dafür, dass die Substanz eine Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) herbeiführen kann. Im Rahmen einer Einzeldosisstudie in vivo an wachen, telemetrisch überwachten Affen haben sich jedoch keine Veränderungen des QT-Intervalls oder der EKG-Wellen-Form ergeben.
• +Die In-vitro-Aktivität von Dasatinib in hERGund Purkinje-Fasern-Assays spricht dafür, dass die Substanz eine Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) herbeiführen kann. Im Rahmen einer Einzeldosisstudie in vivo an wachen, telemetrisch überwachten Affen haben sich jedoch keine Veränderungen des QT-Intervalls oder der EKG-Wellen-Form ergeben.
• -68256 (Swissmedic).
• +68256 (Swissmedic)
• -Helvepharm AG, Frauenfeld.
• +Helvepharm AG, Frauenfeld
• -Januar 2021
• +November 2023