• -Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 3: Hämoglobintransfusion (Hb <8g/dl) ist indiziert ·Behandlung bis zur Erholung auf Grad ≤2 (Hb ≥8 g/dl) aussetzen. ·Behandlung mit gleicher oder reduzierter Dosis (um 40 mg) fortsetzen. Je nach Schweregrad und Dauer der Anämie Absetzen in Betracht ziehen.
• -Grad 4: Lebensbedrohlich oder Notfallintervention ist indiziert ·Behandlung bis zur Erholung auf Grad ≤2 (Hb ≥8 g/dl) aussetzen. ·Behandlung mit reduzierter Dosis (um 40 mg) fortsetzen oder dauerhaft absetzen.
• +Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 3: Hämoglobintransfusion (Hb <8g/dl) ist indiziert ·Behandlung bis zur Erholung auf Grad ≤2 (Hb ≥8 g/dl) aussetzen. ·Behandlung mit gleicher oder reduzierter Dosis (Reduktion um 40 mg) fortsetzen. Je nach Schweregrad und Dauer der Anämie Absetzen in Betracht ziehen.
• +Grad 4: Lebensbedrohlich oder Notfallintervention ist indiziert ·Behandlung bis zur Erholung auf Grad ≤2 (Hb ≥8 g/dl) aussetzen. ·Behandlung mit reduzierter Dosis (Reduktion um 40 mg) fortsetzen oder dauerhaft absetzen.
• -*Nach den allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, NCI CTCAE), Version 5.0
• +* Nach den allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, NCI CTCAE), Version 5.0
• -Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sind über das potenzielle Risiko für den Fötus zu informieren. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame nichthormonelle Verhütungsmethode anzuwenden, da Belzutifan einige hormonelle Verhütungsmittel unwirksam machen kann (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Männern mit einer schwangeren Partnerin ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barrieremethode zur Verhütung anzuwenden.
• +Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sind über das potenzielle Risiko für den Fötus zu informieren. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame nichthormonelle Verhütungsmethode anzuwenden, da Belzutifan einige hormonelle Verhütungsmittel unwirksam machen kann (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Männern mit einer schwangeren Partnerin ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barrieremethode zur Verhütung anzuwenden.
• -Belzutifan kann bei Verabreichung an Schwangere dem Embryo oder Fetus schaden, auch mit Verlust des Fetus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• +Belzutifan kann bei Verabreichung an Schwangere dem Embryo oder Fetus schaden, einschliesslich Verlust des Fetus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• -Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden. Die Anwendung von Belzutifan kann die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel herabsetzen. Den Patientinnen, die hormonelle Verhütungsmittel verwenden, sollte eine alternative nichthormonelle Verhütungsmethode empfohlen werden, oder sie sollten ihren männlichen Partner bitten, während der Behandlung mit Belzutifan ein Kondom zu verwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden. Die Anwendung von Belzutifan kann die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel herabsetzen. Den Patientinnen, die hormonelle Verhütungsmittel verwenden, sollte eine alternative nichthormonelle Verhütungsmethode empfohlen werden, oder sie sollten ihren männlichen Partner bitten, während der Behandlung mit Belzutifan ein Kondom zu verwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Männlichen Patienten und ihren Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung des männlichen Patienten mit Belzutifan und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Männlichen Patienten mit einer schwangeren Partnerin ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barrieremethode zur Verhütung anzuwenden.
• +Männlichen Patienten und ihren Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung des männlichen Patienten mit Belzutifan und mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Männlichen Patienten mit einer schwangeren Partnerin ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barrieremethode zur Verhütung anzuwenden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Belzutifan oder dessen Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Mit dem Stillen sollte während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis ausgesetzt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Belzutifan oder dessen Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Mit dem Stillen sollte während der Behandlung mit Belzutifan und mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis ausgesetzt werden.
• -Belzutifan ist ein Inhibitor des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2 alpha (HIF-2α). HIF-2α ist ein Transkriptionsfaktor, der eine Rolle bei der Sauerstofferkennung spielt, indem er Gene reguliert, die eine Hypoxieanpassung fördern. Bei normaler Sauerstoffsättigung wird HIF-2α vom VHL-Protein dem Ubiquitin-abhängigen proteasomalen Abbau zugeführt. Ein Mangel an funktionellem VHL-Protein führt zur Stabilisierung und Akkumulation von HIF-2α. Nach der Stabilisierung wandert HIF-2α in den Zellkern und interagiert mit dem Hypoxie-induzierbaren Faktor 1 beta (HIF-1b) unter Bildung eines transkriptionellen Komplexes, der die Expression nachgelagerter Gene steuert, darunter auch Gene, die mit Zellproliferation, Angiogenese und Tumorwachstum assoziiert sind (einschliesslich CCND1, VEGFA, SLC2A1 (GLUT1), IGFBP3, TGFa, AXL, CXCR4, IL6). Belzutifan bindet an HIF-2α und blockiert unter hypoxischen Bedingungen oder bei beeinträchtigter Funktion des VHL-Proteins die HIF-2α-HIF-1b-Interaktion, was zu einer reduzierten Transkription und Expression von HIF-2α-Zielgenen führt.
• +Belzutifan ist ein Inhibitor des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2 alpha (HIF-2α). HIF-2α ist ein Transkriptionsfaktor, der eine Rolle bei der Sauerstofferkennung spielt, indem er Gene reguliert, die eine Hypoxieanpassung fördern. Bei normaler Sauerstoffsättigung wird HIF-2α vom VHL-Protein dem Ubiquitin-abhängigen proteasomalen Abbau zugeführt. Hypoxie oder Veränderungen des funktionellen VHL-Proteins führen zur Stabilisierung und Akkumulation von HIF-2α. Nach der Stabilisierung wandert HIF-2α in den Zellkern und interagiert mit dem Hypoxie-induzierbaren Faktor 1 beta (HIF-1b) unter Bildung eines transkriptionellen Komplexes, der die Expression nachgelagerter Gene steuert, darunter auch Gene, die mit Zellproliferation, Angiogenese und Tumorwachstum assoziiert sind (einschliesslich CCND1, VEGFA, SLC2A1 (GLUT1), IGFBP3, TGFa, AXL, CXCR4, IL6). Belzutifan bindet an HIF-2α und blockiert unter hypoxischen Bedingungen oder bei beeinträchtigter Funktion des VHL-Proteins die HIF-2α-HIF-1b-Interaktion, was zu einer reduzierten Transkription und Expression von HIF-2α-Zielgenen führt.
• -Belzutifan wird hauptsächlich von UGT2B17 und CYP2C19 metabolisiert. Die Aktivität dieser Enzyme variiert zwischen Trägern verschiedener genetischer Varianten, was die Konzentrationen von Belzutifan beeinflussen kann. Für Langsam-Metabolisierer wird angenommen, dass sie wenig bis keine Enzymaktivität aufweisen. Etwa 15% der Kaukasier, 11% der Lateinamerikaner, 6% der Afroamerikaner, 38% der Südasiaten und 70% der Ostasiaten sind UGT2B17-Langsam-Metabolisierer. Etwa 2% der Kaukasier, 1% der Lateinamerikaner, 5% der Afroamerikaner, 8% der Südasiaten und 13% der Ostasiaten sind CYP2C19-Langsam-Metabolisierer. Etwa 0,3% der Kaukasier, 0,1% der Lateinamerikaner, 0,3% der Afroamerikaner, 3% der Südasiaten und 9% der Ostasiaten sind sowohl UGT2B17- als auch CYP2C19-Langsam-Metabolisierer.
• +Belzutifan wird hauptsächlich von UGT2B17 und CYP2C19 metabolisiert. Die Aktivität dieser Enzyme variiert zwischen Trägern verschiedener genetischer Varianten, was die Konzentrationen von Belzutifan beeinflussen kann. Für Langsam-Metabolisierer wird angenommen, dass sie wenig bis keine Enzymaktivität aufweisen. Etwa 15% der Kaukasier, 11% der Lateinamerikaner, 6% der Afroamerikaner, 38% der Südasiaten und 69% der Ostasiaten sind UGT2B17-Langsam-Metabolisierer. Etwa 2% der Kaukasier, 1% der Lateinamerikaner, 5% der Afroamerikaner, 8% der Südasiaten und 13% der Ostasiaten sind CYP2C19-Langsam-Metabolisierer. Etwa 0,4% der Kaukasier, 0,1% der Lateinamerikaner, 0,3% der Afroamerikaner, 3% der Südasiaten und 9% der Ostasiaten sind sowohl UGT2B17- als auch CYP2C19-Langsam-Metabolisierer.
• -März 2025
• -MK6482-T-blister pack/RCN000027747-CH
• +Juli 2025
• +CCDS-MK6482-T-032025/RCN000027991-CH