• -Pneumonitis Grad 2 Aussetzen bis Grad < 1 bei anhaltender oder wiederkehrender Pneumonitis Grad 2, Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• -Grad >3 Dauerhaft absetzen.
• +Pneumonitis / Interstitielle Lungenerkrankung Grad 2 Aussetzen bis Grad ≤1, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit der gleichen Dosisstufe oder Dosisreduktion um eine Dosisstufe erwägen.
• +Grad ≥3 Dauerhaft absetzen.
• -Pneumonitis
• -Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Pneumonitis traten bei Patienten auf, die mit Padcev behandelt wurden. In klinischen Studien wiesen 3,1 % der 680 mit Padcev behandelten Patienten eine Pneumonitis beliebigen Grades auf, 0,7 % hatten Grad 3–4. In klinischen Studien betrug die mittlere Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis 2,9 Monate (Bereich: 0,6 bis 6 Monate).
• -Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Pneumonitis hinweisen, wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate bei radiologischen Untersuchungen. Bewerten und schliessen Sie infektiöse, neoplastische und andere Ursachen für solche Anzeichen und Symptome durch geeignete Untersuchungen aus.
• -Bei Patienten, die eine anhaltende oder wiederkehrende Pneumonitis Grad 2 entwickeln, ist Padcev abzusetzen und eine Dosisreduktion zu erwägen. Setzen Sie Padcev bei allen Patienten mit Pneumonitis Grad 3 oder 4 dauerhaft ab (siehe «Dosierung und Anwendung»).
• +Pneumonitis / Interstitielle Lungenerkrankung
• +Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung traten bei Patienten auf, die mit Padcev behandelt wurden.
• +Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die auf eine Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung hinweisen, wie Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate bei radiologischen Untersuchungen. Bewerten und schliessen Sie infektiöse, neoplastische und andere Ursachen für solche Anzeichen und Symptome durch geeignete Untersuchungen aus.
• +Bei Patienten, die eine Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung Grad 2 entwickeln, ist Padcev abzusetzen und eine Dosisreduktion zu erwägen. Setzen Sie Padcev bei allen Patienten mit Pneumonitis / interstitiellen Lungenerkrankung Grad 3 oder 4 dauerhaft ab (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin hat voraussichtlich keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Midazolam (ein empfindliches CYP3A4-Substrat) und Digoxin (ein P-gp-Substrat). In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass MMAE CYP3A4/5 aber nicht CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 hemmt. MMAE induzierte CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5 in menschlichen Hepatozyten nicht.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab vedotin hat voraussichtlich keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Midazolam (ein empfindliches CYP3A4-Substrat) und Digoxin (ein P-gp-Substrat). In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE CYP3A4/5 aber nicht CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 hemmt. MMAE induzierte CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5 in menschlichen Hepatozyten nicht.
• -In vitro Studien deuten darauf hin, dass MMAE ein Substrat des Effluxtransporters P-gp ist. In vitro Studien zeigten, dass MMAE kein Substrat von Brustkrebsresistenzprotein (BCRP), Multidrug-Resistenz-assoziiertem Protein 2 (MRP2), organischem anionentransportierendem Polypeptid 1B1 und 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), organischem Kationentransporter 2 (OCT2) und organischem Anionentransporter 1 und 3 (OAT1, OAT3) ist. MMAE war in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Gallensalzexportpumpe (Bile Salt Export Pump, BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 und OATP1B3.
• +In vitro Studien deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat des Effluxtransporters P-gp ist. In vitro Studien zeigten, dass unkonjugiertes MMAE kein Substrat von Brustkrebsresistenzprotein (BCRP), Multidrug-Resistenz-assoziiertem Protein 2 (MRP2), organischem anionentransportierendem Polypeptid 1B1 und 1B3 (OATP1B1, OATP1B3), organischem Kationentransporter 2 (OCT2) und organischem Anionentransporter 1 und 3 (OAT1, OAT3) ist. Unkonjugiertes MMAE war in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Gallensalzexportpumpe (Bile Salt Export Pump, BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 und OATP1B3.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Nicht bekannt Pneumonitis2, interstitielle Lungenerkrankung2
• +
• -1Bevorzugter Begriff im Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) (v23.0). Die oben genannten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien (EV-101, EV-102, EV-201 und EV-301) beobachtet. 2Basierend auf globalen Erfahrungen nach der Markteinführung.
• +1Bevorzugter Begriff im Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) (v24.0). Die oben genannten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien (EV-101, EV-102, EV-201 und EV-301) beobachtet. 2Basierend auf globalen Erfahrungen nach der Markteinführung.
• -In der klinischen Studie EV-201 zeigten 75 % der Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten, eine vollständige Rückbildung und 14 % eine teilweise Verbesserung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der klinischen Studie EV-201 zeigten 75 % der Patienten, bei denen Hautreaktionen auftraten, eine vollständige Rückbildung und 14 % eine teilweise Verbesserung (siehe«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung
• +In klinischen Studien wiesen 3,1 % (21) der 680 mit Padcev behandelten Patienten eine Pneumonitis beliebigen Grades auf, 0,7 % (5) hatten Grad 3–4. In klinischen Studien betrug die mittlere Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis 2,9 Monate (Bereich: 0,6 bis 6 Monate).
• +
• -Enfortumab vedotin ist ein auf Nectin-4 gerichtetes ADC, das aus einem vollständig humanen IgG1-Kappa-Antikörper besteht, der über einen Protease-spaltbaren vc-Maleimidocaproyl-Linker mit dem Mikrotubuli-Störstoff MMAE konjugiert ist.
• +Enfortumab vedotin ist ein auf Nectin-4 gerichtetes Antibody-Drug Konjugat (ADC), das aus einem vollständig humanen IgG1-Kappa-Antikörper besteht, der über einen Protease-spaltbaren vc-Maleimidocaproyl-Linker mit dem Mikrotubuli-Störstoff MMAE konjugiert ist.
• -Enfortumab vedotin ist ein ADC, das auf Nectin-4 abzielt; ein Adhäsionsprotein, das sich auf der Oberfläche der Urothelkarzinomzellen befindet. Es besteht aus einem vollständig humanen IgG1-kappa-Antikörper, der über einen Protease-spaltbaren Linker mit dem Mikrotubuli-Störmittel MMAE konjugiert ist. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass die Antikrebsaktivität von Enfortumab vedotin auf die Bindung des ADC an Nectin-4-exprimierende Zellen zurückzuführen ist, gefolgt von der Internalisierung des ADC-Nectin-4-Komplexes und der Freisetzung von MMAE über proteolytische Spaltung. Die Freisetzung von MMAE unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle und induziert anschliessend den Stillstand des Zellzyklus und den apoptotischen Zelltod.
• +Enfortumab vedotin ist ein ADC, das auf Nectin-4 abzielt; ein Adhäsionsprotein, das sich auf der Oberfläche der Urothelkarzinomzellen befindet. Es besteht aus einem vollständig humanen IgG1-kappa-Antikörper, der über einen Protease-spaltbaren Linker mit dem Mikrotubuli-Störmittel MMAE konjugiert ist. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass die Antikrebsaktivität von Enfortumab vedotin auf die Bindung des ADC an Nectin-4-exprimierende Zellen zurückzuführen ist, gefolgt von der Internalisierung des ADC-Nectin-4-Komplexes und der Freisetzung von MMAE über proteolytische Spaltung. Die Freisetzung von MMAE unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle und induziert anschliessend den Stillstand des Zellzyklus, Apoptose und den immunogenen Zelltod.
• -Die Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE (die zytotoxische Komponente von Enfortumab vedotin) werden in Tabelle 4 unten zusammengefasst. Maximale ADC-Konzentrationen wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während maximale MMAE-Konzentrationen ca. 2 Tage nach der Verabreichung von Enfortumab vedotin beobachtet wurden. ADC und MMAE akkumulierten nur minimal nach wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin und Steady-State-Konzentrationen von ADC und MMAE wurden nach einem Behandlungszyklus erreicht.
• +Die Expositionsparameter von ADC und unkonjugiertem MMAE (die zytotoxische Komponente von Enfortumab vedotin) werden in Tabelle 4 unten zusammengefasst. Maximale ADC-Konzentrationen wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während maximale unkonjugierte MMAE-Konzentrationen ca. 2 Tage nach der Verabreichung von Enfortumab vedotin beobachtet wurden. ADC und unkonjugiertes MMAE akkumulierten nur minimal nach wiederholter Verabreichung von Enfortumab vedotin und Steady-State-Konzentrationen von ADC und unkonjugiertem MMAE wurden nach einem Behandlungszyklus erreicht.
• -In vitro lag die Bindung von MMAE an menschliche Plasmaproteine zwischen 68 % und 82 %. Es ist unwahrscheinlich, dass MMAE hoch proteingebundene Medikamente verdrängt oder durch diese verdrängt wird. In vitro Studien deuten darauf hin, dass MMAE ein Substrat von P-Glykoprotein ist.
• +In vitro lag die Bindung von unkonjugiertem MMAE an menschliche Plasmaproteine zwischen 68 % und 82 %. Es ist unwahrscheinlich, dass unkonjugiertes MMAE hoch proteingebundene Medikamente verdrängt oder durch diese verdrängt wird. In vitro Studien deuten darauf hin, dass unkonjugiertes MMAE ein Substrat von P-Glykoprotein ist.
• -Der Metabolismus von Erfortumab vendotin wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Es ist aber anzunehmen, dass Enfortumab vedotin zu kleinen Peptiden, Aminosäuren, freiem MMAE und dessen Metaboliten abgebaut wird. MMAE wird proteolytisch aus Enfortumab vedotin freigesetzt und basierend auf in vitro Daten hauptsächlich via Oxidation durch CYP3A4 metabolisiert.
• +Der Metabolismus von Erfortumab vendotin wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Es ist aber anzunehmen, dass Enfortumab vedotin zu kleinen Peptiden, Aminosäuren, freiem MMAE und dessen Metaboliten abgebaut wird. Unkonjugiertes MMAE wird proteolytisch aus Enfortumab vedotin freigesetzt und basierend auf in vitro Daten hauptsächlich via Oxidation durch CYP3A4 metabolisiert.
• -Die mittlere Clearance (CL) von ADC und unkonjugierten MMAE bei Patienten betrug 0,11 l/h bzw. 2,11 l/h. Die ADC-Elimination zeigte eine multi-exponentielle Abnahme mit einer Halbwertszeit von 3,6 Tagen. Die Elimination von MMAE schien durch seine Freisetzungsrate von Enfortumab vedotin eingeschränkt zu sein. Die MMAE-Elimination zeigte eine multi-exponentielle Abnahme mit einer Halbwertszeit von 2,6 Tagen.
• +Die mittlere Clearance (CL) von ADC und unkonjugierten MMAE bei Patienten betrug 0,11 l/h bzw. 2,11 l/h. Die ADC-Elimination zeigte eine multi-exponentielle Abnahme mit einer Halbwertszeit von 3,6 Tagen. Die Elimination von unkonjugiertem MMAE schien durch seine Freisetzungsrate von Enfortumab vedotin eingeschränkt zu sein. Die Elimination von unkonjugiertem MMAE zeigte eine multi-exponentielle Abnahme mit einer Halbwertszeit von 2,6 Tagen.
• -Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem UK gab es keine signifikanten Unterschiede in der ADC-Exposition, und bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × ULN und jede AST, oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, n = 65) wurde im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Zunahme der AUC für unkonjugiertes MMAE um 37 % beobachtet. Enfortumab vedotin wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 3) untersucht, und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 x ULN und jede AST). Es wurde eine klinische Studie mit einem anderen ADC durchgeführt, das MMAE enthält, um die PK von Brentuximab vedotin und MMAE nach Verabreichung einer Dosis von 1,2 mg/kg an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n=1), mittelschwerer (Child-Pugh B; n=5) und schwerer (Child-Pugh C; n=1) Leberfunktionsstörung zu beurteilen. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöhte sich die MMAE-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa das 1,77- bis 3,51-Fache. Eine höhere MMAE-Exposition war mit einer höheren Toxizität assoziiert. Ebenso kann die Verabreichung von Padcev an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung zu einer höheren MMAE-Exposition und einer grösseren Toxizität führen.
• +Basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit metastasiertem UK gab es keine signifikanten Unterschiede in der ADC-Exposition, und bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin von 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert, oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN, n = 65) wurde im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Zunahme der AUC für unkonjugiertes MMAE um 37 % beobachtet. Enfortumab vedotin wurde nur bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 3) untersucht, und nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1.5 x ULN und beliebiger AST-Wert). Es wurde eine klinische Studie mit einem anderen ADC durchgeführt, das MMAE enthält, um die PK von Brentuximab vedotin und MMAE nach Verabreichung einer Dosis von 1,2 mg/kg an Patienten mit leichter (Child-Pugh A; n=1), mittelschwerer (Child-Pugh B; n=5) und schwerer (Child-Pugh C; n=1) Leberfunktionsstörung zu beurteilen. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion erhöhte sich die MMAE-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa das 1,77- bis 3,51-Fache. Eine höhere MMAE-Exposition war mit einer höheren Toxizität assoziiert. Ebenso kann die Verabreichung von Padcev an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung zu einer höheren MMAE-Exposition und einer grösseren Toxizität führen.
• -Hautläsionen wurden in den konventionellen tierexperimentellen Studien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten (≥5 mg/kg; 2-fache der systemischen Exposition beim Menschen) und bei Cynomolgus-Affen (≥1 mg/kg; 0,7-fache der systemischen Exposition beim Menschen) festgestellt. Die Hautveränderungen waren am Ende einer 6-wöchigen Erholungsphase vollständig reversibel.
• +Hautläsionen wurden in den konventionellen tierexperimentellen Studien mit wiederholter Verabreichung bei Ratten (≥5 mg/kg; 2fache der systemischen Exposition beim Menschen) und bei Cynomolgus-Affen (≥1 mg/kg; 0,7-fache der systemischen Exposition beim Menschen) festgestellt. Die Hautveränderungen waren am Ende einer 6-wöchigen Erholungsphase vollständig reversibel.
• -Vor der Anwendung wird die Padcev-Durchstechflasche mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (SWFI) rekonstituiert. Die rekonstituierte Lösung wird anschliessend in einem intravenösen Infusionsbeutel mit steriler 5%iger Dextrose-Injektion, steriler 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion oder steriler Ringer-Lactat-Injektion verdünnt.
• +Vor der Anwendung wird die Padcev-Durchstechflasche mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (SWFI) rekonstituiert. Die rekonstituierte Lösung wird anschliessend in einem intravenösen Infusionsbeutel mit steriler 5%iger Dextrose-Injektion, oder steriler 0,9%iger Natriumchlorid-Injektion oder steriler Ringer-Lactat-Injektion verdünnt.
• -4.Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche wie folgt und richten Sie, wenn möglich, den SWFI-Strom an den Wänden der Durchstechflaschen aus und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver:
• -a.20-mg-Durchstechflasche: 2,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml Padcev.
• -b.30-mg-Durchstechflasche: 3,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml Padcev.
• +4.Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche wie folgt und richten Sie, wenn möglich, den SWFI-Strom an den Wänden der Durchstechflaschen aus und nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver:a. 20-mg-Durchstechflasche: 2,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml Padcev.b. 30-mg-Durchstechflasche: 3,3 ml SWFI zugeben, führt zu 10 mg/ml Padcev.
• -Februar 2023
• +Mai 2023