• -Eine vorläufige Zwischenanalyse der verfügbaren Immunogenitätsdaten bei Probanden, die Sotrovimab im Rahmen von COMET-ICE erhielten (Einzeldosis durch intravenöse Infusion von 500 mg Sotrovimab), ergab eine Inzidenz von Antikörpern gegen Sotrovimab von 3% (10/391 Teilnehmer) bis Tag 29 der Studie.
• +In der COMET-ICE-Studie wurden bis Woche 24 bei 13% (65/513) der Teilnehmer behandlungsbedingte Antikörper gegen Sotrovimab festgestellt. Keiner der Teilnehmer mit bestätigten behandlungsbedingten ADAs hatte neutralisierende Antikörper gegen Sotrovimab.
• -Sotrovimab ist ein humaner IgG1-mAb, der an ein hochkonserviertes Epitop auf der Spike-Protein-Rezeptorbindungsdomäne von SARS-CoV-2 mit einer Dissoziationskonstante Kd = 0,21 nM bindet. Die Fc-Domäne von Sotrovimab enthält die Aminosäuresubstitutionen M428L und N434S (LS-Modifikation), welche die Eliminationshalbwertszeit des Antikörpers verlängern, die Wildtyp-Fc-vermittelten Effektorfunktionen in der Zellkultur jedoch nicht beeinträchtigen.
• +Sotrovimab ist ein humaner IgG1-mAb, der an ein konserviertes Epitop auf der Spike-Protein-Rezeptorbindungsdomäne von SARS-CoV-2 mit einer Dissoziationskonstante Kd = 0,21 nM bindet. Die Fc-Domäne von Sotrovimab enthält die Aminosäuresubstitutionen M428L und N434S (LS-Modifikation), welche die Eliminationshalbwertszeit des Antikörpers verlängern, die Wildtyp-Fc-vermittelten Effektorfunktionen in der Zellkultur jedoch nicht beeinträchtigen.
• -Untersuchungen der pseudotypisierten VLP in Zellkulturen wurden unter Verwendung von Wuhan-Hu-1-, Omikron BA.1- und Omikron BA.2-Spike-Proteinen durchgeführt. Diese zeigten für die Epitopsequenz-Polymorphismen bei K356T, P337H/L/R/T/K, E340A/K/G/I/Q/V, T345P und L441N in Wuhan-Hu-1-Spike eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab. Die EC50-Werte erhöhten sich um das 5,1 bis >304-fache im Vergleich zum Wuhan-Hu-1-Wildtyp.
• -Diese Studien zeigten eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab für die Epitopsequenz-Polymorphismen P337H/S, E340D, V341F und K356T im Omikron BA.1-Spike. Die EC50-Werte stiegen um das 5,89- bis >631-fache im Vergleich zu Omikron BA.1-Spike. Diese Studien zeigten eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab für die Epitopsequenz-Polymorphismen P337H/S/T, E340D/G, K356T und K440D im Omikron BA.2-Spike. Die EC50-Werte stiegen im Vergleich zu Omikron BA.2-Spike um das 5,13- bis >117-fache.
• +Untersuchungen der pseudotypisierten VLP in Zellkulturen wurden unter Verwendung von Wuhan-Hu-1-, Omikron BA.1- und Omikron BA.2-Spike-Proteinen durchgeführt. Diese zeigten, für die Epitopsequenz-Polymorphismen bei K356T, P337H/L/N/R/T/K, E340A/K/G/I/Q/S/V, T345P und L441N in Wuhan-Hu-1-Spike eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab. Die EC50-Werte erhöhten sich um das 5,1 bis >304-fache im Vergleich zum Wuhan-Hu-1-Wildtyp.
• +Diese Studien zeigten eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab für die Epitopsequenz-Polymorphismen P337H/S, E340D, V341F und K356T im Omikron BA.1-Spike. Die EC50-Werte stiegen um das 5,89- bis >631-fache im Vergleich zu Omikron BA.1-Spike.
• +Diese Studien zeigten eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Sotrovimab für die Epitopsequenz-Polymorphismen P337H/S/T, E340D/G, K356T und K440D im Omikron BA.2-Spike. Die EC50-Werte stiegen im Vergleich zu Omikron BA.2-Spike um das 5,13- bis >117-fache.
• -Klinische-Studien: Bei den Teilnehmenden der COMET-ICE-Studie wurden SARS-CoV-2 Varianten nachgewiesen, die Anlass zur Besorgnis geben oder von Interesse sind (VOC/VOI) (variants of concern [VOC]/variants of interest [VOI]) (Tabelle 3).
• +Klinische Studien: Bei den Teilnehmenden der COMET-ICE-Studie wurden SARS-CoV-2 Varianten nachgewiesen, die Anlass zur Besorgnis geben oder von Interesse sind (VOC/VOI) (variants of concern [VOC]/variants of interest [VOI]) (Tabelle 3).
• -Bei der Studie 214367 (COMET-ICE) handelt es sich um eine laufende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II/III-Studie, in der Sotrovimab zur COVID-19-Behandlung nicht hospitalisierter erwachsenen Patienten mit hohem Risiko von Komplikationen der Erkrankung untersucht wurde. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit einer im Labor bestätigten SARS-CoV-2-Infektion, die seit maximal 5 Tagen Symptome aufwiesen und die bei Studienbeginn keine Form der Sauerstoffergänzung benötigten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten waren entweder 18 Jahre alt oder älter und wiesen mindestens eine der folgenden Komorbiditäten auf: Diabetes, Adipositas (BMI >30), chronische Nierenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder mässiges bis schweres Asthma, oder sie waren 55 Jahre und älter unabhängig von den Komorbiditäten. Patienten, die einen COVID-19-Impfstoff erhalten hatten, wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie wurde durchgeführt, als das Wuhan-Hu-1-Wildtyp-Virus vorherrschte, wobei Alpha und Epsilon die am häufigsten nachgewiesenen Varianten waren (vgl. «Antivirale Resistenz, Tabelle 3»). Die Patienten wurden randomisiert, um entweder 500 mg Sotrovimab (N = 528) oder ein Placebo (N = 529) als einzelne Infusion über 1 Stunde zu erhalten (Intent-to-Treat [ITT]-Population am Tag 29).
• +Bei der Studie 214367 (COMET-ICE) handelt es sich um eine laufende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II/III-Studie, in der Sotrovimab zur COVID-19-Behandlung nicht hospitalisierter erwachsenen Patienten mit hohem Risiko von Komplikationen der Erkrankung untersucht wurde. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit einer im Labor bestätigten SARS-CoV-2-Infektion, die seit maximal 5 Tagen Symptome aufwiesen und die bei Studienbeginn keine Form der Sauerstoffergänzung benötigten. Die in die Studie aufgenommenen Patienten waren entweder 18 Jahre alt oder älter und wiesen mindestens eine der folgenden Komorbiditäten auf: Diabetes, Adipositas (BMI >30), chronische Nierenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder mässiges bis schweres Asthma, oder sie waren 55 Jahre und älter unabhängig von den Komorbiditäten. Patienten, die einen COVID-19-Impfstoff erhalten hatten, wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie wurde durchgeführt, als das Wuhan-Hu-1-Wildtyp-Virus vorherrschte, wobei Alpha und Epsilon die am häufigsten nachgewiesenen Varianten waren (vgl. «Antivirale Resistenz»). Die Patienten wurden randomisiert, um entweder 500 mg Sotrovimab (N = 528) oder ein Placebo (N = 529) als einzelne Infusion über 1 Stunde zu erhalten (Intent-to-Treat [ITT]-Population am Tag 29).
• -Basierend auf einer präliminären populationspharmakokinetischen Analyse betrug der geometrische Mittelwert der Cmax nach einer einstündigen i.v.-Infusion bei allen Probanden mit einer verfügbaren Probe am Tag 29 117,6 µg/ml (N = 290, CV% 46,5) und der geometrische Mittelwert der Konzentration am Tag 29 betrug 24,5 µg/ml (N = 372, CV% 42,4).
• +Der geometrische Mittelwert der gemessenen Cmax (Konzentration am Ende der Infusion) lag bei 165 µg/ml (N = 360 CVb% 36,2) und das geometrische Mittel der Konzentration am Tag 29 für alle Teilnehmenden, bei denen eine Probe von Tag 29 vorlag, bei 40,3 µg/ml (N = 469, CVb% 39,7).
• -Basierend auf einer nicht-kompartimentellen Analyse betrug das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen von Sotrovimab 8,1 L.
• +Basierend auf einer nicht-kompartimentellen Analyse betrug das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen nach einer intravenösen Infusion von 500 mg von Sotrovimab 7 L.
• -Basierend auf einer nicht-kompartimentellen Analyse betrug die mediane systemische Clearance (CL) 125 ml/Tag, mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von ca. 49 Tagen.
• +Basierend auf einer nicht-kompartimentellen Analyse betrug die mediane systemische Clearance (CL) nach einer intravenösen Infusion von 500 mg Sotrovimab 90,3 ml/Tag, mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von ca. 56,5 Tagen.
• -Basierend auf Populations-PK-Analysen wurde die Pharmakokinetik von Sotrovimab nicht durch Alter oder Geschlecht beeinflusst; Körpergewicht und BMI waren signifikante Kovariaten.
• +Basierend auf Populations-PK-Analysen wurde die Pharmakokinetik von Sotrovimab nach intravenöser Infusion nicht durch Alter oder Geschlecht beeinflusst; Körpergewicht und BMI waren signifikante Kovariaten. Eine Dosisanpassung von Sotrovimab ist bei diesen Patientenmerkmalen nicht erforderlich.
• -Wie andere Immunglobuline ist Sotrovimab zu gross, um renal ausgeschieden zu werden. Es ist daher nicht zu erwarten, dass sich eine Nierenfunktionsstörung auf die Eliminierung von Sotrovimab auswirkt. Darüber hinaus zeigte sich basierend auf präliminären populationspharmakokinetischen Analysen kein Unterschied in der Pharmakokinetik von Sotrovimab bei Patienten mit leichter oder mittlerer Nierenfunktionseinschränkung. Es liegen keine ausreichenden Daten für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion vor.
• +Sotrovimab ist zu gross, um renal ausgeschieden zu werden. Es ist daher nicht zu erwarten, dass sich eine Nierenfunktionsstörung auf die Eliminierung von Sotrovimab auswirkt. Darüber hinaus zeigte sich basierend auf präliminären populationspharmakokinetischen Analysen kein Unterschied in der Pharmakokinetik von Sotrovimab bei Patienten mit leichter oder mittlerer Nierenfunktionseinschränkung. Es liegen keine ausreichenden Daten für Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion vor.
• -Juli 2023
• +August 2023