• -Dosisanpassungen aufgrund von Wechselwirkungen
• +Dosisanpassungen aufgrund von Interaktionen
• -Die empfohlene Tagesdosis bei einer Anwendung zusammen mit mittelstark wirksamen Inhibitoren des Cytochroms P450 3A4 (CYP3A4) beträgt 25 mg (siehe Rubrik «Wechselwirkungen»).
• +Die empfohlene Tagesdosis bei einer Anwendung zusammen mit mittelstark wirksamen Inhibitoren des Cytochroms P450 3A4 (CYP3A4) beträgt 25 mg (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Aufgrund von potentiellen zusätzlichen Einflüssen sind bei einer begleitenden Anwendung von zentral dämpfenden Arzneimitteln Anpassungen der Dosis von QUVIVIQ bzw. dem anderen Arzneimittel je nach klinischer Bewertung ggf. erforderlich (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Rubrik «Wechselwirkungen»).
• +Aufgrund von potentiellen zusätzlichen Einflüssen sind bei einer begleitenden Anwendung von zentral dämpfenden Arzneimitteln Anpassungen der Dosis von QUVIVIQ bzw. dem anderen Arzneimittel je nach klinischer Bewertung ggf. erforderlich (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Rubrik «Interaktionen»).
• -Bei einer Studie bei Patienten mit leichtem bis mässigem obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom (OSA; im Apnoe-Hypopnoe-Index 5 bis < 30 Ereignisse pro Stunde Schlaf) erhöhte Daridorexant nicht die Häufigkeit von Apnoe-/Hypopnoe-Ereignissen und führte nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung im Blut. Bei Patienten mit schwerem OSA (Apnoe-Hypopnoe-Index ≥ 30 Ereignisse pro Stunde) wurde Daridorexant nicht untersucht.
• -Bei einer Studie bei Patienten mit mittelschwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD [Verhältnis der Einsekundenkapazität (FEV1) zur forcierten Vitalkapazität (FVC) ≤ 70 % und 40 % ≤ FEV1 < 80 % vorhergesagt]) führte Daridorexant nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung. Bei Patienten mit schwerer COPD (FEV1 < 40 % vorhergesagt) wurde Daridorexant nicht untersucht.
• -Bei einer Verschreibung von QUVIVIQ bei Patienten mit schwerem OSA und schwerer COPD ist Vorsicht geboten.
• +Bei Studien in Patienten mit leichtem bis mässigem (5 bis < 30 Ereignisse pro Stunde Schlaf) oder schwerem obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom (OSAS; ≥ 30 Ereignisse pro Stunde Schlaf; im Mittel 51 und maximal 82 Ereignisse pro Stunde Schlaf) erhöhte Daridorexant nicht die Häufigkeit von Apnoe-/Hypopnoe-Ereignissen und führte nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung im Blut. Patienten mit CPAP waren nicht eingeschlossen.
• +In einer Studie in Patienten mit mittelschwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD [Verhältnis der Einsekundenkapazität (FEV1) zur forcierten Vitalkapazität (FVC) ≤ 70 % und 40 % ≤ FEV1 < 80 % vorhergesagt]) führte Daridorexant nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung. Bei Patienten mit schwerer COPD (FEV1 < 40 % vorhergesagt) wurde Daridorexant nicht untersucht.
• +Bei einer Verschreibung von QUVIVIQ bei Patienten mit schwerer COPD ist Vorsicht geboten.
• -In den klinischen Studien der Phase 3 wurden keine Rebound-Insomnie oder Entzugssymptome nach Beendigung der Behandlung mit Daridorexant beobachtet. Rebound-Insomnie wurde einen Tag nach Beendigung der Behandlung mittels Polysomnografie sowie über 7 Tage nach Beendigung der Behandlung subjektiv mittels Schlaftagebuch untersucht. Mögliche Entzugssymptome wurden nach Beendigung der Behandlung mit Daridorexant über 7 Tage mit dem Fragebogen BWSQ und über 30 Tage anhand der Meldung von UE untersucht. Bislang liegen keine ausreichenden Informationen zu möglicherweise später auftretender Rebound-Insomnie oder zu verzögert auftretenden Entzugssymptomen jenseits der in den klinischen Phase-3-Studien erfassten Zeiträume vor.
• +In den klinischen Studien der Phase 3 wurden keine Rebound-Insomnie oder Entzugssymptome nach Beendigung der Behandlung mit Daridorexant beobachtet. Rebound-Insomnie wurde einen Tag nach Beendigung der Behandlung mittels Polysomnografie sowie über 7 Tage nach Beendigung der Behandlung subjektiv mittels Schlaftagebuch untersucht. Mögliche Entzugssymptome wurden nach Beendigung der Behandlung mit Daridorexant über 7 Tage mit dem Fragebogen BWSQ und über 30 Tage anhand der Meldung von unerwünschter Ereignisse untersucht. Bislang liegen keine ausreichenden Informationen zu möglicherweise später auftretender Rebound-Insomnie oder zu verzögert auftretenden Entzugssymptomen jenseits der in den klinischen Phase-3-Studien erfassten Zeiträume vor.
• -Bei gesunden Studienteilnehmern hatte Alkoholkonsum keinen relevanten Einfluss auf die PK von Daridorexant 50 mg.
• +Die gleichzeitige Aufnahme von Alkohol führte zu einer verzögerten Aufnahme von Daridorexant (tmax um 1,25 h verlängert). Die Daridorexant-Exposition (Cmax und AUC) sowie t½ blieben unverändert.
• -Daridorexant hemmt mehrere CYP-Enzyme in vitro. Die stärkste Hemmung wurde bei CYP3A4 mit
• -einer Ki von 4,6–4,8 μM beobachtet. Weniger stark ausgeprägt war die Inhibition
• -von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 mit IC50-Werten im Bereich von 8,2–19 μM. Daridorexant
• -induziert die mRNA-Expression von CYP3A4 in humanen Hepatozyten mit einer EC50 von 2,3 μM
• -und in geringerem Ausmaß auch diese von CYP2C9 und CYP2B6. Die Hochregulierung aller
• -CYP-Enzyme erfolgt über die Aktivierung des PXR-Rezeptors mit einer EC50 von 2,3 μM.
• +Daridorexant hemmt mehrere CYP-Enzyme in vitro. Die stärkste Hemmung wurde bei CYP3A4 mit einer Ki von 4,6–4,8 μM beobachtet. Weniger stark ausgeprägt war die Inhibition von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 mit IC50-Werten im Bereich von 8,2–19 μM. Daridorexant induziert die mRNA-Expression von CYP3A4 in humanen Hepatozyten mit einer EC50 von 2,3 μM und in geringerem Ausmaß auch diese von CYP2C9 und CYP2B6. Die Hochregulierung aller CYP-Enzyme erfolgt über die Aktivierung des PXR-Rezeptors mit einer EC50 von 2,3 μM.
• -Alkohol
• -Bei gesunden Studienteilnehmern führte die gleichzeitige Aufnahme von Alkohol zu einer verzögerten Aufnahme von Daridorexant (tmax um 1,25 h verlängert). Die Daridorexant-Exposition (Cmax und AUC) sowie t½ blieben unverändert.
• -Es liegen am Menschen keine Daten vor, ob Daridorexant oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten den Übertritt von Daridorexant und dessen Abbauprodukten (Metaboliten) in die Milch.
• +Daridorexant wird in sehr geringen Konzentrationen (siehe «Pharmakokinetik») in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Daridorexant Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder hat.
• -Im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie mit vier Behandlungsarmen wurden bei gesunden Studienteilnehmern im Alter von 50 bis 79 Jahren mithilfe eines Fahrsimulators die Einflüsse einer nächtlichen Anwendung von Daridorexant auf die Fahrleistung am nächsten Morgen (9 Stunden nach der Anwendung) untersucht. Die Untersuchungen wurden nach einer Nacht (Erstdosis) sowie nach 4 aufeinanderfolgenden Nächten von einer Behandlung mit Daridorexant 50 mg und Daridorexant 100 mg durchgeführt. Als wirkstoffhaltiges Vergleichspräparat diente Zopiclone 7,5 mg.
• +Im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie mit vier Behandlungsarmen wurden bei gesunden Studienteilnehmern im Alter von 50 bis 79 Jahren mithilfe eines Fahrsimulators die Einflüsse einer nächtlichen Anwendung von Daridorexant auf die Fahrleistung am nächsten Morgen (9 Stunden nach der Anwendung) untersucht. Die Untersuchungen wurden nach einer Nacht (Erstdosis) sowie nach 4 aufeinanderfolgenden Nächten von einer Behandlung mit Daridorexant 50 mg und Daridorexant 100 mg durchgeführt. Als aktives Vergleichspräparat diente Zopiclone 7,5 mg.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung Häufig
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung Häufig
• +Sicherheit während der Nacht
• +Die Wirkung von Daridorexant auf die Sicherheit während der Nacht wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie bei 18 gesunden Erwachsenen (< 65 Jahre) und 18 gesunden älteren Patienten (≥ 65 Jahre) untersucht. Die Patienten wurden 4 Stunden nach der Gabe von 25 mg oder 50 mg Daridorexant planmässig aufgeweckt, und es wurden das Erwachen auf einen akustischen Reiz hin, die posturale Stabilität sowie die kognitive Funktion (Gedächtnis) getestet.
• +Die Fähigkeit während der Nacht auf ein Geräusch hin zu erwachen, wurde mit 1000-Hz-Tönen aus einem Audiometer getestet. Zur Bestimmung der akustischen Weckschwelle wurden nacheinander Töne in Lautstärken von 35 dB bis hin zu 100 dB abgegeben. Es ergaben sich keine Unterschiede zwischen Daridorexant (25 mg oder 50 mg) und Placebo bezüglich der Fähigkeit, auf ein akustisches Signal hin zu erwachen.
• +Die posturale Stabilität wurde durch Messung der Körperschwankungen mit einem Posturographiegerät ca. 5 min nach dem Erwachen bestimmt. Bei gesunden Erwachsenen nahmen die Körperschwankungen nach Dosierung von 25 mg oder 50 mg Daridorexant gegenüber Placebo zu (343 mm, 375 mm bzw. 278 mm unter 25 mg und 50 mg Daridorexant bzw. Placebo). Bei den gesunden Älteren ergab sich bezüglich der Körperschwankungen kein Unterschied zwischen Daridorexant und Placebo.
• +Zur Beurteilung der kognitiven Funktion (Gedächtnis) nach dem Erwachen während der Nacht (4 Stunden nach Dosierung) bei mit Daridorexant 25 mg oder 50 mg behandelten Patienten wurde ein Visueller Verbaler Lern Test (VVLT) durchgeführt. Dabei wurden keine relevanten Unterschiede bezüglich der kognitiven Funktion zwischen Daridorexant und Placebo festgestellt.
• +Die mittlere in menschlicher Muttermilch gefundene Menge Daridorexant betrug nach maternaler Dosierung von 50 mg 0,009 mg (0,005–0,015 mg pro Tag). Dementsprechend tritt nur ein sehr geringer Anteil der mütterlichen Dosis Daridorexant in die Muttermilch über (0.02 %).
• +
• -Eine Einzeldosis Daridorexant 25 mg führte bei Studienteilnehmern mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 5–6) zu einer ähnlichen Exposition gegenüber freiem Daridorexant wie bei gesunden Studienteilnehmern. Im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erhöhte sich bei Studienteilnehmern mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 7–9) die Exposition gegenüber freiem Daridorexant (gemäss AUC) um das 1,6-Fache und die Halbwertszeit (t1/2) um das 2,1-Fache.
• +Eine Einzeldosis Daridorexant 25 mg führte bei Studienteilnehmern mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 5–6) zu einer ähnlichen Exposition gegenüber freiem Daridorexant wie bei gesunden Studienteilnehmern. Im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erhöhte sich bei Studienteilnehmern mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 7–9) die Exposition gegenüber freiem Daridorexant (gemäss AUC) um das 1,6-Fache und die Halbwertszeit (t½) um das 2,1-Fache.
• -Juni 2024
• +Juli 2024