• -Erkrankungen des Immunsystems häufig Überempfindlichkeitsreaktion*
• -selten Anaphylaxie
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen häufig Infusions-bedingte Reaktionen
• +Erkrankungen des Immunsystems Häufig Überempfindlichkeitsreaktion*
• +Selten Anaphylaxie
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig Infusions-bedingte Reaktionen
• -Aufgrund der Entwicklung viraler Varianten, die gegen Sotrovimab resistent sind, besteht das potenzielle Risiko eines Behandlungsversagens. Es wurde kein viraler Durchbruch festgestellt, als das Virus für 10 Passagen (34 Tage) bei fester Antikörperkonzentration passagiert wurde, auch nicht bei der niedrigsten getesteten Konzentration (~10x EC50). Bei der Forcierung der Entstehung von Resistenzvarianten durch eine Selektionsmethode mit steigender Konzentration wurde E340A als eine Sotrovimab-mAb-Resistenzmutante (MARM) identifiziert. Bei der Zellkulturselektion resistenter Viren tauchte eine E340A-Substitution auf, die eine >100-fache Reduktion der Aktivität in einem Assay mit pseudotypisierten virusartigen Partikeln (VLP) aufwies.
• +Zellkultur-Studien: Aufgrund der Entwicklung viraler Varianten, die gegen Sotrovimab resistent sind, besteht das potenzielle Risiko eines Behandlungsversagens. Es wurde kein viraler Durchbruch festgestellt, als das Virus für 10 Passagen (34 Tage) bei fester Antikörperkonzentration passagiert wurde, auch nicht bei der niedrigsten getesteten Konzentration (~10x EC50). Bei der Forcierung der Entstehung von Resistenzvarianten durch eine Selektionsmethode mit steigender Konzentration wurde E340A als eine Sotrovimab-mAb-Resistenzmutante (MARM) identifiziert. Bei der Zellkulturselektion resistenter Viren tauchte eine E340A-Substitution auf, die eine >100-fache Reduktion der Aktivität in einem Assay mit pseudotypisierten virusartigen Partikeln (VLP) aufwies.
• -Omikron (BA.2) T19I, del24-26d, A27Sd, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K 15,7 35,1 e 16d
• +Omikron (BA.2) T19I, del24-26d, A27Sd, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K 15,7 35,1e 16d
• -Omikron (BA.3) A67V, del69-70, T95I, G142D, del143-145, del211, L212, IG339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K ND 7,3
• +Omikron (BA.3) A67V, del69-70, T95I, G142D, del143-145, del211, L212I, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K ND 7,3
• -In der klinischen COMET-ICE-Studie wurden im Sotrovimab-Arm bei 20 Teilnehmenden nach der Baseline Epitopvarianten nachgewiesen (A344V [6,2%]; R346G [5,2%]; K356R [7,5%]; E340A [99,0%]; E340V [73,1%]; P337L/E340K [49,4%/54,8%]; 2 Patienten mit S359G [12,2% und 8,3%]; 5 Patienten mit E340K [8,0%-99,9%]; 7 Patienten mit C361T [5,0%-15,7%]). Von den bei und nach Baseline in beiden Behandlungsgruppen festgestellten Varianten wurden L335F, L335S, P337L, G339C, E340A, E340K, A344V, R346I, R346G, K356N, K356R, R357I, I358V und S359G anhand eines Systems pseudotypisierter VLP phänotypisch untersucht. Sotrovimab behält seine Aktivität gegenüber L335F, L335S, G339C, A344V, R346I, R346G, K356N, K356R, R357I, I358V und S359G (0,7- bis 1,7-fache Änderung des EC50-Wertes). P337L, E340A und E340K bewirken eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab (>100-fache Änderung des EC50-Werts). Die Datenerhebung und -analyse sind noch nicht abgeschlossen.
• +Klinische-Studien: Bei den Teilnehmenden der COMET-ICE-Studie wurden SARS-CoV-2 Varianten nachgewiesen, die Anlass zur Besorgnis geben oder von Interesse sind (VOC/VOI) (variants of concern [VOC]/variants of interest [VOI]) (Tabelle 3).
• +Tabelle 3: VOC/VOI von SARS-CoV-2 mit ≥2% Prävalenz bei mit Sotrovimab behandelten Studienteilnehmern
• +Klinische Studie VOC/VOI Prävalenz % (n/N)a Teilnehmende mit erfülltem primärem klinischem Endpunktb
• +COMET-ICE Alpha (B.1.1.7) 10,4% (35/338) 1
• +Epsilon (B.1.427/B.1.429) 4,7% (16/338) 1
• +Gamma (P.1) 2,7% (9/338) 0
• +
• +a n = Anzahl der mit Sotrovimab behandelten Teilnehmenden mit der jeweiligen VOC/VOI; N = Gesamtzahl der mit Sotrovimab behandelten Teilnehmenden mit Daten zur SARS-CoV-2-Spike-Sequenz.
• +b Primärer klinischer Endpunkt für eine Progression waren ein Spitalaufenthalt von >24 Stunden zur Akutbehandlung einer beliebigen Erkrankung oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29.
• +In COMET-ICE wurden SARS-CoV-2-Viren mit bei Baseline bereits bestehenden sowie behandlungsbedingten Substitutionen an Aminosäurepositionen beobachtet, die mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab in vitro assoziiert waren (Tabelle 4). Von den 32 mit Sotrovimab behandelten Teilnehmenden mit einer nachgewiesenen Substitution an den Aminosäurepositionen 337 und/oder 340 zu einem beliebigen Zeitpunkt zu Studienbeginn oder danach erreichte nur einer den primären Endpunkt für eine Progression, definiert als Spitalaufenthalt von >24 Stunden zur Akutbehandlung einer beliebigen Erkrankung oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29. Bei diesem Teilnehmer, der mit der Epsilon-Variante von SARS-CoV-2 infiziert war, wurde nach Baseline eine E340K-Substitution nachgewiesen.
• +Tabelle 4: Bei Baseline vorhandene und behandlungsbedingte Substitutionen bei Teilnehmenden unter Behandlung mit Sotrovimab an Aminosäurepositionen, die mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab assoziiert sind
• +Klinische Studie Baselinea Behandlungsbedingtb
• +Substitutionen Häufigkeit % (n/N) Substitutionen Häufigkeit % (n/N)
• +COMET-ICE P337H, E340A 1,3% (4/307) P337L/R, E340A/K/V 14,1% (24/170)
• +
• +a n = Anzahl der mit Sotrovimab behandelten Teilnehmenden mit einer bei Baseline bereits bestehenden Substitution an den Spike-Aminosäurepositionen 337 oder 340; N = Gesamtzahl der mit Sotrovimab behandelten Teilnehmenden mit vorhandenen Baseline-Sequenz-Daten
• +b n = Anzahl der mit Sotrovimab behandelten Teilnehmenden mit nachgewiesenen behandlungsbedingten Substitutionen an den Spike-Aminosäurepositionen 337 oder 340; N = Gesamtzahl der mit Sotrovimab behandelten Teilnehmenden mit gepaarten Daten für Baseline- und Post-Baseline-Sequenz
• -Bei der Studie 214367 (COMET-ICE) handelt es sich um eine laufende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II/III-Studie, in der Sotrovimab zur COVID-19-Behandlung nicht hospitalisierter erwachsenen Patienten mit hohem Risiko von Komplikationen der Erkrankung untersucht wurde. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit einer im Labor bestätigten SARS-CoV-2-Infektion, die seit maximal 5 Tagen Symptome aufwiesen und die bei Studienbeginn keine Form der Sauerstoffergänzung benötigten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten waren entweder 18 Jahre alt oder älter und wiesen mindestens eine der folgenden Komorbiditäten auf: Diabetes, Adipositas (BMI >30), chronische Nierenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder mässiges bis schweres Asthma, oder sie waren 55 Jahre und älter unabhängig von den Komorbiditäten. Patienten, die einen COVID-19-Impfstoff erhalten hatten, wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert, um entweder 500 mg Sotrovimab (N = 528) oder ein Placebo (N = 529) als einzelne Infusion über 1 Stunde zu erhalten (Intent-to-Treat [ITT]-Population am Tag 29).
• +Bei der Studie 214367 (COMET-ICE) handelt es sich um eine laufende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II/III-Studie, in der Sotrovimab zur COVID-19-Behandlung nicht hospitalisierter erwachsenen Patienten mit hohem Risiko von Komplikationen der Erkrankung untersucht wurde. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit einer im Labor bestätigten SARS-CoV-2-Infektion, die seit maximal 5 Tagen Symptome aufwiesen und die bei Studienbeginn keine Form der Sauerstoffergänzung benötigten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten waren entweder 18 Jahre alt oder älter und wiesen mindestens eine der folgenden Komorbiditäten auf: Diabetes, Adipositas (BMI >30), chronische Nierenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder mässiges bis schweres Asthma, oder sie waren 55 Jahre und älter unabhängig von den Komorbiditäten. Patienten, die einen COVID-19-Impfstoff erhalten hatten, wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie wurde durchgeführt, als das Wuhan-Hu-1-Wildtyp-Virus vorherrschte, wobei Alpha und Epsilon die am häufigsten nachgewiesenen Varianten waren (vgl. «Antivirale Resistenz, Tabelle 3»). Die Patienten wurden randomisiert, um entweder 500 mg Sotrovimab (N = 528) oder ein Placebo (N = 529) als einzelne Infusion über 1 Stunde zu erhalten (Intent-to-Treat [ITT]-Population am Tag 29).
• -Der primäre Endpunkt, die Progression von COVID-19 an Tag 29, war bei den Patienten, die Sotrovimab erhielten, im Vergleich zu den mit Placebo Behandelten (bereinigte relative Risikoreduktion) um 79% reduziert (p <0,001). Die folgende Tabellen 3 stellt die Ergebnisse des primären Endpunkts und der wichtigsten sekundären Endpunkte der COMET-ICE-Studie dar.
• -Tabelle 3: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in der ITT-Population am Tag 29 (COMET-ICE-Studie)
• +Der primäre Endpunkt, die Progression von COVID-19 an Tag 29, war bei den Patienten, die Sotrovimab erhielten, im Vergleich zu den mit Placebo Behandelten (bereinigte relative Risikoreduktion) um 79% reduziert (p <0,001). Die folgende Tabelle 5 stellt die Ergebnisse des primären Endpunkts und der wichtigsten sekundären Endpunkte der COMET-ICE-Studie dar.
• +Tabelle 5: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte in der ITT-Population am Tag 29 (COMET-ICE-Studie)
• -Progression zur Entwicklung von schwerem und/oder kritischem respiratorischem COVID-19 (Tag 29 ) b
• +Progression zur Entwicklung von schwerem und/oder kritischem respiratorischem COVID-19 (Tag 29 )b
• -Juni 2022
• +September 2022