• -Padcev ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC), die eine platinhaltige Chemotherapie im neoadjuvanten/adjuvanten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erhalten haben und die während oder nach der Behandlung mit einem Inhibitor des programmierten Zelltodrezeptors-1 (PD-1) oder des programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben (siehe «klinische Wirksamkeit»).
• +PADCEV ist in Kombination mit Pembrolizumab für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) indiziert.
• +PADCEV als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC), die eine platinhaltige Chemotherapie im neoadjuvanten/adjuvanten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erhalten haben und die während oder nach der Behandlung mit einem Inhibitor des programmierten Zelltodrezeptors-1 (PD-1) oder des programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben (siehe «klinische Wirksamkeit»).
• -Die Behandlung mit Padcev sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• +Die Behandlung mit PADCEV sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Die empfohlene Dosis von Padcev beträgt 1,25 mg/kg (bis zu maximal 125 mg für Patienten ≥100 kg), angewendet als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• +Kombinationstherapie mit Pembrolizumab / 21-Tagezyklus, 2 Dosen
• +In Kombination mit Pembrolizumab beträgt die empfohlene Dosis von PADCEV 1,25 mg/kg (bis zu einem Maximum von 125 mg für Patienten ≥100 kg), verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Nebenwirkung. Bei Patienten, die in Kombination mit Pembrolizumab behandelt werden, wird PADCEV vor Pembrolizumab verabreicht. Die empfohlene Dosierung von Pembrolizumab ist in der Fachinformation von Pembrolizumab zu finden.
• +Monotherapie / 28-Tagezyklus, 3 Dosen
• +Die empfohlene Dosis von PADCEV als Monotherapie beträgt 1,25 mg/kg (bis zu maximal 125 mg für Patienten ≥100 kg), angewendet als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• -Tabelle 1: Dosisanpassungen
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrad1 Dosisanpassung1
• -Hautreaktionen Grad 2 Hautreaktionen, die sich verschlechtern Grad 2 mit Fieber Grad 3 (schwere Hautreaktion) ·Aussetzen bis Grad ≤1 ·Konsultation bei einem Spezialisten in Erwägung ziehen ·Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen (siehe Tabelle 2).
• +Tabelle 1: Dosisanpassungen von PADCEV
• +Unerwünschte Wirkung Schweregrad 1 Dosisanpassung 1
• +Hautreaktionen Bei dauerhaften oder wiederkehrenden Grad 2 Hautreaktionen Grad 2 mit Fieber, Grad 3 (schwere Hautreaktion) ·Aussetzen bis Grad ≤1 ·Konsultation bei einem Spezialisten in Erwägung ziehen ·Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen (siehe Tabelle 2).
• -Pneumonitis / Interstitielle Lungenerkrankung Grad 2 Aussetzen bis Grad ≤1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• +Pneumonitis / Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) Grad 2 Aussetzen bis Grad ≤1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• -Grad 4 Aussetzen bis Grad ≤1, dann Dosisreduktion um eine Dosisstufe oder Behandlung absetzen.
• -Tabelle 2: Empfohlenes Dosisreduktionsschema für unerwünschte Wirkungen
• +Tabelle 2: Empfohlenes Dosisreduktionsschema für PADCEV bei unerwünschten Wirkungen
• -Patienten, bei denen eine Dosisreduzierung erforderlich war, konnten um eine Dosisstufe reeskaliert werden, sofern die Toxizität kein Absetzen des Arzneimittels erforderte und auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 zurückgegangen war. Trat die Toxizität erneut auf, war eine erneute Eskalation nicht zulässig.
• -In der Phase-III-Studie (EV-301) war bei Teilnehmern mit ≥ Grad 2 unerwünschten Wirkungen, welche die Kornea des Auges betreffen, eine erneute Dosissteigerung nicht erlaubt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Padcev wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Die Anwendung von Padcev sollte daher bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz vermieden werden. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender unerwünschter Wirkungen engmaschig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. PADCEV wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Die Anwendung von PADCEV sollte daher bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz vermieden werden. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender unerwünschter Wirkungen engmaschig überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» und «Unerwünschte Wirkungen»). Padcev wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» und «Unerwünschte Wirkungen»). PADCEV wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium nicht untersucht.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Padcev bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.
• +Pädiatrische Population
• +PADCEV ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Hautreaktionen werden mit Enfortumab Vedotin als Folge der Bindung von Enfortumab Vedotin an das in der Haut exprimierte Nectin-4 in Verbindung gebracht. Fieber oder grippeähnliche Symptome können das erste Anzeichen einer schweren Hautreaktion sein. Wenn dies auftritt, sollen die Patienten beobachtet werden.
• -Leichte bis moderate Hautreaktionen, vorwiegend makulo-papulöser Ausschlag, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Schwere kutane Nebenwirkungen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), mit tödlichem Ausgang traten bei Patienten auf, die mit Padcev behandelt wurden, vorwiegend während des ersten Behandlungszyklus. In klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten von schweren Hautreaktionen 0,6 Monate (Bereich: 0,1 bis 6,4).
• -Die Patienten sollen beginnend mit dem ersten Zyklus und während der gesamten Behandlung auf Hautreaktionen überwacht werden. Bei leichten bis moderaten Hautreaktionen kann eine geeignete Behandlung, wie z.B. topische Kortikosteroide und Antihistaminika, erwogen werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN, oder im Falle von bullösen Läsionen, unterbrechen Sie sofort die Behandlung und überweisen Sie an einen Facharzt; eine histologische Bestätigung, inklusive dem Durchführen multipler Biopsien, ist essenziell für eine frühzeitige Erkennung, da Diagnose und Behandlung die Prognose verbessern können. Setzen Sie Padcev bei bestätigtem SJS oder TEN, Grad 4 oder wiederkehrenden schweren Hautreaktionen dauerhaft ab. Bei Grad 2 Hautreaktionen, die sich verschlechtern, Grad 2 Hautreaktionen mit Fieber oder bei Grad 3 Hautreaktionen soll die Behandlung unterbrochen werden bis Grad ≤1 erreicht ist und eine Überweisung an einen Facharzt in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung soll in der gleichen Dosisstufe wieder aufgenommen oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Hautreaktionen werden mit Enfortumab vedotin als Folge der Bindung von Enfortumab vedotin an das in der Haut exprimierte Nectin-4 in Verbindung gebracht. Fieber oder grippeähnliche Symptome können das erste Anzeichen einer schweren Hautreaktion sein. Wenn dies auftritt, sollen die Patienten beobachtet werden.
• +Schwere kutane Nebenwirkungen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), mit tödlichem Ausgang traten bei Patienten auf, die mit PADCEV behandelt wurden, vorwiegend während des ersten Behandlungszyklus. Unter PADCEV wurde über leichte bis schwere Hautreaktionen, vorwiegend makulo-papulöser Ausschlag, berichtet. Die Inzidenz von Hautreaktionen, inklusive schwerer Reaktionen, war höher, wenn PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde, als bei PADCEV als Monotherapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten sollen beginnend mit dem ersten Zyklus und während der gesamten Behandlung auf Hautreaktionen überwacht werden. Bei leichten bis moderaten Hautreaktionen kann eine geeignete Behandlung, wie z.B. topische Kortikosteroide und Antihistaminika, erwogen werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN, oder im Falle von bullösen Läsionen, unterbrechen Sie sofort die Behandlung und überweisen Sie an einen Facharzt; eine histologische Bestätigung, inklusive dem Durchführen multipler Biopsien, ist essenziell für eine frühzeitige Erkennung, da Diagnose und Behandlung die Prognose verbessern können. Setzen Sie PADCEV bei bestätigtem SJS oder TEN, Grad 4 oder wiederkehrenden Grad 3 Hautreaktionen dauerhaft ab. Bei Grad 2 Hautreaktionen, die sich verschlechtern oder wieder auftreten bzw. andauern, Grad 2 Hautreaktionen mit Fieber oder bei Grad 3 Hautreaktionen soll die Behandlung unterbrochen werden bis Grad ≤1 erreicht ist und eine Überweisung an einen Facharzt in Erwägung gezogen werden. Die Behandlung soll in der gleichen Dosisstufe wieder aufgenommen oder eine Dosisreduktion um eine Dosisstufe in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose (DKA), einschliesslich tödlicher Ereignisse, traten bei Patienten mit und ohne vorbestehendem Diabetes mellitus auf, die mit Padcev behandelt wurden. Hyperglykämie trat häufiger bei Patienten mit vorbestehender Hyperglykämie oder einem hohen Body-Mass-Index (≥30 kg/m2) auf. Bei Patienten mit oder mit einem Risiko für Diabetes mellitus oder Hyperglykämie sollte der Blutzuckerspiegel regelmässig überwacht werden. Wenn der Blutzuckerspiegel erhöht ist (> 13,9 mmol/l; > 250 mg/dl), ist Padcev auszusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Pneumonitis / Interstitielle Lungenerkrankung
• -Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung traten bei Patienten auf, die mit Padcev behandelt wurden.
• -Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung hinweisen, wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate bei radiologischen Untersuchungen. Bewerten und schliessen Sie infektiöse, neoplastische und andere Ursachen für solche Anzeichen und Symptome durch geeignete Untersuchungen aus.
• -Bei Patienten, die eine Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung Grad 2 entwickeln, ist Padcev abzusetzen und eine Dosisreduktion zu erwägen. Setzen Sie Padcev bei allen Patienten mit Pneumonitis / interstitiellen Lungenerkrankung Grad 3 oder 4 dauerhaft ab (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Hyperglykämie und diabetische Ketoazidose (DKA), einschliesslich tödlicher Ereignisse, traten bei Patienten mit und ohne vorbestehendem Diabetes mellitus auf, die mit PADCEV behandelt wurden. Hyperglykämie trat häufiger bei Patienten mit vorbestehender Hyperglykämie oder einem hohen Body-Mass-Index (≥30 kg/m2) auf. Bei Patienten mit oder mit einem Risiko für Diabetes mellitus oder Hyperglykämie sollte der Blutzuckerspiegel regelmässig überwacht werden. Wenn der Blutzuckerspiegel erhöht ist (> 13,9 mmol/l; > 250 mg/dl), ist PADCEV auszusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Pneumonitis / ILD
• +Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Pneumonitis / ILD traten bei Patienten auf, die mit PADCEV behandelt wurden. Die Inzidenz von Pneumonitis / ILD, einschliesslich schwerwiegender Ereignisse, war höher, wenn PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde, als bei PADCEV als Monotherapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Pneumonitis / ILD hinweisen, wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate bei radiologischen Untersuchungen. Bewerten und schliessen Sie infektiöse, neoplastische und andere Ursachen für solche Anzeichen und Symptome durch geeignete Untersuchungen aus.
• +Bei Patienten, die eine Pneumonitis / ILD Grad 2 entwickeln, ist PADCEV abzusetzen und eine Dosisreduktion zu erwägen. Setzen Sie PADCEV bei allen Patienten mit Pneumonitis / ILD Grad 3 oder 4 dauerhaft ab (siehe «Dosierung und Anwendung»).
• -Periphere sensorische Neuropathie (38,7 %) und motorische Neuropathie (6 %) traten unter Padcev auf, einschliesslich Reaktionen vom Grad ≥3. Überwachen Sie die Patienten auf Symptome einer neuen oder sich verschlechternden peripheren Neuropathie, da diese Patienten eine Verzögerung, Dosisreduktion oder das Absetzen von Padcev erfordern können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Periphere sensorische Neuropathie (38,5 %) und motorische Neuropathie (6,7 %) traten unter PADCEV auf, einschliesslich Reaktionen vom Grad ≥3. Die Inzidenz der peripheren Neuropathie war höher, wenn PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wurde, im Vergleich zu PADCEV als Monotherapie. Überwachen Sie die Patienten auf Symptome einer neuen oder sich verschlechternden peripheren Neuropathie, da diese Patienten eine Verzögerung, Dosisreduktion oder das Absetzen von PADCEV erfordern können (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Augenerkrankungen, vorwiegend trockene Augen, traten bei Patienten auf, die mit Padcev behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Ereignisse betraf die Kornea des Auges und umfasste Keratitis, verschwommenes Sehen, limbaler Stammzellmangel und andere Ereignisse im Zusammenhang mit trockenem Auge. Schwere (Grad 3) Augenerkrankungen traten bei 3 Patienten (0,4 %) auf. Patienten auf Augenerkrankungen wie trockenes Auge überwachen. Ziehen Sie künstliche Tränenflüssigkeit zur Prophylaxe des trockenen Auges in Betracht und überweisen Sie den Patienten zur ophthalmologischen Beurteilung, wenn die Augensymptome nicht abklingen oder sich verschlimmern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Augenerkrankungen, vorwiegend trockene Augen, traten bei Patienten auf, die mit PADCEV behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Ereignisse betraf die Kornea des Auges und umfasste Keratitis, verschwommenes Sehen, limbaler Stammzellmangel und andere Ereignisse im Zusammenhang mit trockenem Auge. Schwere (Grad 3) Augenerkrankungen traten bei 3 Patienten (0,4 %) auf. Patienten auf Augenerkrankungen wie trockenes Auge überwachen. Ziehen Sie künstliche Tränenflüssigkeit zur Prophylaxe des trockenen Auges in Betracht und überweisen Sie den Patienten zur ophthalmologischen Beurteilung, wenn die Augensymptome nicht abklingen oder sich verschlimmern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eine Verletzung der Haut und des Weichgewebes nach der Padcev-Anwendung wurde beobachtet, als ein Extravasat auftrat. Vor Beginn der Padcev-Behandlung einen angemessenen venösen Zugang sicherstellen und während der Anwendung auf ein mögliches Extravasat an der Infusionsstelle überwachen. Wenn ein Extravasat auftritt, die Infusion abbrechen und auf Nebenwirkungen überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Eine Verletzung der Haut und des Weichgewebes nach der PADCEV-Anwendung wurde beobachtet, als ein Extravasat auftrat. Vor Beginn der PADCEV-Behandlung einen angemessenen venösen Zugang sicherstellen und während der Anwendung auf ein mögliches Extravasat an der Infusionsstelle überwachen. Wenn ein Extravasat auftritt, die Infusion abbrechen und auf Nebenwirkungen überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Padcev bei Verabreichung an Schwangere teratogene Wirkungen und/oder embryofetale Letalität verursachen. Da Monomethyl Auristatin E (MMAE) aneugenische Eigenschaften besitzt wird Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, empfohlen vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen. (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann PADCEV bei Verabreichung an Schwangere teratogene Wirkungen und/oder embryofetale Letalität verursachen. Da Monomethyl Auristatin E (MMAE) aneugenische Eigenschaften besitzt, wird Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, empfohlen vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen. (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Padcev
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf PADCEV
• -Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Ketoconazol (ein kombinierter P-gp- und starker CYP3A-Inhibitor) wird voraussichtlich die unkonjugierte MMAE-Cmax um 15 % und die AUC um 38 % erhöhen. Bei gleichzeitiger Gabe von Enfortumab vedotin und starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren ist sorgfältig auf Nebenwirkungen zu achten).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin mit Ketoconazol (ein kombinierter P-gp- und starker CYP3A-Inhibitor) wird voraussichtlich die unkonjugierte MMAE-Cmax um 15 % und die AUC um 38 % erhöhen. Bei gleichzeitiger Gabe von Enfortumab vedotin und starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren ist sorgfältig auf Nebenwirkungen zu achten.
• -Wirkung von Padcev auf andere Arzneimittel
• +Wirkung von PADCEV auf andere Arzneimittel
• -Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin hat voraussichtlich keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Midazolam (ein empfindliches CYP3A4-Substrat) und Digoxin (ein P-gp-Substrat). In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE CYP3A4/5 aber nicht CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 hemmt. MMAE induzierte CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5 in menschlichen Hepatozyten nicht.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin hat voraussichtlich keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Midazolam (ein empfindliches CYP3A4-Substrat) und Digoxin (ein P-gp-Substrat). In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE CYP3A4/5 aber nicht CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 hemmt. Unkonjugiertes AE induzierte CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5 in menschlichen Hepatozyten nicht.
• -Vor Beginn der Padcev-Therapie ist bei Frauen im gebärfähigen Alter das Vorliegen einer Schwangerschaft auszuschliessen. Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen, während der Behandlung mit Padcev und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis.
• -Aufgrund des genotoxischen Potentials sind männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen für die Dauer der Behandlung mit Padcev und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis.
• +Vor Beginn der PADCEV-Therapie ist bei Frauen im gebärfähigen Alter das Vorliegen einer Schwangerschaft auszuschliessen. Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen, während der Behandlung mit PADCEV und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis.
• +Aufgrund des genotoxischen Potentials sind männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen für die Dauer der Behandlung mit PADCEV und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis.
• -Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Padcev bei Verabreichung an Schwangere teratogene Wirkungen und/oder embryofetale Letalität verursachen. Zur Beurteilung des mit diesem Arzneimittel verbundenen Risikos liegen keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter sind über das potentielle Risiko für den Fetus aufzuklären.
• +Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann PADCEV bei Verabreichung an Schwangere teratogene Wirkungen und/oder embryofetale Letalität verursachen. Zur Beurteilung des mit diesem Arzneimittel verbundenen Risikos liegen keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Schwangere und Frauen im gebärfähigen Alter sind über das potentielle Risiko für den Fetus aufzuklären.
• -Es liegen keine Daten zum Übergang von enfortumab vedotin in die Muttermilch beim Menschen vor. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund des Potentials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen beim gestillten Säugling sind Frauen anzuweisen, während der Behandlung und über 3 Wochen nach der letzten Dosis von Padcev hinaus nicht zu stillen.
• +Es liegen keine Daten zum Übergang von Enfortumab vedotin in die Muttermilch beim Menschen vor. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund des Potentials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen beim gestillten Säugling sind Frauen anzuweisen, während der Behandlung und über 3 Wochen nach der letzten Dosis von PADCEV hinaus nicht zu stillen.
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Padcev auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit enfortumab vedotin deuten darauf hin, dass die männliche Fertilität beeinträchtigt werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten zur Wirkung von PADCEV auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit Enfortumab vedotin deuten darauf hin, dass die männliche Fertilität beeinträchtigt werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• -Trockene Augen und periphere Neuropathie wurden bei Patienten berichtet, die Padcev einnahmen, und sollten bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden. Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Trockene Augen, verschwommenes Sehen, Ermüdung, Übelkeit und periphere Neuropathie wurden bei Patienten berichtet, die PADCEV einnahmen, und sollten bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, berücksichtigt werden. Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Die Sicherheit von Padcev wurde als Monotherapie bei 680 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom beurteilt, die mindestens eine Dosis Padcev 1,25 mg/kg in zwei Phase-I-Studien (EV-101 und EV-102), einer Phase-II-Studie (EV-201) und einer Phase-III-Studie (EV-301) erhielten (siehe Tabelle 3).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren Alopezie (48,8 %), Müdigkeit (46,8 %), verminderter Appetit (44,9 %), periphere sensorische Neuropathie (38,7 %), Diarrhö (37,6 %), Übelkeit (36,0 %), Pruritus (33,4 %), Dysgeusie (29,9 %), Anämie (26,5 %), Gewichtsabnahme (23,4 %), makulopapulöser Ausschlag (22,9 %), trockene Haut (21,6 %), Erbrechen (18,4 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (15,3 %), Hyperglykämie (13,1 %), trockenes Auge (12,8 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,1 %) und Ausschlag (10,4 %).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 45 % der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) waren akute Nierenverletzung (7%), Pneumonie (4%), Harnwegsinfektion (4%), Sepsis (3%), Diarrhö (2 %) und Hyperglykämie (2 %). Neunzehn Prozent der Patienten setzten Padcev aufgrund unerwünschter Ereignisse dauerhaft ab; die häufigste Nebenwirkung (≥2 %), die zum Absetzen der Dosis führte, war periphere sensorische Neuropathie (4 %). Unerwünschte Ereignisse, die zu einer Dosisunterbrechung führten, traten bei 62 % der Patienten auf; die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einer Dosisunterbrechung führten, waren periphere sensorische Neuropathie (15 %), Müdigkeit (7 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (4 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (4 %), Anämie (3 %), Diarrhö (3 %) und Hyperglykämie (3 %). 35 % der Patienten benötigten eine Dosisreduktion aufgrund eines unerwünschten Ereignisses; die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (10 %), Müdigkeit (5 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %) und verminderter Appetit (2 %).
• -Die während klinischer Studien beobachteten Nebenwirkungen sind in diesem Abschnitt nach Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen
• -Enfortumab vedotin-Monotherapie1
• +Enfortumab vedotin als Monotherapie
• +Die Sicherheit von PADCEV wurde als Monotherapie bei 793 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom beurteilt, die mindestens eine Dosis PADCEV 1,25 mg/kg in zwei Phase-I-Studien (EV-101 und EV-102), drei Phase-II-Studien (EV-103, EV-201 und EV-203) und einer Phase-III-Studie (EV-301) erhielten (siehe Tabelle 3). Die Patienten erhielten Enfortumab vedotin über eine mediane Dauer von 4,7 Monaten (Bereich: 0,3 bis 55,7 Monate).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10 %) waren Alopezie (47,7 %), verminderter Appetit (47,2 %), Ermüdung (46,8 %), Durchfall (39,1 %), periphere sensorische Neuropathie (38,5 %), Übelkeit (37,8 %), Pruritus (33,4 %), Dysgeusie (30,4 %), trockenes Auge (30,1 %), Anämie (29,1 %), Gewichtsabnahme (25,2 %), makulopapulöser Ausschlag (23,6 %), trockene Haut (21,8 %), Erbrechen (18,7 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (17 %), Hyperglykämie (16,8 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,7 %) und Ausschlag (11,6 %).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 46 % der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥2 %) waren akute Nierenschädigung (8,6 %), Pneumonie (4 %), Harnwegsinfektion (4 %), Sepsis (3 %), Diarrhö (2 %) und Hyperglykämie (2 %). Bei zwei Patienten (0,3 %) verlief eine akute respiratorische Insuffizienz letal.
• +Zu einem permanenten Absetzen kam es bei 21 % der Patienten; die häufigste Nebenwirkung (≥2 %), die zum Absetzen der Dosis führte, war periphere sensorische Neuropathie (5 %).
• +Dosisunterbrüche gab es bei 62 % der Patienten; die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einem Dosisunterbruch führten, waren periphere sensorische Neuropathie (15 %), Ermüdung (7 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (3 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3 %), Anämie (3 %), Durchfall (3 %), Hyperglykämie (3 %), verminderte Neutrophilenzahl (3 %), Hautausschlag (2 %) und periphere motorische Neuropathie (2 %).
• +Dosisreduktionen gab es bei 38 % der Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (10 %), Ermüdung (5 %), makulopapulöser Ausschlag (4 %) und verminderter Appetit (2 %).
• +Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab
• +Falls PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab verabreicht wird, ist vor Einleitung der Behandlung die Fachinformation zu Pembrolizumab zu beachten.
• +Die Sicherheit von PADCEV wurde in Kombination mit Pembrolizumab bei 564 Studien-Patienten untersucht, die in einer Phase-II-Studie (EV-103) und einer Phase-III-Studie (EV-302) mindestens eine Behandlung mit PADCEV 1,25 mg/kg in Kombination mit Pembrolizumab erhalten haben (siehe Tabelle 3). Die Patienten erhielten PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab für eine mediane Dauer von 9,4 Monaten (Bereich: 0,3 bis 34,4 Monate).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen von PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab waren periphere sensorische Neuropathie (53,4 %), Pruritus (41,1 %), Ermüdung (40,4 %), Durchfall (39,2 %), Alopezie (38,5 %), makulo-papulöser Hautausschlag (36 %), Gewichtsabnahme (36 %), verminderter Appetit (33,9 %), Übelkeit (28,4 %), trockenes Auge (27,7 %), Anämie (25,7 %), Dysgeusie (24,3 %), Hyperglykämie (19,0 %), trockene Haut (18,1 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (16,8 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (15,4 %), Erbrechen (13,3 %), makulöser Ausschlag (11,3 %), Hypothyreose (10,5 %) und Neutropenie (10,1 %).
• +Gegenüber Enfortumab vedotin als Monotherapie wurden unter der Therapie mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab eine Zunahme der Inzidenzen von Hautreaktionen, Pneumonitis / ILD und peripheren Neuropathien beobachtet (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %) waren Pneumonitis / ILD (4,3 %) und Durchfall (3 %). Bei zwei Patienten (0,4 %) verlief eine akute respiratorische Insuffizienz letal. 36 % der Patienten setzten PADCEV aufgrund von Nebenwirkungen permanent ab. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zum Absetzen führten, waren periphere sensorische Neuropathie (12,2 %) und makulo-papulöser Hautausschlag (2 %).
• +Bei 72 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einem Unterbruch von PADCEV führten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einem Behandlungsunterbruch führten, waren periphere sensorische Neuropathie (17 %), makulo-papulöser Hautausschlag (6,9 %), Durchfall (4,8 %), Pneumonitis / ILD (4,4 %), Ermüdung (3,7 %), Hyperglykämie (3,4 %), Neutropenie (3,2 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (3 %), Pruritus (2,3 %) und Anämie (2 %).
• +Bei 42,4 % der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einer Dosisreduktion von PADCEV führten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥2 %), die zu einer Dosisreduktion führten, waren periphere sensorische Neuropathie (9,9 %), makulo-papulöser Hautausschlag (6,4 %), Ermüdung (3,2 %), Durchfall (2,3 %) und Neutropenie (2,1 %).
• +Die während klinischer Studien beobachteten Nebenwirkungen von PADCEV als Monotherapie oder in Kombination mit Pembrolizumab oder aus Berichten über die Anwendung von PADCEV nach der Markteinführung sind in diesem Abschnitt nach Häufigkeitskategorie aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten unter PADCEV
• + Monotherapie1 In Kombination mit Pembrolizumab2
• -Sehr häufig Anämie (26,5 %)
• -Häufig Neutropenie, febrile Neutropenie, verminderte Neutrophilenzahl
• +Sehr häufig Anämie (29,1 %) Anämie (25,7 %), Neutropenie (10,1%)
• +Häufig Neutropenie, febrile Neutropenie, verminderte Neutrophilenzahl Verminderte Neutrophilenzahl
• +Gelegentlich Febrile Neutropenie
• +Endokrine Störungen
• +Sehr häufig Hypothyreose (10,5 %)
• -Häufig Pneumonie, Harnwegsinfektionen
• +Häufig Pneumonie, Harnwegsinfektionen Pneumonie, Harnwegsinfektionen
• -Nicht bekannt Pneumonitis2, interstitielle Lungenerkrankung2
• +Häufig Pneumonitis / ILD3 Pneumonitis / ILD3
• +Gelegentlich Akute respiratorische Insuffizienz Akute respiratorische Insuffizienz
• -Sehr häufig Diarrhö (37,6 %), Übelkeit (36,0 %), Erbrechen (18,4 %)
• +Sehr häufig Durchfall (39,1 %), Übelkeit (37,8 %), Erbrechen (18,7 %) Durchfall (39,2 %), Übelkeit (28,4 %), Erbrechen (13,3 %)
• -Sehr häufig Ermüdung (46,8 %)
• -Häufig Extravasat an der Infusionsstelle
• +Sehr häufig Ermüdung (46,8 %) Ermüdung (40,4 %)
• +Häufig Extravasat an der Infusionsstelle Extravasat an der Infusionsstelle
• -Sehr häufig Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (15,3 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,1 %)
• +Sehr häufig Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (17 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (12,7 %) Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (16,8 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (15,4 %)
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (44,9 %), Gewichtsabnahme (23,4 %), Hyperglykämie (13,1 %)
• -Häufig Erhöhte Lipase
• -
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (47,2 %), Hyperglykämie (16,8 %) Verminderter Appetit (33,9 %), Hyperglykämie (19,0 %)
• -Sehr häufig Dysgeusie (29,9 %), periphere sensorische Neuropathie (38,7 %)
• -Häufig Gangstörung, Hypoästhesie, periphere Neuropathie, Muskelschwäche, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie
• -Gelegentlich Brennen, demyelinisierende Polyneuropathie, Dysästhesie, motorische Dysfunktion, Muskelatrophie, Neuralgie, Neurotoxizität, Peroneuslähmung, Polyneuropathie, Brennen der Haut, sensorischer Verlust
• +Sehr häufig Periphere sensorische Neuropathie (38,7 %), Dysgeusie (30,4 %) Periphere sensorische Neuropathie (53,4 %), Dysgeusie (24,3 %)
• +Häufig Gangstörung, Hypoästhesie, periphere Neuropathie, Muskelschwäche, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie Periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, Parästhesie, Hypoästhesie, Gangstörung, Muskelschwäche
• +Gelegentlich Brennen, demyelinisierende Polyneuropathie, Dysästhesie, motorische Dysfunktion, Muskelatrophie, Neuralgie, Neurotoxizität, Peroneuslähmung, Polyneuropathie, Brennen der Haut, sensorischer Verlust Neurotoxizität, Dysästhesie, Myasthenia gravis, Neuralgie, Peroneuslähmung, Brennen der Haut
• -Sehr häufig Trockenes Auge (12,8 %)
• +Sehr häufig Trockenes Auge4 (30,1 %) Trockene Augen4 (27,7 %)
• -Sehr häufig Alopezie (48,8 %), Pruritus (33,4 %), makulopapulöser Ausschlag (22,9 %), trockene Haut (21,6 %), Ausschlag (10,4 %)
• -Häufig Bläschen, Konjunktivitis, Arzneimittelexanthem, Erythem, Ekzem, bullöse Dermatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, erythematöser Ausschlag, makulärer Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Hautabschälung, Stomatitis
• -Gelegentlich Bläschenbildung im Blut, Dermatitis, allergische Dermatitis, Kontaktdermatitis, exfoliativ generalisierte Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Ausschlag, Intertrigo, Pemphigoid, makulovesikulärer Ausschlag, Hautreizung, Stauungsdermatitis
• -Nicht bekannt Epidermale Nekrose, Stevens-Johnson-Syndrom, symmetrisches medikamentenbedingtes intertriginöses und flexurales Exanthäma, toxische epidermale Nekrolyse2
• -1Bevorzugter Begriff im Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) (v24.0). Die oben genannten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien (EV-101, EV-102, EV-201 und EV-301) beobachtet. 2Basierend auf globalen Erfahrungen nach der Markteinführung.
• +Sehr häufig Alopezie (47,7 %), Pruritus (33,4 %), makulopapulöser Ausschlag (23,6 %), trockene Haut (21,8 %), Ausschlag (11,6 %) Pruritus (41,1 %), Alopezie (38,5 %), makulopapulöser Ausschlag (36,0 %), trockene Haut (18,1 %), makulöser Ausschlag (11,3 %)
• +Häufig Bläschen, Konjunktivitis, Arzneimittelexanthem, Erythem, Ekzem, bullöse Dermatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, erythematöser Ausschlag, makulärer Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Hautabschälung, Stomatitis Ausschlag, Hautabschälung, Konjunktivitis, bullöse Dermatitis, Bläschen, Stomatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Ekzem, Erythem, erythematöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Erythaema multiforme, Dermatitis
• +Gelegentlich Bläschenbildung im Blut, Dermatitis, allergische Dermatitis, Kontaktdermatitis, exfoliativ generalisierte Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Ausschlag, Intertrigo, Pemphigoid, makulovesikulärer Ausschlag, Hautreizung, Stauungsdermatitis, Stevens-Johnson Syndrom Arzneimittelexanthem, exfoliativ generalisierte Dermatitis, exfoliativer Ausschlag, Pemphigoid, Kontaktdermatitis, Intertrigo, Hautreizung, Stauungsdermatitis, Toxische epidermale Nekrolyse, symmetrisches medikamentenbedingtes intertriginöses und flexurales Exanthaem
• +Nicht bekannt Epidermale Nekrose, symmetrisches medikamentenbedingtes intertriginöses und flexurales Exanthäma, toxische epidermale Nekrolyse Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrose
• +Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes
• +Häufig Myositis
• +Nieren- und Harnwegserkrankungen
• +Häufig Akute Nierenschädigung Akute Nierenschädigung
• +Untersuchungen
• +Sehr häufig Kreatin erhöht5 (58,0 %), vermindertes Albumin5 (50,3 %), vermindertes Natrium5 (40,7 %), vermindertes Phosphat5 (39,9 %), Lipase erhöht5 (29,3 %), Gewichtsabnahme (25,2 %), vermindertes Kalium5 (21,6 %), Kalium erhöht5 (18,3 %) Kreatin erhöht5 (70,1 %), Lipase erhöht5 (59,6 %), vermindertes Natrium5 (48,8 %), vermindertes Phosphat5 (45,5 %), vermindertes Albumin5 (43,1 %), Gewichtsabnahme (36 %), vermindertes Kalium5 (27,8 %), Kalium erhöht5 (24,6 %), Kalzium erhöht5 (22,1 %)
• +Häufig Kalzium erhöht
• +1Bevorzugte Begriffe im Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) (v26.0). Die oben genannten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien (EV-101, EV-102, EV-103 cohort K, EV Monotherapiearm, EV-201, EV-203 und EV-301) beobachtet. 2 Bevorzugter Begriff im Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) (v26.0). Die oben genannten Nebenwirkungen wurden in der klinischen Studie EV-103 in der Dosissteigerungskohorte und Kohorte A und Kohorte K und in EV-302 (globaler Bereich) und in japan-spezifischer Sicherheitseinlaufphase beobachtet. 3 Eingeschlossen sind: akutes Atemnotsyndrom, Alveolitis, autoimmune Lungenerkrankung, immunvermittelte Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung, Lungentrübung, organisierende Pneumonie, Pneumonitis, Lungenfibrose, Lungentoxizität, Sarkoidose. 4 Eingeschlossen sind: Blepharitis, Bindehautentzündung, allergische Bindehautentzündung, Hornhauterkrankung, trockenes Auge, Augenreizung, Keratitis, Keratopathie, verminderter Tränenfluss, erhöhter Tränenfluss, Limbusstammzellinsuffizienz, Meibom-Drüsen-Dysfunction, Augenbeschwerden, Keratitis punctata, verminderte Tränenfilmaufreisszeit. 5 Die Häufigkeit basiert auf den zentralen Laborwerten.
• -In klinischen Studien traten Hautreaktionen bei 55 % (375) der 680 mit Padcev 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere Hautreaktionen (Grad 3 oder 4) traten bei 13 % (85) der Patienten auf, und eine Mehrheit dieser Reaktionen umfasste makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, Ausschlag oder Arzneimittelexanthem. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen schwerer Hautreaktionen betrug 0,62 Monate (Bereich: 0,1 bis 6,4).
• -In der klinischen Studie EV-201 zeigten 75 % der Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten, eine vollständige Rückbildung und 14 % eine teilweise Verbesserung (siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie traten Hautreaktionen bei 57 % (452) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere Hautreaktionen (Grad 3 oder 4) traten bei 14 % (108) der Patienten auf, und eine Mehrheit dieser Reaktionen umfasste makulopapulösen Ausschlag, Stomatitis, erythematösen Ausschlag, Ausschlag oder Arzneimittelexanthem. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen schwerer Hautreaktionen betrug 0,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 8,2).
• +Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 366), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 61 % ein vollständiges Abklingen, 24 % eine teilweise und 15 % keine Verbesserung. Bei den 39 % der Patienten mit verbleibenden Hautreaktionen bei der letzten Kontrolle lagen bei 38 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
• +In den klinischen Studien mit PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab traten bei 70 % (392) der 564 Patienten Hautreaktionen auf. Bei der Mehrheit handelte es sich um makulo-papulöse, makulöse und papulöse Ausschläge. Schwere Hautreaktionen (Grad 3 oder 4) traten bei 17 % (97) der Patienten auf (Grad 3: 16 %, Grad 4: 1 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten schwerer Hautreaktionen betrug 1,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 17,2 Monate). Von den Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 391), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 59 % ein vollständiges Abklingen, 30 % eine teilweise und 10 % keine Verbesserung. Bei den 41 % der Patienten mit verbleibenden Hautreaktionen bei der letzten Kontrolle lagen bei 27 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
• -In klinischen Studien trat Hyperglykämie bei 14 % (98) der 680 mit Padcev 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Sieben Prozent der Patienten, die Padcev erhielten, entwickelten eine schwere Hyperglykämie (Grad 3–4). Bei zwei Patienten traten tödliche Ereignisse auf, jeweils ein Ereignis von Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose. Die Inzidenz von Hyperglykämie Grad 3–4 stieg bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index und bei Patienten mit höherem Baseline-A1C konsistent an. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,6 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,3). Patienten mit Baseline-Hämoglobin A1C ≥8 % wurden von klinischen Studien ausgeschlossen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der klinischen Studie EV-201 hatten zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung 61 % der Patienten eine vollständige Rückbildung und 19 % der Patienten eine teilweise Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung
• -In klinischen Studien wiesen 3,1 % (21) der 680 mit Padcev behandelten Patienten eine Pneumonitis beliebigen Grades auf, 0,7 % (5) hatten Grad 3–4. In klinischen Studien betrug die mittlere Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis 2,9 Monate (Bereich: 0,6 bis 6 Monate).
• +In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat Hyperglykämie bei 16,8 % (133) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei 58 Patienten trat eine schwere Hyperglykämie (Grad 3 oder 4) auf (Grad 3: 6,6 %, Grad 4: 0,8 %). Bei zwei Patienten traten tödliche Ereignisse auf, jeweils ein Ereignis von Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose. Die Inzidenz von Hyperglykämie Grad 3–4 stieg bei Patienten mit höherem Body-Mass-Index und bei Patienten mit höherem Baseline-A1c konsistent an. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,5 Monate (Bereich: 0 bis 20,3) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Von den Patienten, bei denen Hyperglykämie auftrat und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 106), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 66 % ein vollständiges Abklingen, 19 % eine teilweise und 15 % keine Verbesserung. Bei den 34 % der Patienten mit verbleibender Hyperglykämie bei der letzten Kontrolle lagen bei 64 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
• +In klinischen Studien zu PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 19 % (107) der 564 Patienten eine Hyperglykämie auf. Schwere (Grad 3 oder 4) Hyperglykämie trat bei 52 der Patienten auf (Grad 3: 8,0 %, Grad 4: 1,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperglykämie betrug 0,7 Monate (Bereich: 0 bis 16,8). Patienten mit Baseline-Hämoglobin A1c ≥8 % wurden von klinischen Studien ausgeschlossen.
• +Pneumonitis / ILD
• +In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat bei 26 (3,3 %) der 793 Patienten, die mit Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg behandelt wurden, eine Pneumonitis / ILD auf. Schwere Pneumonitis / ILD (Grad 3 oder 4) trat bei 6 Patienten auf (Grad 3: 0,5 %, Grad 4: 0,3 %). Die mediane Zeit bis zu einer Pneumonitis / ILD jeglichen Grades betrug 2,7 Monate (Bereich: 0,6 bis 6,0 Monate).
• +In klinischen Studien mit PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 58 (10,3 %) der 564 Patienten eine Pneumonitis / ILD jeglichen Grades auf. Bei 20 Patienten trat eine schwere Pneumonitis / ILD (Grad 3 oder 4) auf (Grad 3: 3,0 %, Grad 4: 0,5 %). Zwei Patienten (0,4 %) hatten letale Pneumonitis / ILD. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis / ILD jeglichen Grades betrug 4,0 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,2 Monate).
• -In klinischen Studien trat periphere Neuropathie bei 52 % (352) der 680 mit Padcev 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Bei vier Prozent der Patienten kam es zu einer schweren peripheren Neuropathie (Grad 3–4) einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von Grad ≥2 betrug 4,6 Monate (Bereich: 0,1 bis 15,8). Patienten mit vorbestehender peripherer Neuropathie Grad ≥2 wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen.
• -In der klinischen Studie EV-201 hatten zum Zeitpunkt ihrer letzten Beurteilung 19 % der Patienten eine vollständige Rückbildung und 39 % der Patienten eine teilweise Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie trat periphere Neuropathie bei 422 (53,2 %) der 793 mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelten Patienten auf. Schwere periphere Neuropathie (Grad 3 oder 4) einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse traten bei 41 Patienten auf (Grad 3: 5,0 %, Grad 4: 0,1 %). Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer peripheren Neuropathie von Grad ≥2 betrug 5 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,2).
• +Bei den Patienten, bei denen eine Neuropathie auftrat und für die Daten zum Abklingen vorlagen (n = 340), zeigten zum Zeitpunkt der letzten Kontrolle 14 % ein vollständiges Abklingen, 46 % eine teilweise und 41 % keine Verbesserung. Bei den 86 % der Patienten mit verbleibender Neuropathie bei der letzten Kontrolle lagen bei 51 % Ereignisse von Grad 2 oder höher vor.
• +In klinischen Studien zu PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab trat bei 376 (66,7 %) der 564 Patienten eine periphere Neuropathie auf. Schwere (Grad 3) periphere Neuropathie einschliesslich sensorischer und motorischer Ereignisse trat bei 38 der Patienten auf (Grad 3: 6,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer peripheren Neuropathie von Grad ≥2 betrug 5,8 Monate (Bereich: 0,3 bis 25,3). Patienten mit vorbestehender peripherer Neuropathie von Grad ≥2 wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen.
• -Augenerkrankungen wurden bei 40 % der 384 mit Padcev behandelten Patienten in klinischen Studien berichtet, in denen ophthalmologische Untersuchungen geplant waren. Die Symptome von trockenen Augen traten bei 34 % der Patienten auf und verschwommenes Sehen trat bei 13 % der Patienten auf während der Behandlung mit Padcev. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von symptomatischen Augenerkrankungen betrug 1,6 Monate (Bereich: 0 bis 19,1 Monate).
• -In klinischen Studien unterbrachen 14 Patienten (2,1 %) die Behandlung und 1 Patient (0,1 %) brach die Behandlung aufgrund Augenerkrankungen dauerhaft ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +In klinischen Studien zu PADCEV als Monotherapie traten bei 30,1 % (239) der Patienten während der Behandlung mit PADCEV 1,25 mg/kg trockene Augen auf, und 9,7 % (77) der Patienten hatten verschwommenes Sehen. Die Behandlung wurde bei 1,5 % unterbrochen und 0,1 % brachen die Behandlung aufgrund von trockenen Augen permanent ab. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von trockenen Augen betrug 1,7 Monate (Bereich: 0 bis 30,6 Monate).
• -Bei den 680 Patienten traten bei 1,6 % Haut- und Weichteilreaktionen auf, einschliesslich 0,3 % der Patienten bei denen Grad 3 – 4 Reaktionen auftraten. Reaktionen können verzögert auftreten. Erythem, Schwellung, erhöhte Temperatur und Schmerzen verschlimmerten sich bis 2 bis 7 Tage nach der Extravasation und klangen innerhalb von 1 bis 4 Wochen nach dem Höhepunkt ab. Zwei Patienten (0,3 %) entwickelten Extravasationsreaktionen mit sekundärer Zellulitis, Bullae oder Exfoliation.
• +Bei den 793 Patienten traten bei 2 % Haut- und Weichteilreaktionen auf, einschliesslich 0,3 % der Patienten bei denen Grad 3 – 4 Reaktionen auftraten. Reaktionen können verzögert auftreten. Erythem, Schwellung, erhöhte Temperatur und Schmerzen verschlimmerten sich bis 2 bis 7 Tage nach der Extravasation und klangen innerhalb von 1 bis 4 Wochen nach dem Höhepunkt ab. Zwei Patienten (0,3 %) entwickelten Extravasationsreaktionen mit sekundärer Zellulitis, Bullae oder Exfoliation.
• -Von den 680 Patienten, die in klinischen Studien mit Padcev 1,25 mg/kg behandelt wurden, waren 440 (65 %) 65 Jahre oder älter und 168 (25 %) waren 75 Jahre oder älter. Auf der Grundlage der Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit Padcev 1,25 mg/kg behandelt wurden, war die Toxizität bei älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre, N=240): schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 208 (47 %) gegenüber 98 (41 %), unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten 37 (8 %) gegenüber 10 (4 %) und unerwünschte Ereignisse von Grad ≥3 315 (72 %) gegenüber 153 (64 %).
• +Von den 793 Patienten, die in klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, waren 514 (65 %) 65 Jahre oder älter und 204 (26 %) waren 75 Jahre oder älter. Auf der Grundlage der Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, war die Toxizität bei älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre, N=279): schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 242 (47 %) gegenüber 121 (43 %), unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten 42 (8 %) gegenüber 14 (5 %) und unerwünschte Ereignisse von Grad ≥3 376 (73 %) gegenüber 188 (67 %).
• -Von den 680 Patienten, die in klinischen Studien mit Padcev 1,25 mg/kg behandelt wurden, hatten 245 (36 %) eine leichte Nierenfunktionsstörung, 295 (43 %) eine mittlere Nierenfunktionsstörung und 21 (3 %) eine schwere Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit Padcev 1,25 mg/kg behandelt wurden, traten bei 19/21 (91 %) Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 auf.
• +Von den 793 Patienten, die in klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, hatten 276 (35 %) eine leichte Nierenfunktionsstörung, 365 (46 %) eine mittlere Nierenfunktionsstörung und 24 (3 %) eine schwere Nierenfunktionsstörung. Basierend auf den Daten aller Patienten, die in den klinischen Studien mit PADCEV 1,25 mg/kg behandelt wurden, traten bei 21/24 (88 %) Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 auf.
• -Insgesamt wurden 590 Patienten auf Immunogenität gegenüber Padcev 1,25 mg/kg getestet; bei 15 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Studienbeginn positiv auf antitherapeutische Antikörper (ATA) waren, und bei Patienten, die zu Studienbeginn negativ waren (N = 575), waren insgesamt 16 (2,8 %) nach Studienbeginn positiv (13 vorübergehend und 3 persistent). Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten mit Antikörpern gegen Padcev können keine Rückschlüsse auf eine mögliche Wirkung der Immunogenität auf die Wirksamkeit, Sicherheit oder Pharmakokinetik gezogen werden.
• +Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drug-Antikörper (ADA) hängt stark von der Empfindlichkeit und der Spezifität des Assay ab. Unterschiede in der Assay Methode können einen aussagekräftigen Vergleich verhindern zwischen der Inzidenz von ADA in den unten beschriebenen Studien und ADA Inzidenzen anderer Studien, inklusive von PADCEV oder von anderen Enfortumab vedotin Produkten.
• +Insgesamt wurden 697 Patienten auf Immunogenität gegenüber PADCEV 1,25 mg/kg als Monotherapie getestet; bei 16 Patienten wurde bestätigt, dass sie zu Studienbeginn positiv auf antitherapeutische Antikörper (ATA) waren, und bei Patienten, die zu Studienbeginn negativ waren (N = 681), waren insgesamt 24 (3,5 %) nach Studienbeginn positiv. Gesamthaft wurden 490 Patienten nach der Kombination von PADCEV mit Pembrolizumab bezüglich Immunogenität gegen PADCEV untersucht. Bei 24 wurde bestätigt, dass sie bei Baseline positiv für ATA waren und bei Patienten, die bei Baseline negativ waren (n = 466), waren total 14 (3,0 %) nach Baseline positiv. Die Inzidenz der während der Behandlung auftretenden Bildung von Antikörpern gegen Enfortumab vedotin war konsistent, wenn sie nach der Verabreichung von PADCEV als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab beurteilt wurde.
• +Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten mit Antikörpern gegen PADCEV können keine Rückschlüsse auf eine mögliche Wirkung der Immunogenität auf die Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakodynamik oder Pharmakokinetik gezogen werden.
• -Enfortumab vedotin ist ein ADC, das auf Nectin-4 abzielt; ein Adhäsionsprotein, das sich auf der Oberfläche der Urothelkarzinomzellen befindet. Es besteht aus einem vollständig humanen IgG1-kappa-Antikörper, der über einen Protease-spaltbaren Linker mit dem Mikrotubuli-Störmittel MMAE konjugiert ist. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass die Antikrebsaktivität von Enfortumab vedotin auf die Bindung des ADC an Nectin-4-exprimierende Zellen zurückzuführen ist, gefolgt von der Internalisierung des ADC-Nectin-4-Komplexes und der Freisetzung von MMAE über proteolytische Spaltung. Die Freisetzung von MMAE unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle und induziert anschliessend den Stillstand des Zellzyklus, Apoptose und den immunogenen Zelltod.
• +Enfortumab vedotin ist ein ADC, das auf Nectin-4 abzielt; ein Adhäsionsprotein, das sich auf der Oberfläche der Urothelkarzinomzellen befindet. Es besteht aus einem vollständig humanen IgG1-kappa-Antikörper, der über einen Protease-spaltbaren Linker mit dem Mikrotubuli-Störmittel MMAE konjugiert ist. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass die Antikrebsaktivität von Enfortumab vedotin auf die Bindung des ADC an Nectin-4-exprimierende Zellen zurückzuführen ist, gefolgt von der Internalisierung des ADC-Nectin-4-Komplexes und der Freisetzung von MMAE über proteolytische Spaltung. Die Freisetzung von MMAE unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle und induziert anschliessend den Stillstand des Zellzyklus, Apoptose und den immunogenen Zelltod. Die Kombination von Enfortumab vedotin mit PD-1 blockierendem Antikörper führte zu einer Erhöhung der Immunfunktion und einer verstärkten Antitumoraktivität in syngenetischen Maus Tumormodellen mit Nectin-4 Expression.
• -In einer Expositions-Wirkungs-Analyse war eine höhere Exposition mit einer höheren Inzidenz einiger Nebenwirkungen assoziiert (z.B. periphere Neuropathie Grad ≥2, Hyperglykämie Grad ≥3).
• +In einer Expositions-Wirkungs-Analyse zur Sicherheit war eine höhere Exposition mit einer höheren Inzidenz einiger Nebenwirkungen assoziiert (z.B. periphere Neuropathie Grad ≥2, Hyperglykämie Grad ≥3). Die Expositions-Wirkungs-Analyse zur Wirksamkeit wurde nicht vollständig charakterisiert.
• -Metastasiertes Urothelkarzinom
• +Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab
• +Zuvor unbehandeltes nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom
• +EV-302
• +Die Wirksamkeit von PADCEV in Kombination mit Pembrolizumab wurde in der Studie EV-302 untersucht, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie, in die 886 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die vorgängig noch keine systemische Therapie für eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung hatten.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab oder Gemcitabin und eine platinbasierte Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin). Die Patienten in Gruppe A erhielten Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten an Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus etwa 30 Minuten nach Enfortumab vedotin. Die Therapie sollte bis zum Progress oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden, wobei Pembrolizumab bis zu einer maximalen Therapiedauer von 2 Jahren (35 Zyklen) gegeben werden konnte. Die Patienten in Gruppe B erhielten maximal 6 Zyklen von Gemcitabin 1000 mg/m2 an Tagen 1 und 8 eines 21-tägigen Zyklus mit Cisplatin 70 mg/m2 oder Carboplatin (AUC = 4,5 oder 5 mg/ml/min gemäss den lokalen Leitlinien) an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus. Die Randomisierung wurde nach Cisplatin-Eignung, PD-L1-Expression und Vorhandensein von Lebermetastasen stratifiziert.
• +Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie von Grad 2 oder höher oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c ≥7 % mit assoziierten Diabetessymptomen.
• +Das mediane Alter betrug 69 Jahre (Bereich: 22 bis 91), 77 % waren männlich und die meisten waren weisser (67 %) oder asiatischer Abstammung (22 %). Die Patienten hatten bei Baseline einen Leistungsstatus von 0 (49 %), 1 (47 %) oder 2 (3 %) gemäss Kriterien der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 47 % der Patienten hatten bei Baseline einen dokumentierten HbA1c-Wert unter 5,7 %. Bei Baseline hatten 95 % ein metastasiertes Urothelkarzinom und 5 % ein lokal fortgeschrittenes nicht resezierbares Urothelkarzinom. 72 % der Patienten hatten bei Baseline viszerale Metastasen, darunter 22 % mit Lebermetastasen. 85 % hatten ein histologisch gesichertes Urothelkarzinom, 6 % Urothelkarzinom mit gemischter Plattenepithel-Differenzierung und 2 % Urothelkarzinom gemischt mit anderen histologischen Varianten. 46 % waren zum Zeitpunkt der Randomisierung für Cisplatin nicht geeignet und 54 % waren für Cisplatin geeignet. Die mediane Nachkontrolldauer in dieser Studie betrug 17,2 Monate (Bereich: 0,1 bis 37,2).
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse blieben 33 % der Patienten in der Gruppe mit Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab und keine Patienten in der Gruppe mit Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie unter Behandlung. 32 % unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erhielten eine Folgetherapie; 25 % erhielten als erste Folgetherapie Gemcitabin und eine platinbasierte Chemotherapie. 71 % unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie erhielten eine Folgetherapie; 59 % erhielten einen PD1- oder PD-L1-Inhibitor, darunter 30 % eine Erhaltungstherapie mit Avelumab und 26 % als Therapie nach Progression erhielten einen PD-1 oder PD-L1 Inhibitor; 13 % erhielten eine Anschlussbehandlung mit Enfortumab vedotin Monotherapie.
• +Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erreichten im Vergleich zu Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie eine signifikante Verbesserung des OS mit einem medianen OS von 31,5 Monaten (95 %-KI: 25,4; nicht schätzbar) bzw. 16,1 Monaten (95 %-KI: 13,9; 18,3) (HR: 0,47; 95 %-KI: 0,38; 0,58, zweiseitiger p-Wert: < 0,00001). Patienten unter Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab zeigten ein längeres PFS als diejenigen unter Gemcitabin und einer platinbasierten Chemotherapie, mit einem medianen PFS von 12,5 Monaten (95 %-KI: 10,4; 16,6) gegenüber 6,3 Monaten (95 %-KI: 6,2; 6,5) (HR: 0,450; zweiseitiger p-Wert: < 0,00001; 95 %-KI: 0,38; 0,54). Bei den 437 randomisierten Patienten, die Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab erhielten und deren Erkrankung bei Baseline messbar war, betrug die bestätigte ORR 67,7 % (95 %-KI: 63,1; 72,1) im Vergleich zu Gemcitabin und einer platinbasierten Chemotherapie mit einer bestätigten ORR von 44,4 % (95 %-KI: 39,7; 49,2).
• +Enfortumab vedotin als Monotherapie
• +Vorbehandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom
• -Die Wirksamkeit von Enfortumab vedotin wurde in der Studie EV-301, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht, in die 608 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die zuvor mit einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt wurden und die während oder nach der Behandlung mit einem vorherigen PD-1 oder PD-L1 Inhibitor einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben. Wurde Platin als adjuvante/neoadjuvante Therapie verabreicht, musste die Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung fortgeschritten sein.183 Patienten erhielten Cisplatin und 130 Patienten erhielten Carboplatin als initiale systemische Therapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom mit anschliessender CPI (Check-Point Inhibitor) Therapie. 158 Patienten erhielten eine platinhaltige Chemotherapie zur Behandlung von UC als (neo-)adjuvante Therapie, gefolgt von einem Fortschreiten/Rückfall der Erkrankung innerhalb von 12 Monaten, und wurden anschliessend mit CPI behandelt. Die Notwendigkeit einer Kreatinin-Clearance betrug ≥30 ml/min, damit die Patienten in die Studie aufgenommen werden konnten.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Padcev 1,25 mg/kg an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus oder eine der folgenden Chemotherapien, wie vom Prüfarzt entschieden: Docetaxel (38 %), Paclitaxel (36 %) oder Vinflunin (25 %).
• +Die Wirksamkeit von Enfortumab vedotin als Monotherapie wurde in der Studie EV-301, einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht, in die 608 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom aufgenommen wurden, die zuvor mit einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt wurden und die während oder nach der Behandlung mit einem vorherigen PD-1 oder PD-L1 Inhibitor einen Progress oder einen Rückfall der Erkrankung erlitten haben. Wurde Platin als adjuvante/neoadjuvante Therapie verabreicht, musste die Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung fortgeschritten sein.183 Patienten erhielten Cisplatin und 130 Patienten erhielten Carboplatin als initiale systemische Therapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom mit anschliessender CPI (Check-Point Inhibitor) Therapie. 158 Patienten erhielten eine platinhaltige Chemotherapie zur Behandlung von UC als (neo-)adjuvante Therapie, gefolgt von einem Fortschreiten/Rückfall der Erkrankung innerhalb von 12 Monaten, und wurden anschliessend mit CPI behandelt. Die Notwendigkeit einer Kreatinin-Clearance betrug ≥30 ml/min, damit die Patienten in die Studie aufgenommen werden konnten.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder PADCEV 1,25 mg/kg an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Zyklus oder eine der folgenden Chemotherapien, wie vom Prüfarzt entschieden: Docetaxel (38 %), Paclitaxel (36 %) oder Vinflunin (25 %).
• -·aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie ≥ Grad 2 oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1C (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c ≥7 % mit assoziierten Diabetessymptomen,
• +·aktive ZNS-Metastasen, eine anhaltende sensorische oder motorische Neuropathie ≥ Grad 2 oder unkontrollierten Diabetes hatten, definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c ≥7 % mit assoziierten Diabetessymptomen,
• -Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), 77 % waren männlich und die meisten Patienten waren Weisse (52 %) oder Asiaten (33 %). Alle Patienten hatten einen Baseline-Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (40 %) oder 1 (60 %). 80 % der Patienten hatten viszerale Metastasen, darunter 31 % mit Lebermetastasen. Bei 76 % der Patienten zeigte die Histologie ein Urothelkarzinom/Übergangszellkarzinom (transitional cell carcinoma, TCC) und bei 14 % war das Urothelkarzinom gemischt. Insgesamt 13 % der Patienten erhielten ≥3 vorherige systemische Therapielinien. 52 % der Patienten erhielten zuvor einen PD-1-Inhibitor, 47 % einen PD-L1-Inhibitor und weitere 1 % erhielten sowohl PD-1- als auch PD-L1-Inhibitoren. 69 % der Patienten sprachen nicht auf eine vorherige Therapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor an. Alle Patienten erhielten eine vorherige Platin-basierte Chemotherapie: 63 % erhielten vorherige Cisplatin-basierte Regime, 26 % vorherige Carboplatin-basierte Regime und weitere 11 % erhielten sowohl Cisplatin- als auch Carboplatin-basierte Regime.
• -Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des Primärendpunkts Gesamtüberleben (OS), und der sekundären Endpunkte progressionsfreies Überleben (PFS) und objektive Ansprechrate (ORR), die zu Padcev randomisiert wurden, im Vergleich zur Chemotherapie. Formale statistische Hypothesentests zu den ausgewählten sekundären Endpunkten wurden hierarchisch durchgeführt in der Reihenfolge PFS gefolgt von ORR, wenn das OS-Testergebnis abgelehnt wurde. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Studie betrug 11,1 Monate (95-%-KI: 10,6 bis 11,6). Patienten, die in den Padcev-Arm randomisiert wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zum Chemotherapie-Arm mit einem medianen OS von 12,9 Monaten gegenüber 9 Monaten (HR 0,702; 95-%-KI: 0,556, 0,886; 1-seitiger p-Wert: 0,00142). Patienten, die zu Padcev randomisiert wurden erlebten ein längeres PFS im Vergleich zu Patienten, die zu Chemotherapie randomisiert wurden, mit einem medianen PFS von 5,6 Monaten vs. 3,7 Monaten (HR 0,615; 95-%-KI: 0,505, 0,748). Die ORR betrug 40,6 % vs 17,9 %.
• -Die Hazard Ratio (95-%-KI) für das OS betrug 1,171 (0,724, 1,894) in der weiblichen Subgruppe (n=63/301) der Studie EV-301. Das mediane PFS für die weibliche Population betrug 5,39 Monate für Enfortumab vedotin gegenüber 3,84 Monate für den Chemotherapie-Arm mit einer Hazard Ratio (95-%-KI) von 0,997 (0,667, 1,490). Die ORR bei Frauen betrug 45% in dem Enfortumab vedotin Arm gegenüber dem Chemotherapie-Arm mit 22%.
• +Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), 77 % waren männlich und die meisten Patienten waren Weisse (52 %) oder Asiaten (33 %). Alle Patienten hatten einen Baseline-Leistungsstatus gemäss ECOG von 0 (40 %) oder 1 (60 %). 80 % der Patienten hatten viszerale Metastasen, darunter 31 % mit Lebermetastasen. Bei 76 % der Patienten zeigte die Histologie ein Urothelkarzinom/Übergangszellkarzinom (transitional cell carcinoma, TCC) und bei 14 % war das Urothelkarzinom gemischt. Insgesamt 13 % der Patienten erhielten ≥3 vorherige systemische Therapielinien. 52 % der Patienten erhielten zuvor einen PD-1-Inhibitor, 47 % einen PD-L1-Inhibitor und weitere 1 % erhielten sowohl PD-1- als auch PD-L1-Inhibitoren. 69 % der Patienten sprachen nicht auf eine vorherige Therapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor an. Alle Patienten erhielten eine vorherige Platin-basierte Chemotherapie: 63 % erhielten vorherige Cisplatin-basierte Regime, 26 % vorherige Carboplatin-basierte Regime und weitere 11 % erhielten sowohl Cisplatin- als auch Carboplatin-basierte Regime.
• +Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des Primärendpunkts OS, und der sekundären Endpunkte PFS und ORR, die zu PADCEV randomisiert wurden, im Vergleich zur Chemotherapie. Formale statistische Hypothesentests zu den ausgewählten sekundären Endpunkten wurden hierarchisch durchgeführt in der Reihenfolge PFS gefolgt von ORR, wenn das OS-Testergebnis abgelehnt wurde. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Studie betrug 11,1 Monate (95 %-KI: 10,6 bis 11,6). Patienten, die in den PADCEV-Arm randomisiert wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zum Chemotherapie-Arm mit einem medianen OS von 12,9 Monaten gegenüber 9 Monaten (HR 0,702; 95 %-KI: 0,556, 0,886; 1-seitiger p-Wert: 0,00142). Patienten, die zu PADCEV randomisiert wurden erlebten ein längeres PFS im Vergleich zu Patienten, die zu Chemotherapie randomisiert wurden, mit einem medianen PFS von 5,6 Monaten vs. 3,7 Monaten (HR 0,615; 95 %-KI: 0,505, 0,748). Die ORR betrug 40,6 % vs 17,9 %.
• +Die Hazard Ratio (95 %-KI) für das OS betrug 1,171 (0,724, 1,894) in der weiblichen Subgruppe (n=63/301) der Studie EV-301. Das mediane PFS für die weibliche Population betrug 5,39 Monate für Enfortumab vedotin gegenüber 3,84 Monate für den Chemotherapie-Arm mit einer Hazard Ratio (95 %-KI) von 0,997 (0,667, 1,490). Die ORR bei Frauen betrug 45 % in dem Enfortumab vedotin Arm gegenüber dem Chemotherapie-Arm mit 22 %.
• -Die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin wurde nach Einzel- und Mehrfachdosen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und anderen soliden Tumoren im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert. Diese Analyse umfasste Daten von 748 Patienten aus fünf Studien.
• -Die Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE (die zytotoxische Komponente von Enfortumab vedotin) werden in Tabelle 4 unten zusammengefasst. Maximale ADC-Konzentrationen wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während maximale unkonjugierte MMAE-Konzentrationen ca. 2 Tage nach der Verabreichung von Enfortumab vedotin beobachtet wurden. ADC und unkonjugiertes MMAE akkumulierten nur minimal nach wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin und Steady-State-Konzentrationen von ADC und unkonjugiertem MMAE wurden nach einem Behandlungszyklus erreicht.
• +Die Pharmakokinetik von Enfortumab vedotin wurde nach Einzel- und Mehrfachdosen bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und anderen soliden Tumoren im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert. Diese Analyse umfasste Daten von 748 Patienten, die mit Enfortumab vedotin als Monotherapie behandelt wurden, aus fünf Studien.
• +Bei der Beurteilung von Enfortumab vedotin als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab in Zyklus 1 zeigte sich die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE konsistent.
• +Die Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE (die zytotoxische Komponente von Enfortumab vedotin) werden in Tabelle 4 unten zusammengefasst. Maximale ADC-Konzentrationen wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während maximale unkonjugierte MMAE-Konzentrationen ca. 2 Tage nach der Verabreichung von Enfortumab vedotin beobachtet wurden. ADC und unkonjugiertes MMAE akkumulierten nur minimal nach wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin und Steady-State-Konzentrationen von ADC wurden nach einem Behandlungszyklus von Enfortumab vedotin als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab erreicht.
• -Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem UK gab es keine signifikanten Unterschiede in der ADC-Exposition, und bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert, oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, n = 65) wurde im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Zunahme der AUC für unkonjugiertes MMAE um 37 % beobachtet. Enfortumab vedotin wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 3) untersucht, und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 x ULN und beliebiger AST-Wert). Es wurde eine klinische Studie mit einem anderen ADC durchgeführt, das MMAE enthält, um die PK von Brentuximab vedotin und MMAE nach Verabreichung einer Dosis von 1,2 mg/kg an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n=1), mittelschwerer (Child-Pugh B; n=5) und schwerer (Child-Pugh C; n=1) Leberfunktionsstörung zu beurteilen. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöhte sich die MMAE-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa das 1,77- bis 3,51-Fache. Eine höhere MMAE-Exposition war mit einer höheren Toxizität assoziiert. Ebenso kann die Verabreichung von Padcev an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung zu einer höheren MMAE-Exposition und einer grösseren Toxizität führen.
• +Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem UK gab es keine signifikanten Unterschiede in der ADC-Exposition, und bei Patienten mit vorbehandeltem bzw. nicht vorbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert, oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, n = 65) wurde im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Zunahme der Durchschnittskonzentrationen für unkonjugiertes MMAE um 37 % und 16 % beobachtet. Enfortumab vedotin wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 3) untersucht, und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 x ULN und beliebiger AST-Wert). Es wurde eine klinische Studie mit einem anderen ADC durchgeführt, das MMAE enthält, um die PK von Brentuximab vedotin und MMAE nach Verabreichung einer Dosis von 1,2 mg/kg an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n=1), mittelschwerer (Child-Pugh B; n=5) und schwerer (Child-Pugh C; n=1) Leberfunktionsstörung zu beurteilen. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöhte sich die MMAE-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa das 1,77- bis 3,51-Fache. Eine höhere MMAE-Exposition war mit einer höheren Toxizität assoziiert. Ebenso kann die Verabreichung von PADCEV an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung zu einer höheren MMAE-Exposition und einer grösseren Toxizität führen.
• -Die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE wurde nach der Anwendung von 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance; CrCL > 60–90 ml/min; n=272), moderater (CrCL 30–60 ml/min; n=315) und schwerer (CrCL < 30 ml/min; n=25) Beeinträchtigung der Nieren beurteilt. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine relevanten Unterschiede bei der AUC-Exposition von ADC oder unkonjugierten MMAE beobachtet. Enfortumab vedotin wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CrCL < 15 ml/min) nicht untersucht. Daten zur Exposition bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium sind zu limitiert um eine Aussage über die Exposition in dieser Patientengruppe zu ermöglichen.
• +Die Pharmakokinetik von ADC und unkonjugiertem MMAE wurde nach der Anwendung von 1,25 mg/kg Enfortumab vedotin bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance; CrCL > 60–90 ml/min; n=272), moderater (CrCL 30–60 ml/min; n=315) und schwerer (CrCL 15–30 ml/min; n=25) Beeinträchtigung der Nieren beurteilt. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine relevanten Unterschiede bei der AUC-Exposition von ADC oder unkonjugierten MMAE beobachtet. Enfortumab vedotin wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CrCL < 15 ml/min) nicht untersucht. Daten zur Exposition bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium sind zu limitiert um eine Aussage über die Exposition in dieser Patientengruppe zu ermöglichen.
• -Hautläsionen wurden in den konventionellen tierexperimentellen Studien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten (≥5 mg/kg; 2fache der systemischen Exposition beim Menschen) und bei Cynomolgus-Affen (≥1 mg/kg; 0,7-fache der systemischen Exposition beim Menschen) festgestellt. Die Hautveränderungen waren am Ende einer 6-wöchigen Erholungsphase vollständig reversibel.
• +Hautläsionen wurden in den konventionellen tierexperimentellen Studien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten (≥5 mg/kg; 2-fache der systemischen Exposition beim Menschen) und bei Cynomolgus-Affen (≥1 mg/kg; 0,7-fache der systemischen Exposition beim Menschen) festgestellt. Die Hautveränderungen waren am Ende einer 6-wöchigen Erholungsphase vollständig reversibel.
• -Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin an Ratten zeigten jedoch eine potentielle Beeinträchtigung der männlichen Fortpflanzungsfunktion und Fertilität. Wiederholter Gabe von ≥ 2 mg/kg Enfortumab vedotin Dosen [Exposition (AUC) entspricht der menschliche Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung] bis zu 13 Wochen führten zu einer Abnahme der Hoden- und Nebenhodengewichten, Degeneration der Hodenkanälchen, Spermatiden-/Spermatozytenverarmung in den Hoden und Zell Trümmer, sowie Spermiengranulom und Hypospermie/abnormale Spermatiden im Nebenhoden. Die Befunde in den Hoden und Nebenhoden waren nach Ende der behandlungsfreien Phase teilweise reversibel.
• +Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin an Ratten zeigten jedoch eine potentielle Beeinträchtigung der männlichen Fortpflanzungsfunktion und Fertilität. Wiederholter Gabe von ≥ 2 mg/kg Enfortumab vedotin Dosen [Exposition (AUC) entspricht der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung] bis zu 13 Wochen führten zu einer Abnahme der Hoden- und Nebenhodengewichten, Degeneration der Hodenkanälchen, Spermatiden-/Spermatozytenverarmung in den Hoden und Zell Trümmer, sowie Spermiengranulom und Hypospermie/abnormale Spermatiden im Nebenhoden. Die Befunde in den Hoden und Nebenhoden waren nach Ende der behandlungsfreien Phase teilweise reversibel.
• +Es wurden keine spezifischen präklinischen Sicherheitsstudien zu Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab durchgeführt.
• +
• -Padcev ist ein antineoplastisches Produkt. Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterialien sind gemäss den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Vor der Anwendung wird die Padcev-Durchstechflasche mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (SWFI) rekonstituiert. Die rekonstituierte Lösung wird anschliessend in einem intravenösen Infusionsbeutel mit steriler 5%iger Dextrose-Injektion, oder steriler 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion oder steriler Ringer-Lactat-Injektion verdünnt.
• +PADCEV ist ein antineoplastisches Produkt. Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterialien sind gemäss den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• +Vor der Anwendung wird die PADCEV-Durchstechflasche mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (SWFI) rekonstituiert. Die rekonstituierte Lösung wird anschliessend in einem intravenösen Infusionsbeutel mit steriler 5%iger Dextrose-Injektion, oder steriler 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion oder steriler Ringer-Lactat-Injektion verdünnt.
• -4.Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche wie folgt und richten Sie, wenn möglich, den SWFI-Strom an den Wänden der Durchstechflaschen aus und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver:a. 20-mg-Durchstechflasche: 2,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml Padcev.b. 30-mg-Durchstechflasche: 3,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml Padcev.
• -5.Jedes Fläschchen langsam schwenken, bis der Inhalt vollständig gelöst ist. Lassen Sie die rekonstituierten Durchstechflasche(n) mindestens 1 Minute lang absetzen, bis die Blasen verschwunden sind. DIE DURCHSTECHFLASCHE NICHT SCHÜTTELN.
• +4.Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche wie folgt und richten Sie, wenn möglich, den SWFI-Strom an den Wänden der Durchstechflaschen aus und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver:
• +a. 20-mg-Durchstechflasche: 2,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml PADCEV.
• +b. 30-mg-Durchstechflasche: 3,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml PADCEV.
• +5.Jedes Fläschchen langsam schwenken, bis der Inhalt vollständig gelöst ist. Lassen Sie die rekonstituierten Durchstechflasche(n) mindestens 1 Minute lang absetzen, bis die Blasen verschwunden sind. DIE DURCHSTECHFLASCHE NICHT SCHÜTTELN. Nicht direktem Sonnenlicht aussetzen.
• -9.Padcev mit 5%iger Dextrose-Injektion oder 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion oder Ringer-Laktat-Injektion verdünnen. Die Grösse des Infusionsbeutels sollte genügend Verdünnungsmittel ermöglichen, um eine Endkonzentration von 0,3 mg/ml bis 4 mg/ml Padcev zu erreichen.
• -10.Verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. DEN BEUTEL NICHT SCHÜTTELN.
• +9.PADCEV mit 5%iger Dextrose-Injektion oder 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion oder Ringer-Laktat-Injektion verdünnen. Die Grösse des Infusionsbeutels sollte genügend Verdünnungsmittel ermöglichen, um eine Endkonzentration von 0,3 mg/ml bis 4 mg/ml PADCEV zu erreichen.
• +10.Verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. DEN BEUTEL NICHT SCHÜTTELN. Nicht direktem Sonnenlicht aussetzen.
• -Mai 2023
• +September 2024