• -Fingolimodum ut Fingolimodi hydrochloridum.
• +Fingolimodum ut fingolimodi hydrochloridum.
• -Calciii hydrogenphosphas dihydricus (E341), glycinum (E640), silica colloidalis anhydrica (E551), magnesii stearas (E470b), Kapselhülle: titanii dioxidum (E171), gelatina, ferri oxidum rubrum (E172), ferri oxidum flavum (E172), Drucktinte: lacca (E904), propylenglycolum (E1520), ferri oxidum nigrum (E172), kalii hydroxidum (E525).
• +Calciii hydrogenphosphas dihydricus (E341), glycinum (E640), silica colloidalis anhydrica (E551), magnesii stearas (E470b).
• +Kapselhülle: titanii dioxidum (E171), gelatina, ferri oxidum rubrum (E172), ferri oxidum flavum (E172).
• +Drucktinte: lacca (E904), propylenglycolum (E1520), ferri oxidum nigrum (E172), kalii hydroxidum (E525).
• -sollte eine 6-stündige Überwachung auf Symptome einer Bradykardie sowie auf atrioventrikuläre Überleitungsstörungen wie folgt erfolgen: Stündliche Messungen von Puls und Blutdruck EKG vor Behandlungsbeginn und nach der 6-stündigen Überwachung Möglichkeit einer kardiologischen Notfallbehandlung Eine kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung wird empfohlen.
• +sollte eine 6-stündige Überwachung auf Symptome einer Bradykardie sowie auf atrioventrikuläre Überleitungsstörungen wie folgt erfolgen: Stündliche Messungen von Puls und Blutdruck. EKG vor Behandlungsbeginn und nach der 6-stündigen Überwachung. Möglichkeit einer kardiologischen Notfallbehandlung. Eine kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung wird empfohlen.
• -Wenn im EKG 6 Stunden nach der ersten Dosis einer der folgenden Befunde vorliegt: Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute Persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block QTc-Intervall ≥500 ms Wenn folgender EKG-Befund zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Ersteinnahme vorliegt: neu aufgetretener AV-Block 3. Grades ist die Verlängerung des kardialen Monitorings mindestens über Nacht angezeigt.
• +Wenn im EKG 6 Stunden nach der ersten Dosis einer der folgenden Befunde vorliegt: Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute Persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block QTc-Intervall ≥500 ms Wenn folgender EKG-Befund zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Ersteinnahme vorliegt: neu aufgetretener AV-Block 3. Grades. ist die Verlängerung des kardialen Monitorings mindestens über Nacht angezeigt.
• -Für prädisponierte Patienten mit: bekannter ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris) Stauungsinsuffizienz zerebrovaskulärer Krankheit unkontrolliertem Bluthochdruck schwerer unbehandelter Schlafapnoe Sowie bei Patienten mit folgenden Erkrankungen in der Vorgeschichte: Myokardinfarkt Herzstillstand Rezidivierende Synkopen Symptomatische Bradykardie sollte vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festgelegt werden
• +Für prädisponierte Patienten mit: bekannter ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris) Stauungsinsuffizienz zerebrovaskulärer Krankheit unkontrolliertem Bluthochdruck schwerer unbehandelter Schlafapnoe sowie bei Patienten mit folgenden Erkrankungen in der Vorgeschichte: Myokardinfarkt Herzstillstand Rezidivierende Synkopen Symptomatische Bradykardie sollte vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festgelegt werden.
• -Die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod Viatris bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Fingolimod Viatris alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Pharmakodynamik», Unterabschnitt «Herzfrequenz und Herzrhythmus»). Bei Patienten, die 0,5 mg Fingolimod erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/Min.). Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/Min. (bei Erwachsenen) und unter 50/Min. (bei Kindern und Jugendlichen) festgestellt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• -Die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod wurde mit verzögerter atrioventrikulärer (AV-) Überleitung in Verbindung gebracht, in der Regel als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Weniger als 0.2% der erwachsenen Patienten, die 0,5 mg Fingolimod erhielten, entwickelten einen atrioventrikulären Block zweiten Grades, üblicherweise vom Mobitz-Typ I (Wenckebach). Die Überleitungsanomalien waren meistens vorübergehend, asymptomatisch, erforderten in der Regel keine Behandlung und klangen innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder ab. Seit Markteinführung von Fingolimod sind einzelne Fälle eines vorübergehenden, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).
• +Die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod Viatris bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Fingolimod Viatris alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Pharmakodynamik», Unterabschnitt «Herzfrequenz und Herzrhythmus»). Bei Patienten, die 0,5 mg Fingolimod erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/min). Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/min (bei Erwachsenen) und unter 50/min (bei Kindern und Jugendlichen) festgestellt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• +Die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod wurde mit verzögerter atrioventrikulärer (AV-) Überleitung in Verbindung gebracht, in der Regel als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Weniger als 0,2% der erwachsenen Patienten, die 0,5 mg Fingolimod erhielten, entwickelten einen atrioventrikulären Block zweiten Grades, üblicherweise vom Mobitz-Typ I (Wenckebach). Die Überleitungsanomalien waren meistens vorübergehend, asymptomatisch, erforderten in der Regel keine Behandlung und klangen innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder ab. Seit Markteinführung von Fingolimod sind einzelne Fälle eines vorübergehenden, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).
• -·neu aufgetretener AV-Block 3. Grades zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Therapiebeginn
• +·Neu aufgetretener AV-Block 3. Grades zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Therapiebeginn.
• -·Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute bei Erwachsenen, < 55 Schläge pro Minute bei Jugendlichen und Kindern ab 12 Jahren oder < 60 Schläge pro Minute bei Kindern ab 10 oder 11 Jahren der niedrigsten Herzfrequenz seit Beginn der Monitorisierung, so dass der maximale pharmakodynamische Effekt noch nicht eingetreten ist
• -·persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block
• +·Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute bei Erwachsenen, <55 Schläge pro Minute bei Jugendlichen und Kindern ab 12 Jahren oder <60 Schläge pro Minute bei Kindern ab 10 oder 11 Jahren der niedrigsten Herzfrequenz seit Beginn der Monitorisierung, so dass der maximale pharmakodynamische Effekt noch nicht eingetreten ist.
• +·Persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block.
• -·einen oder mehrere Tage während der ersten zwei Wochen der Behandlung
• -·mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche
• -·mehr als zwei Wochen nach dem ersten Monat der Behandlung
• +·Einen oder mehrere Tage während der ersten zwei Wochen der Behandlung.
• +·Mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche.
• +·Mehr als zwei Wochen nach dem ersten Monat der Behandlung.
• -Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild inklusive Differentialblutbild in Monat 3 und danach regelmässig - mindestens jährlich - während der Behandlung sowie bei Anzeichen einer Infektion zu kontrollieren. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl < 0.1x109/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden. Bei einer Gesamtlymphozytenzahl < 0.2x109/l sollten engmaschige Kontrollen des Differentialblutbildes mindestens alle 3 Monate erfolgen.
• +Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild inklusive Differentialblutbild in Monat 3 und danach regelmässig - mindestens jährlich - während der Behandlung sowie bei Anzeichen einer Infektion zu kontrollieren. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl <0,1x109/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden. Bei einer Gesamtlymphozytenzahl <0,2x109/l sollten engmaschige Kontrollen des Differentialblutbildes mindestens alle 3 Monate erfolgen.
• -Wird eine PML-Infektion vermutet, sollte zu diagnostischen Zwecken sofort eine MRI-Untersuchung durchgeführt und die Behandlung mit Fingolimod ausgesetzt werden, bis eine PML-Infektion ausgeschlossen werden konnte.
• +Wird eine PML-Infektion vermutet, sollte zu diagnostischen Zwecken sofort eine MRI-Untersuchung durchgeführt und die Behandlung mit Fingolimod ausgesetzt werden, bis eine PML-Infektion ausgeschlossen werden konnte. Bei bestätigter PML sollte die Behandlung mit Fingolimod Viatris dauerhaft beendet werden.
• +Entzündliches Immunrekonstitutionssyndrom (engl.: Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) wurde bei Patienten berichtet, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren, darunter Fingolimod, behandelt wurden, bei denen eine PML auftrat und die anschliessend die Behandlung absetzten. IRIS äussert sich in einer möglicherweise schnell eintretenden klinischen Verschlechterung des Zustands des Patienten, kann zu schweren neurologischen Komplikationen oder zum Tod führen und geht häufig mit charakteristischen Veränderungen im MRT einher. Das Auftreten von IRIS bei Patienten mit PML erfolgte meist wenige Monate nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators. Es sollte überwacht werden, ob IRIS auftritt, und die damit verbundene Entzündung sollte angemessen behandelt werden.
• -Bei 0.5% der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Patienten wurde über Makulaödem (s. «Unerwünschte Wirkungen») mit oder ohne visuelle Symptome berichtet, das hauptsächlich in den ersten 3-4 Therapiemonaten auftrat. Vor Beginn und 3-4 Monate nach Beginn einer Therapie mit Fingolimod Viatris muss eine augenärztliche Untersuchung mit Beurteilung des Augenhintergrundes, einschliesslich der Makula, durchgeführt werden. Alle 6 Monate sollte eine Visusuntersuchung durch den behandelnden Neurologen erfolgen. Wenn die Patienten zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Fingolimod Viatris-Therapie über Sehstörungen klagen, sollte eine Untersuchung des Augenhintergrundes, einschliesslich der Makula, erfolgen. Patienten mit Diabetes mellitus oder Uveitis in der Krankengeschichte sowie Patienten mit einem Makulaödem in der Krankengeschichte sollten während ihrer Therapie mit Fingolimod Viatris regelmässig ophthalmologisch untersucht werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Bei 0,5% der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Patienten wurde über Makulaödem (s. «Unerwünschte Wirkungen») mit oder ohne visuelle Symptome berichtet, das hauptsächlich in den ersten 3-4 Therapiemonaten auftrat. Vor Beginn und 3-4 Monate nach Beginn einer Therapie mit Fingolimod Viatris muss eine augenärztliche Untersuchung mit Beurteilung des Augenhintergrundes, einschliesslich der Makula, durchgeführt werden. Alle 6 Monate sollte eine Visusuntersuchung durch den behandelnden Neurologen erfolgen. Wenn die Patienten zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Fingolimod Viatris-Therapie über Sehstörungen klagen, sollte eine Untersuchung des Augenhintergrundes, einschliesslich der Makula, erfolgen. Patienten mit Diabetes mellitus oder Uveitis in der Krankengeschichte sowie Patienten mit einem Makulaödem in der Krankengeschichte sollten während ihrer Therapie mit Fingolimod Viatris regelmässig ophthalmologisch untersucht werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Eine Erhöhung der Leberwerte, insbesondere der Alanin-Aminotransaminasen (ALT), aber auch der Gamma-Glutamyltransferase (γGT) und der Aspartat-Transaminase (AST), trat unter der Behandlung mit Fingolimod auf. So kam es in klinischen Studien bei erwachsenen MS Patienten in 8% (Placebo 1.9%) zu einer Erhöhung der ALT um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (ONG). Eine Erhöhung um mehr als das 5-Fache der ONG trat in den klinischen Studien unter Fingolimod bei 1.8% auf (Placebo 0.9%). Die Behandlung wurde in diesen Fällen abgesetzt. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen ursächlichen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet. Auch seit der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, klinisch bedeutsame Leberschäden beobachtet. So wurde über Fälle von akutem Leberversagen berichtet, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich wurde (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Anzeichen einer Leberschädigung, einschliesslich deutlich erhöhter Serumtransaminasen und eines erhöhten Gesamtbilirubins, traten in einigen Fällen bereits 10 Tage nach der ersten Dosis auf, wurden aber auch nach längerer Anwendung gemeldet.
• +Eine Erhöhung der Leberwerte, insbesondere der Alanin-Aminotransaminasen (ALT), aber auch der Gamma-Glutamyltransferase (γGT) und der Aspartat-Transaminase (AST), trat unter der Behandlung mit Fingolimod auf. So kam es in klinischen Studien bei erwachsenen MS Patienten in 8% (Placebo 1,9%) zu einer Erhöhung der ALT um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (ONG). Eine Erhöhung um mehr als das 5-Fache der ONG trat in den klinischen Studien unter Fingolimod bei 1,8% auf (Placebo 0,9%). Die Behandlung wurde in diesen Fällen abgesetzt. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen ursächlichen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet. Auch seit der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, klinisch bedeutsame Leberschäden beobachtet. So wurde über Fälle von akutem Leberversagen berichtet, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich wurde (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Anzeichen einer Leberschädigung, einschliesslich deutlich erhöhter Serumtransaminasen und eines erhöhten Gesamtbilirubins, traten in einigen Fällen bereits 10 Tage nach der ersten Dosis auf, wurden aber auch nach längerer Anwendung gemeldet.
• -Die Patienten sollen zudem klinisch auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung hin überwacht werden. Bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, wie z.B. eine ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Beschwerden im rechten Oberbauch, neu aufgetretene oder sich verschlimmernde Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin soll umgehend eine Bestimmung der Leberenzyme und des Bilirubins erfolgen. Die Behandlung mit Fingolimod Viatris soll bei Bestätigung einer signifikanten Leberschädigung unterbrochen und nur bei Bestätigung einer plausiblen alternativen Ätiologie der Leberschädigung wiederaufgenommen werden. Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Leberschädigung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Fingolimod Viatris unterliegen, ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer Lebererkrankung Vorsicht geboten. Leberwertbestimmungen sollen auch bei Fehlen von klinischen Symptomen periodisch bis einschliesslich 2 Monate nach Beendigung der Therapie erfolgen.
• -Die zusätzliche Einnahme potentiell lebertoxischer Medikamente/Substanzen (einschliesslich alkoholischer Getränke) soll vermieden werden. Patienten mit einer Leberzirrhose und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B und C) sollen nicht mit Fingolimod Viatris behandelt werden. Ebenso soll keine Behandlung von Patienten mit einer akuten oder chronisch aktiven Hepatitis B Infektion erfolgen, da die Gefahr einer Exazerbation der viralen Lebererkrankung besteht (s.a. «Kontraindikationen»).
• +Die Patienten sollen zudem klinisch auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung hin überwacht werden. Bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, wie z.B. eine ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Beschwerden im rechten Oberbauch, neu aufgetretene oder sich verschlimmernde Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin soll umgehend eine Bestimmung der Leberenzyme und des Bilirubins erfolgen. Die Behandlung mit Fingolimod Viatris soll bei Bestätigung einer signifikanten Leberschädigung unterbrochen und nur bei Bestätigung einer plausiblen alternativen Ätiologie der Leberschädigung wiederaufgenommen werden. Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Leberschädigung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Fingolimod Viatris unterliegen, ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer Lebererkrankung Vorsicht geboten. Leberwertbestimmungen sollen auch bei Fehlen von klinischen Symptomen periodisch bis einschliesslich 2 Monate nach Beendigung der Therapie erfolgen. Die zusätzliche Einnahme potentiell lebertoxischer Medikamente/Substanzen (einschliesslich alkoholischer Getränke) soll vermieden werden. Patienten mit einer Leberzirrhose und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B und C) sollen nicht mit Fingolimod Viatris behandelt werden. Ebenso soll keine Behandlung von Patienten mit einer akuten oder chronisch aktiven Hepatitis B Infektion erfolgen, da die Gefahr einer Exazerbation der viralen Lebererkrankung besteht (s.a. «Kontraindikationen»).
• -In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung ist in Zusammenhang mit der 0,5-mg-Dosis über seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) bei Erwachsenen berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den berichteten Symptomen zählten plötzliches Auftreten starker Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen und Krämpfe. Die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie weiterentwickeln. Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen neurologischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf PRES darf Fingolimod Viatris nicht weiter angewendet werden.
• +In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung ist in Zusammenhang mit der 0,5-mg-Dosis über seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) bei Erwachsenen berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den berichteten Symptomen zählten plötzliches Auftreten starker Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen und Krämpfe. Die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie weiterentwickeln. Eine verzögerte Diagnose und Behandlung können zu chronischen neurologischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf PRES darf Fingolimod Viatris nicht weiter angewendet werden.
• -Eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) wurde bereits im ersten Monat nach Therapiebeginn mit Fingolimod beobachtet, wobei die Werte danach stabil reduziert blieben. Nach 24-monatiger Therapie betrug die Reduktion des erwarteten FEV1 in Prozent der Basiswerte 2.7% für Fingolimod 0,5 mg und 1.2% für Placebo. Für DLCO betrugen die Reduktionen verglichen mit Baseline nach 24-monatiger Therapie 3.3% für Fingolimod 0,5 mg und 2.7% für Placebo. Die Veränderungen von FEV1 erscheinen nach Abbrechen der Therapie reversibel. Es gibt nur beschränkte Daten über die Reversibilität der DLCO Veränderung nach Abbrechen der Therapie. In kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten trat Dyspnoe bei 5% unter Fingolimod 0,5 mg und bei 4% unter Placebo auf. Einige Patienten brachen die Behandlung mit Fingolimod aufgrund ungeklärter Dyspnoe in den (unkontrollierten) Extensionsstudien ab. Fingolimod wurde nicht in MS-Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion untersucht. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine pulmonologische Störung hinweisen, muss eine fachärztliche Untersuchung (inklusive Spirometrie und Bestimmung der DLCO) erfolgen.
• +Eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) wurde bereits im ersten Monat nach Therapiebeginn mit Fingolimod beobachtet, wobei die Werte danach stabil reduziert blieben. Nach 24-monatiger Therapie betrug die Reduktion des erwarteten FEV1 in Prozent der Basiswerte 2,7% für Fingolimod 0,5 mg und 1,2% für Placebo. Für DLCO betrugen die Reduktionen verglichen mit Baseline nach 24-monatiger Therapie 3.3% für Fingolimod 0,5 mg und 2,7% für Placebo. Die Veränderungen von FEV1 erscheinen nach Abbrechen der Therapie reversibel. Es gibt nur beschränkte Daten über die Reversibilität der DLCO Veränderung nach Abbrechen der Therapie. In kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten trat Dyspnoe bei 5% unter Fingolimod 0,5 mg und bei 4% unter Placebo auf. Einige Patienten brachen die Behandlung mit Fingolimod aufgrund ungeklärter Dyspnoe in den (unkontrollierten) Extensionsstudien ab. Fingolimod wurde nicht in MS-Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion untersucht. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine pulmonologische Störung hinweisen, muss eine fachärztliche Untersuchung (inklusive Spirometrie und Bestimmung der DLCO) erfolgen.
• -Bei allen Patienten, insbesondere mit aber auch ohne erhöhtem Risiko für maligne kutane Neoplasien, sollen vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod Viatris und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen.
• +Bei allen Patienten, insbesondere mit, aber auch ohne erhöhtes Risiko für maligne kutane Neoplasien, sollen vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod Viatris und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen.
• -Patienten, die Immunsuppressiva erhalten, sind in der Regel einem erhöhten Risiko ausgesetzt, an einem Lymphom oder anderen malignen Neoplasien zu erkranken. In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphom berichtet. Die berichteten Fälle waren heterogener Natur, es handelte sich vor allem um Non-Hodgkin-Lymphome, einschliesslich B-Zell- und T-Zell-Lymphomen. Auch Fälle von kutanen T-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides) wurden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten, die Immunsuppressiva erhalten, sind in der Regel einem erhöhten Risiko ausgesetzt, an einem Lymphom oder anderen malignen Neoplasien zu erkranken. In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphom berichtet. Die berichteten Fälle waren heterogener Natur, es handelte sich vor allem um Non-Hodgkin-Lymphome, einschliesslich B-Zell- und T-Zell-Lymphomen. Auch Fälle von kutanen T-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides) wurden beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Überwachen Sie PML-Patienten nach dem Absetzen von Fingolimod Viatris auf das Auftreten eines entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms (PML-IRIS) (s. Warnhinweis «Progressive multifokale Leukoenzephalopathie»).
• +
• -·Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vorsichtsmassnahmen zu befolgen (siehe «Bradyarrhythmie»).
• -·In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 wurden Krampfanfälle, Angstzustände, depressive Verstimmung und Depressionen bei den mit Fingolimod behandelten Patienten häufiger berichtet als bei den mit Interferon beta-1a behandelten Patienten. Daher ist in dieser Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe «Kinder und Jugendliche» in «Unerwünschte Wirkungen»).
• +·Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vorsichtsmassnahmen zu befolgen (s. «Bradyarrhythmie»).
• +·In der kontrollierten pädiatrischen Studie D2311 wurden Krampfanfälle, Angstzustände, depressive Verstimmung und Depressionen bei den mit Fingolimod behandelten Patienten häufiger berichtet als bei den mit Interferon beta-1a behandelten Patienten. Daher ist in dieser Untergruppe von Patienten besondere Vorsicht geboten (s. «Kinder und Jugendliche» in «Unerwünschte Wirkungen»).
• -·Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10 – 12 Jahren, Kindern mit weniger als 40 kg oder Kindern im Tanner-Stadium < 2 vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der sehr begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei diesen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen besondere Vorsicht geboten.
• +·Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung bei Kindern im Alter von 10-12 Jahren, Kindern mit weniger als 40 kg oder Kindern im Tanner-Stadium <2 vor (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der sehr begrenzten Erkenntnisse aus der klinischen Studie ist bei diesen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen besondere Vorsicht geboten.
• -Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Hemmung des Metabolismus gleichzeitig applizierter Arzneimittel:
• +Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Hemmung des Metabolismus gleichzeitig applizierter Arzneimittel
• -Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Stimulation ihres eigenen Metabolismus und/oder des Metabolismus gleichzeitig applizierter Arzneimittel:
• +Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Stimulation ihres eigenen Metabolismus und/oder des Metabolismus gleichzeitig applizierter Arzneimittel
• -Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Hemmung des aktiven Transports gleichzeitig applizierter Arzneimittel:
• -Basierend auf in vitro Daten, dürften Fingolimod wie auch Fingolimodphosphat keine Hemmwirkung auf die Aufnahme gleichzeitig applizierter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe ausüben, die von Organo-Anion-Transporter (OATP1B1, OATP1B3) oder Natriumtaurocholate co-transportierende Polypeptide (NTCP) transportiert werden. Entsprechend wird davon ausgegangen, dass bei therapeutischen Konzentrationen auch keine Hemmung des Ausstroms gleichzeitig applizierter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erfolgt, die von BCRP (Breast Cancer Resistant-Protein), BSEP (Gallensalzexportpumpe) oder MRP2 (Multidrug Resistance-Associated-Protein 2) transportiert oder über P-glycoprotein (P-gp) herausgeschleust werden.
• +Potenzial von Fingolimod und Fingolimodphosphat zur Hemmung des aktiven Transports gleichzeitig applizierter Arzneimittel
• +Basierend auf in vitro-Daten, dürften Fingolimod wie auch Fingolimodphosphat keine Hemmwirkung auf die Aufnahme gleichzeitig applizierter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe ausüben, die von Organo-Anion-Transporter (OATP1B1, OATP1B3) oder Natriumtaurocholate co-transportierende Polypeptide (NTCP) transportiert werden. Entsprechend wird davon ausgegangen, dass bei therapeutischen Konzentrationen auch keine Hemmung des Ausstroms gleichzeitig applizierter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erfolgt, die von BCRP (Breast Cancer Resistant-Protein), BSEP (Gallensalzexportpumpe) oder MRP2 (Multidrug Resistance-Associated-Protein 2) transportiert oder über P-glycoprotein (P-gp) herausgeschleust werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol 200 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Fingolimod-Einzeldosis von 5 mg führte zu einem Anstieg des AUC-Werts von Fingolimod und von Fingolimodphosphat (Anstieg um das 1.7-Fache) durch die Inhibition von CYP4F2.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol 200 mg zweimal täglich im Steady-State und einer Fingolimod-Einzeldosis von 5 mg führte zu einem Anstieg des AUC-Werts von Fingolimod und von Fingolimodphosphat (Anstieg um das 1,7-Fache) durch die Inhibition von CYP4F2.
• -Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung für Frauen
• +Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung für Frauen
• -Bei über 600 prospektiven Schwangerschaften mit Lebendgeburten, Totgeburten oder Schwangerschaftsabbruch aufgrund einer fetalen Anomalie infolge einer Exposition der Mutter gegenüber Fingolimod während der Schwangerschaft, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, lag der Anteil der schwerwiegenden angeborenen Fehlbildungen bei ca. 5 %. Die Prävalenz schwerwiegender angeborener Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 2 bis 4 %. Das Muster der im Zusammenhang mit Fingolimod gemeldeten Fehlbildungen ist mit dem der Allgemeinbevölkerung vergleichbar. Die häufigsten schwerwiegenden Fehlbildungen sind:
• -·Angeborene Herzerkrankungen wie atriale und ventrikuläre Septumdefekte, Fallot-Tetralogie
• -·Nierenanomalien
• -·Anomalien des Bewegungsapparates
• +Bei über 600 prospektiven Schwangerschaften mit Lebendgeburten, Totgeburten oder Schwangerschaftsabbruch aufgrund einer fetalen Anomalie infolge einer Exposition der Mutter gegenüber Fingolimod während der Schwangerschaft, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, lag der Anteil der schwerwiegenden angeborenen Fehlbildungen bei ca. 5%. Die Prävalenz schwerwiegender angeborener Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 2 bis 4%. Das Muster der im Zusammenhang mit Fingolimod gemeldeten Fehlbildungen ist mit dem der Allgemeinbevölkerung vergleichbar. Die häufigsten schwerwiegenden Fehlbildungen sind:
• +·Angeborene Herzerkrankungen wie atriale und ventrikuläre Septumdefekte, Fallot-Tetralogie.
• +·Nierenanomalie.
• +·Anomalien des Bewegungsapparates.
• -Tierexperimentelle Studien geben keinen Hinweis, dass Fingolimod mit einem erhöhten Risiko einer reduzierten Fruchtbarkeit verbunden wäre (siehe «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentelle Studien geben keinen Hinweis, dass Fingolimod mit einem erhöhten Risiko einer reduzierten Fruchtbarkeit verbunden wäre (s. «Präklinische Daten»).
• -Das zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils von Fingolimod herangezogene Kollektiv stammt aus zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien und einer aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose. Es umfasst insgesamt 2'431 erwachsene Patienten unter Behandlung mit Fingolimod (0,5-oder 1,25-mgDosis). Bei Studie D2301 (FREEDOMS) handelte es sich um eine placebokontrollierte klinische Studie über 2 Jahre bei 854 erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden (Placebogruppe: 418 erwachsene Patienten). Studie D2309 (FREEDOMS II) war eine 2 Jahre laufende placebokontrollierte klinische Studie an 728 erwachsene Patienten mit multipler Sklerose unter Behandlung mit Fingolimod (Placebo: 355). In den gepoolten Daten aus diesen beiden Studien waren die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen bei Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosis von 0,5 mg Infektionen, Makulaödem und transiente atrioventrikuläre Blocks nach Behandlungsbeginn. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥10%) bei Gabe der 0,5-mg-Dosis waren Kopfschmerzen, Anstieg der Leberenzymwerte, Diarrhö, Husten, Influenza, Sinusitis und Rückenschmerzen. Das häufigste unerwünschte Ereignis, das bei Gabe von 0,5 mg Fingolimod mit einer Inzidenz über 1% auftrat und zu einem Behandlungsabbruch führte, waren ALT-Erhöhungen (2.2%).
• +Das zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils von Fingolimod herangezogene Kollektiv stammt aus zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien und einer aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose. Es umfasst insgesamt 2431 erwachsene Patienten unter Behandlung mit Fingolimod (0,5- oder 1,25-mg Dosis). Bei Studie D2301 (FREEDOMS) handelte es sich um eine placebokontrollierte klinische Studie über 2 Jahre bei 854 erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden (Placebogruppe: 418 erwachsene Patienten). Studie D2309 (FREEDOMS II) war eine 2 Jahre laufende placebokontrollierte klinische Studie an 728 erwachsene Patienten mit multipler Sklerose unter Behandlung mit Fingolimod (Placebo: 355). In den gepoolten Daten aus diesen beiden Studien waren die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen bei Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosis von 0,5 mg Infektionen, Makulaödem und transiente atrioventrikuläre Blocks nach Behandlungsbeginn. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥10%) bei Gabe der 0,5-mg-Dosis waren Kopfschmerzen, Anstieg der Leberenzymwerte, Diarrhö, Husten, Influenza, Sinusitis und Rückenschmerzen. Das häufigste unerwünschte Ereignis, das bei Gabe von 0,5 mg Fingolimod mit einer Inzidenz über 1% auftrat und zu einem Behandlungsabbruch führte, waren ALT-Erhöhungen (2,2%).
• -Die unerwünschten Reaktionen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die unerwünschten Reaktionen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -In klinischen Studien bei Multipler Sklerose (MS) war die Gesamthäufigkeit von Infektionen (65.1%) bei Gabe der Dosis zu 0,5 mg ähnlich wie bei Placebogabe. Bronchitis, Herpes Zoster und Pneumonie traten jedoch bei mit Fingolimod behandelten Patienten häufiger auf. Schwerwiegende Infektionen traten in der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Gruppe mit einer Häufigkeit von 1.6% und in der Placebogruppe mit einer Häufigkeit von 1.4% auf.
• +In klinischen Studien bei Multipler Sklerose (MS) war die Gesamthäufigkeit von Infektionen (65,1%) bei Gabe der Dosis zu 0,5 mg ähnlich wie bei Placebogabe. Bronchitis, Herpes Zoster und Pneumonie traten jedoch bei mit Fingolimod behandelten Patienten häufiger auf. Schwerwiegende Infektionen traten in der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Gruppe mit einer Häufigkeit von 1,6% und in der Placebogruppe mit einer Häufigkeit von 1,4% auf.
• -In klinischen Studien traten Makulaödeme bei 0.5% der Patienten mit der empfohlenen Fingolimod-Dosis von 0,5 mg auf und bei 1.1% der Patienten, welche die höhere Dosis zu 1,25 mg erhielten.
• +In klinischen Studien traten Makulaödeme bei 0,5% der Patienten mit der empfohlenen Fingolimod-Dosis von 0,5 mg auf und bei 1,1% der Patienten, welche die höhere Dosis zu 1,25 mg erhielten.
• -Die Inzidenz von Makulaödem ist bei MS-Patienten mit Uveitis in der Anamnese erhöht (etwa 20% mit Uveitis in der Anamnese gegenüber 0.6% ohne Uveitis in der Anamnese).
• +Die Inzidenz von Makulaödem ist bei MS-Patienten mit Uveitis in der Anamnese erhöht (etwa 20% mit Uveitis in der Anamnese gegenüber 0,6% ohne Uveitis in der Anamnese).
• -In klinischen Studien trat nach Einleitung der Behandlung ein AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm) bei 4.7% der Patienten, die 0,5 mg Fingolimod erhielten, bei 2.8% der Patienten, die intramuskuläres Interferon beta-1a erhielten, und bei 1,6% der Patienten in der Placebogruppe auf. Ein AV-Block zweiten Grades wurde bei weniger als 0.2% der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Patienten festgestellt. Nach Markteinführung wurden isolierte Fälle eines transienten, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks während des sechsstündigen Beobachtungszeitraums nach Gabe von Fingolimod berichtet. Die in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendung seit Markteinführung beobachteten Überleitungsanomalien waren in der Regel vorübergehend, asymptomatisch und klangen innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung ab. Bei den meisten Patienten war keine medizinische Intervention erforderlich, aber ein Patient, der die Dosis von 0,5 mg in der klinischen Studie erhalten hatte, wurde wegen eines asymptomatischen atrioventrikulären Blocks zweiten Grades vom Typ Mobitz I mit Isoprenalin behandelt.
• -Nach Markteinführung wurden isolierte Fälle von verzögert (innerhalb 24 Stunden) nach der ersten Dosis einsetzenden Ereignissen einschliesslich transienter Asystolie und Tod aus ungeklärter Ursache beobachtet. Die abschliessende Beurteilung dieser Fälle wurde aufgrund Begleitmedikationen und/oder Vorerkrankungen erschwert. Der Kausalzusammenhang solcher Ereignisse mit Gilenya ist ungeklärt.
• +In klinischen Studien trat nach Einleitung der Behandlung ein AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm) bei 4,7% der Patienten, die 0,5 mg Fingolimod erhielten, bei 2,8% der Patienten, die intramuskuläres Interferon beta-1a erhielten, und bei 1,6% der Patienten in der Placebogruppe auf. Ein AV-Block zweiten Grades wurde bei weniger als 0,2% der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Patienten festgestellt. Nach Markteinführung wurden isolierte Fälle eines transienten, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks während des sechsstündigen Beobachtungszeitraums nach Gabe von Fingolimod berichtet. Die in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendung seit Markteinführung beobachteten Überleitungsanomalien waren in der Regel vorübergehend, asymptomatisch und klangen innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung ab. Bei den meisten Patienten war keine medizinische Intervention erforderlich, aber ein Patient, der die Dosis von 0,5 mg in der klinischen Studie erhalten hatte, wurde wegen eines asymptomatischen atrioventrikulären Blocks zweiten Grades vom Typ Mobitz I mit Isoprenalin behandelt.
• +Nach Markteinführung wurden isolierte Fälle von verzögert (innerhalb 24 Stunden) nach der ersten Dosis einsetzenden Ereignissen einschliesslich transienter Asystolie und Tod aus ungeklärter Ursache beobachtet. Die abschliessende Beurteilung dieser Fälle wurde aufgrund Begleitmedikationen und/oder Vorerkrankungen erschwert. Der Kausalzusammenhang solcher Ereignisse mit Fingolimod ist ungeklärt.
• -In klinischen Studien bei Multipler Sklerose war 0,5 mg Fingolimod mit einem leichten Anstieg des mittleren arteriellen Drucks um durchschnittlich 1 mmHg assoziiert, der etwa 2 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt wurde und bei Fortsetzung der Behandlung persistierte. Hypertonie wurde bei 6.5% der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Patienten und bei 3.3% der Patienten in der Placebogruppe festgestellt.
• +In klinischen Studien bei Multipler Sklerose war 0,5 mg Fingolimod mit einem leichten Anstieg des mittleren arteriellen Drucks um durchschnittlich 1 mmHg assoziiert, der etwa 2 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt wurde und bei Fortsetzung der Behandlung persistierte. Hypertonie wurde bei 6,5% der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Patienten und bei 3,3% der Patienten in der Placebogruppe festgestellt.
• -Bei Multiple Sklerose Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, wurden erhöhte Leberenzymwerte, grösstenteils der Alanin-Aminotransaminase (ALT), festgestellt. In klinischen Studien bei Multipler Sklerose entwickelten 8.0% bzw. 1.8% der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Patienten eine asymptomatische Erhöhung des Serumspiegels der ALT um mindestens das 3-Fache bzw. um mindestens das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG), in den meisten Fällen innerhalb von 6-9 Monaten. Nach Absetzen von Fingolimod kehrte der Serumspiegel der ALT innerhalb von etwa 2 Monaten in den Normbereich zurück. Bei einer kleinen Zahl von Patienten, d.h. bei 10 Patienten, die Fingolimod 1,25 mg erhielten, und bei 2 Patienten, die 0,5 mg Fingolimod erhielten, bei denen die Lebertransaminasen um ≥5x ONG anstiegen und welche die Fingolimod-Therapie fortsetzten, dauerte es etwa 5 Monate, bis sich die Werte wieder normalisierten.
• +Bei Multiple Sklerose Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, wurden erhöhte Leberenzymwerte, grösstenteils der Alanin-Aminotransaminase (ALT), festgestellt. In klinischen Studien bei Multipler Sklerose entwickelten 8,0% bzw. 1,8% der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Patienten eine asymptomatische Erhöhung des Serumspiegels der ALT um mindestens das 3-Fache bzw. um mindestens das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG), in den meisten Fällen innerhalb von 6-9 Monaten. Nach Absetzen von Fingolimod kehrte der Serumspiegel der ALT innerhalb von etwa 2 Monaten in den Normbereich zurück. Bei einer kleinen Zahl von Patienten, d.h. bei 10 Patienten, die Fingolimod 1,25 mg erhielten, und bei 2 Patienten, die 0,5 mg Fingolimod erhielten, bei denen die Lebertransaminasen um ≥5x ONG anstiegen und welche die Fingolimod-Therapie fortsetzten, dauerte es etwa 5 Monate, bis sich die Werte wieder normalisierten.
• -In den gepoolten Daten der beiden placebo-kontrollierten klinischen Studien sind Basalzellkarzinome bei 14/783 (1.8%) unter Fingolimod 0,5 mg und bei 5/773 (0.6%) unter Placebo aufgetreten. Daneben sind andere Fälle von malignen, kutanen Neoplasien (z.B. Melanome, Kaposi-Sarkome) bei Patienten aufgetreten, die Fingolimod in klinischen Studien und nach der Markteinführung eingenommen haben. Bei Risikopatienten für maligne kutane Neoplasien sollten vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod Viatris und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen.
• +In den gepoolten Daten der beiden placebo-kontrollierten klinischen Studien sind Basalzellkarzinome bei 14/783 (1,8%) unter Fingolimod 0,5 mg und bei 5/773 (0,6%) unter Placebo aufgetreten. Daneben sind andere Fälle von malignen, kutanen Neoplasien (z.B. Melanome, Kaposi-Sarkome) bei Patienten aufgetreten, die Fingolimod in klinischen Studien und nach der Markteinführung eingenommen haben. Bei Risikopatienten für maligne kutane Neoplasien sollten vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod Viatris und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen.
• -Allerdings traten in der pädiatrischen Studie bei 5.6% der mit Fingolimod behandelten Patienten und bei 0.9% der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten Krampfanfälle auf.
• -Es ist bekannt, dass Depressionen und Angstzustände bei Patienten mit Multipler Sklerose vermehrt auftreten. Bei pädiatrischen Patienten, die Fingolimod erhielten, wurden ebenfalls Depressionen und Angstzustände berichtet.
• +Allerdings traten in der pädiatrischen Studie bei 5,6% der mit Fingolimod behandelten Patienten und bei 0,9% der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten Krampfanfälle auf. Es ist bekannt, dass Depressionen und Angstzustände bei Patienten mit Multipler Sklerose vermehrt auftreten. Bei pädiatrischen Patienten, die Fingolimod erhielten, wurden ebenfalls Depressionen und Angstzustände berichtet.
• -In einer eingehenden Studie zum QT-Intervall mit Fingolimoddosen von 1,25 oder 2,5 mg im Steady-State, als der negative chronotrope Effekt von Fingolimod noch vorhanden war, führte die Behandlung mit Fingolimod zu einer Verlängerung des QTcI mit einer Obergrenze des 90% CI von ≤13,0 ms. Es gibt keine Dosis- oder Expositions-Wirkungsbeziehung zwischen Fingolimod und einer QTcI-Verlängerung, und kein einheitliches Signal für eine erhöhte Inzidenz von QTcI-Ausreissern, weder absolut noch als Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert, in Zusammenhang mit der Fingolimod-Behandlung. Jedoch sind in Studie 1 im Rahmen der Erstabgabe von 0,5 mg Fingolimod bei 6.6% (Placebo 2.4%) und im weiteren Verlauf bei 13.9% (Placebo 6.7%) der Patienten QTcF-Verlängerungen zwischen 30-60 ms aufgetreten. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.
• +In einer eingehenden Studie zum QT-Intervall mit Fingolimoddosen von 1,25 oder 2,5 mg im Steady-State, als der negative chronotrope Effekt von Fingolimod noch vorhanden war, führte die Behandlung mit Fingolimod zu einer Verlängerung des QTcI mit einer Obergrenze des 90% CI von ≤13,0 ms. Es gibt keine Dosis- oder Expositions-Wirkungsbeziehung zwischen Fingolimod und einer QTcI-Verlängerung, und kein einheitliches Signal für eine erhöhte Inzidenz von QTcI-Ausreissern, weder absolut noch als Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert, in Zusammenhang mit der Fingolimod-Behandlung. Jedoch sind in Studie 1 im Rahmen der Erstabgabe von 0,5 mg Fingolimod bei 6,6% (Placebo 2,4%) und im weiteren Verlauf bei 13,9% (Placebo 6,7%) der Patienten QTcF-Verlängerungen zwischen 30-60 ms aufgetreten. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.
• -Die Wirksamkeit von Fingolimod wurde in zwei Studien mit einmal täglicher Gabe von 0,5 mg und 1,25 mg Fingolimod an erwachsenen Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose aufgezeigt. Bei den Teilnehmern beider Studien handelte es sich um Patienten mit mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder mindestens 1 klinischen Schub in dem einen Jahr vor der Randomisierung und mit einem EDSS (Expanded Disability Status Scale)-Score zwischen 0 und 5.5. Eine dritte Studie mit der gleichen Art von Patienten, wurde nach der Registrierung von Fingolimod abgeschlossen.
• +Die Wirksamkeit von Fingolimod wurde in zwei Studien mit einmal täglicher Gabe von 0,5 mg und 1,25 mg Fingolimod an erwachsenen Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose aufgezeigt. Bei den Teilnehmern beider Studien handelte es sich um Patienten mit mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder mindestens 1 klinischen Schub in dem einen Jahr vor der Randomisierung und mit einem EDSS (Expanded Disability Status Scale)-Score zwischen 0 und 5,5. Eine dritte Studie mit der gleichen Art von Patienten, wurde nach der Registrierung von Fingolimod abgeschlossen.
• -Der Medianwert des Alters war 37 Jahre, der Medianwert der Krankheitsdauer war 6.7 Jahre und der EDSS-Medianscore zum Baselinezeitpunkt war 2.0. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung bis zu 24 Monate lang 0,5 mg Fingolimod (n=425) oder 1,25 mg Fingolimod (n=429) oder ein Placebo (n=418). Die mittlere Dauer der Behandlung mit der 0,5-mg-Dosis betrug 717 Tage, mit der 1,25-mg-Dosis betrug sie 715 Tage und die mittlere Dauer der Placebogabe war 718.5 Tage.
• +Der Medianwert des Alters war 37 Jahre, der Medianwert der Krankheitsdauer war 6,7 Jahre und der EDSS-Medianscore zum Baselinezeitpunkt war 2,0. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung bis zu 24 Monate lang 0,5 mg Fingolimod (n=425) oder 1,25 mg Fingolimod (n=429) oder ein Placebo (n=418). Die mittlere Dauer der Behandlung mit der 0,5-mg-Dosis betrug 717 Tage, mit der 1,25-mg-Dosis betrug sie 715 Tage und die mittlere Dauer der Placebogabe war 718,5 Tage.
• -Die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (ARR=annualized relapse rate) war bei mit Fingolimod behandelten Patienten statistisch signifikant niedriger als in der Placebogruppe. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Zeitraum bis zu einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung, gemessen anhand einer Erhöhung des EDSS-Scores gegenüber dem Baseline-Wert um mindestens 1 Punkt (bei Patienten mit einem EDSS-Baseline-Wert von 5.5 anhand einer Erhöhung um mindestens 0.5 Punkte), die 3 Monate fortbestand. Der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung war bei einer Behandlung mit Fingolimod im Placebovergleich statistisch signifikant verzögert. Bei keinem Endpunkt ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0,5 mg und der Dosis von 1,25 mg.
• +Die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (ARR=annualized relapse rate) war bei mit Fingolimod behandelten Patienten statistisch signifikant niedriger als in der Placebogruppe. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Zeitraum bis zu einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung, gemessen anhand einer Erhöhung des EDSS-Scores gegenüber dem Baseline-Wert um mindestens 1 Punkt (bei Patienten mit einem EDSS-Baseline-Wert von 5,5 anhand einer Erhöhung um mindestens 0,5 Punkte), die 3 Monate fortbestand. Der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung war bei einer Behandlung mit Fingolimod im Placebovergleich statistisch signifikant verzögert. Bei keinem Endpunkt ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0,5 mg und der Dosis von 1,25 mg.
• -Klinische Endpunkte N=425 N=418
• -Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0.18 (p<0.001*) 0.40
• +Klinische Endpunkte n=425 n=418
• +Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0,18 (p<0,001*) 0,40
• -Anteil der schubfrei gebliebenen Patienten zum 24-Monats-Zeitpunkt (%) 70.4 (p<0.001*) 45.6
• +Anteil der schubfrei gebliebenen Patienten zum 24-Monats-Zeitpunkt (%) 70,4 (p<0,001*) 45,6
• -Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 3 Monate) 0.70 (0.52, 0.96) (p=0.024*)
• -Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 6 Monate) 0.63 (0.44, 0.90) (p=0.012*)
• +Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 3 Monate) 0,70 (0,52; 0,96) (p=0,024*)
• +Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 6 Monate) 0,63 (0,44; 0,90) (p=0,012*)
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl über 24 Monate 0.0 (2.5) (p<0.001*) 5.0 (9.8)
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl über 24 Monate 0,0 (2,5) (p<0,001*) 5,0 (9,8)
• -Monat 6 0.0 (0.2) 0.0 (1.3)
• -Monat 12 0.0 (0.2) 0.0 (1.1)
• -Monat 24 0.0 (0.2) (p<0.001* an jedem Zeitpunkt) 0.0 (1.1)
• +Monat 6 0,0 (0,2) 0,0 (1,3)
• +Monat 12 0,0 (0,2) 0,0 (1,1)
• +Monat 24 0,0 (0,2) (p<0,001* an jedem Zeitpunkt) 0,0 (1,1)
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in % -1.7 (10.6) (p<0.001*) 8.6 (33.8)
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in % -1,7 (10,6) (p<0.001*) 8,6 (33,8)
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in % 0.0 (8.8) (p=0.012*) 1.6 (50.7)
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in % 0,0 (8,8) (p=0,012*) 1,6 (50,7)
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in % -0.7 (-0.8) (p<0.001*) -1.0 (-1.3)
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 24 Monate in % -0,7 (-0,8) (p<0,001*) -1,0 (-1,3)
• -* Zeigt statistische Signifikanz im Placebovergleich mit zweiseitigem Signifikanzgrad von 0.05.
• -Bestimmung von p-Werten: Analyse der ARR-Gesamtsumme durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Land (gepoolt), Anzahl der Schübe in den vorhergehenden 2 Jahren und EDSS-Baseline-Wert
• +* Zeigt statistische Signifikanz im Placebovergleich mit zweiseitigem Signifikanzgrad von 0,05.
• +Bestimmung von p-Werten: Analyse der ARR-Gesamtsumme durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Land (gepoolt), Anzahl der Schübe in den vorhergehenden 2 Jahren und EDSS-Baseline-Wert.
• -Patienten, welche die Studie FREEDOMS (D2301) abgeschlossen hatten, bot sich die Möglichkeit zur Teilnahme an der dosisverblindeten Verlängerungsstudie D2301E1. In diese Verlängerungsstudie wurden 920 Patienten aus der Hauptstudie aufgenommen, die alle mit Fingolimod behandelt wurden (n=331 setzten die Behandlung in der Dosis von 0,5 mg fort, 289 setzten die Behandlung in der Dosis von 1,25 mg fort, 155 wechselten von Placebo zur Dosis von 0,5 mg und 145 von Placebo zur Dosis von 1,25 mg). Nach 12 Monaten (Monat 36) waren noch 856 Patienten (93%) eingeschlossen. Von insgesamt 811 Patienten (88.2%) lagen Nachuntersuchungsdaten aus mindestens 18 Monaten in der Verlängerungsphase vor.
• -In Monat 24 der Verlängerungsstudie hatte sich bei den Patienten, die in der Hauptstudie der Placebo-Gruppe angehörten und dann auf 0,5 mg Fingolimod umgestellt wurden, die jährliche Schubrate (Annualized Relapse Rate, ARR) um 55% reduziert (ARR-Verhältnis 0.45, 95% KI 0.32 bis 0.62, p<0.001). Bei Patienten, die bereits in der Hauptstudie mit 0,5 mg Fingolimod behandelt worden waren, blieb die ARR während der Verlängerungsphase niedrig (ARR=0.10).
• -Zwischen den Monaten 24 und 36 betrug die jährliche Schubrate (ARR) 0.17 für Patienten unter 0,5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0,5 mg einnahmen (0.21 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von Placebo auf 0,5 mg Fingolimod wechselten, betrug die ARR 0.22 (0.42 in der Hauptstudie).
• +Patienten, welche die Studie FREEDOMS (D2301) abgeschlossen hatten, bot sich die Möglichkeit zur Teilnahme an der dosisverblindeten Verlängerungsstudie D2301E1. In diese Verlängerungsstudie wurden 920 Patienten aus der Hauptstudie aufgenommen, die alle mit Fingolimod behandelt wurden (n=331 setzten die Behandlung in der Dosis von 0,5 mg fort, 289 setzten die Behandlung in der Dosis von 1,25 mg fort, 155 wechselten von Placebo zur Dosis von 0,5 mg und 145 von Placebo zur Dosis von 1,25 mg). Nach 12 Monaten (Monat 36) waren noch 856 Patienten (93%) eingeschlossen. Von insgesamt 811 Patienten (88,2%) lagen Nachuntersuchungsdaten aus mindestens 18 Monaten in der Verlängerungsphase vor.
• +In Monat 24 der Verlängerungsstudie hatte sich bei den Patienten, die in der Hauptstudie der Placebo-Gruppe angehörten und dann auf 0,5 mg Fingolimod umgestellt wurden, die jährliche Schubrate (Annualized Relapse Rate, ARR) um 55% reduziert (ARR-Verhältnis 0,45, 95% KI 0,32 bis 0,62, p<0,001). Bei Patienten, die bereits in der Hauptstudie mit 0,5 mg Fingolimod behandelt worden waren, blieb die ARR während der Verlängerungsphase niedrig (ARR=0,10).
• +Zwischen den Monaten 24 und 36 betrug die jährliche Schubrate (ARR) 0,17 für Patienten unter 0,5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0,5 mg einnahmen (0,21 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von Placebo auf 0,5 mg Fingolimod wechselten, betrug die ARR 0,22 (0,42 in der Hauptstudie).
• -Das mediane Alter betrug 40.5 Jahre, die mediane Dauer der Erkrankung 8.9 Jahre und der mediane EDSS-Score zum Baseline-Zeitpunkt 2.5. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 2 dargestellt.
• +Das mediane Alter betrug 40,5 Jahre, die mediane Dauer der Erkrankung 8,9 Jahre und der mediane EDSS-Score zum Baseline-Zeitpunkt 2.5. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 2 dargestellt.
• -Klinische Endpunkte N=358 N=355
• -Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt) 0.21 (p<0.001*) 0.40
• +Klinische Endpunkte n=358 n=355
• +Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt) 0,21 (p<0,001*) 0,40
• -Anteil der nach 24 Monaten schubfreien Patienten (in %) 71.5 (p<0.001*) 52.7
• +Anteil der nach 24 Monaten schubfreien Patienten (in %) 71,5 (p<0,001*) 52,7
• -Hazard Ratio (95% KI) (bestätigt über 3 Monate) 0.83 (0.61, 1.12) (p=0.227)
• -Hazard Ratio (95% KI) (bestätigt über 6 Monate) 0.72 (0.48, 1.07) (p=0.113)
• +Hazard Ratio (95% KI) (bestätigt über 3 Monate) 0,83 (0,61; 1,12) (p=0,227)
• +Hazard Ratio (95% KI) (bestätigt über 6 Monate) 0,72 (0,48; 1,07) (p=0,113)
• -Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate -0.7 (-0.9) (p<0.001*) -1.0 (-1.3)
• +Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate -0,7 (-0,9) (p<0,001*) -1,0 (-1,3)
• -Mediane (durchschnittliche) Anzahl über 24 Monate 0.0 (2.3) (p<0.001*) 4.0 (8.9)
• +Mediane (durchschnittliche) Anzahl über 24 Monate 0,0 (2,3) (p<0,001*) 4,0 (8,9)
• -Monat 6 0.0 (0.2) 0.0 (1.1)
• -Monat 12 0.0 (0.2) 0.0 (1.3)
• -Monat 24 0.0 (0.4) (p<0.001* zu jedem Zeitpunkt) 0.0 (1.2)
• +Monat 6 0,0 (0,2) 0,0 (1,1)
• +Monat 12 0,0 (0,2) 0,0 (1,3)
• +Monat 24 0,0 (0,4) (p<0,001* zu jedem Zeitpunkt) 0,0 (1,2)
• -Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate -7.1 (13.7) (p<0.001*) 0.8 (25.1)
• +Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate -7,1 (13,7) (p<0,001*) 0,8 (25,1)
• -Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate -9.9 (12.6) (p=0.372) -8.5 (26.4)
• +Mediane (durchschnittliche) % Veränderung über 24 Monate -9,9 (12,6) (p=0,372) -8,5 (26,4)
• -* Statistische Signifikanz vs. Placebo auf dem zweiseitigen 0.05-Niveau.
• +* Statistische Signifikanz vs Placebo auf dem zweiseitigen 0,05-Niveau.
• -† Weitere Analysen ergaben, dass die Ergebnisse im Gesamtkollektiv aufgrund falschpositiver Progressionen in der Teilgruppe der Patienten mit einem Baseline-EDSS=0 (n=62, 8.7% des Studienkollektivs) nicht statistisch signifikant waren. Bei Patienten mit EDSS>0 (n=651; 91.3% des Studienkollektivs) ergab sich für 0,5 mg Fingolimod eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verringerung gegenüber dem Placebo (HR= 0.70; KI (0.50, 0.98); p=0.040), was mit der Studie FREEDOMS übereinstimmt.
• -Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 24 – Studie FREEDOMS II (ITT-Kollektiv)
• +† Weitere Analysen ergaben, dass die Ergebnisse im Gesamtkollektiv aufgrund falschpositiver Progressionen in der Teilgruppe der Patienten mit einem Baseline-EDSS=0 (n=62, 8,7% des Studienkollektivs) nicht statistisch signifikant waren. Bei Patienten mit EDSS>0 (n=651; 91,3% des Studienkollektivs) ergab sich für 0,5 mg Fingolimod eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verringerung gegenüber dem Placebo (HR=0,70; KI (0,50, 0,98); p=0,040), was mit der Studie FREEDOMS übereinstimmt.
• +Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 24 - Studie FREEDOMS II (ITT-Kollektiv)
• -Der Medianwert des Alters betrug 36 Jahre, der Medianwert der Krankheitsdauer betrug 5.9 Jahre und der EDSS-Medianscore zum Baselinezeitpunkt war 2.0. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung bis zu 12 Monate lang 0,5 mg Fingolimod (n=431) oder 1,25 mg Fingolimod (n=426) oder 30 Mikrogramm Interferon beta-1a intramuskulär einmal wöchentlich (n=435). Der Medianwert der Dauer der Behandlung mit dem Prüfmedikament war 365 Tage (0,5 mg Fingolimod), 354 Tage (1,25 mg Fingolimod) und 361 Tage (Interferon beta-1a).
• +Der Medianwert des Alters betrug 36 Jahre, der Medianwert der Krankheitsdauer betrug 5,9 Jahre und der EDSS-Medianscore zum Baselinezeitpunkt war 2,0. Die Patienten erhielten nach der Randomisierung bis zu 12 Monate lang 0,5 mg Fingolimod (n=431) oder 1,25 mg Fingolimod (n=426) oder 30 Mikrogramm Interferon beta-1a intramuskulär einmal wöchentlich (n=435). Der Medianwert der Dauer der Behandlung mit dem Prüfmedikament war 365 Tage (0,5 mg Fingolimod), 354 Tage (1,25 mg Fingolimod) und 361 Tage (Interferon beta-1a).
• -Klinische Endpunkte N=429 N=431
• -Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0.16 (p<0.001*) 0.33
• +Klinische Endpunkte n=429 n=431
• +Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0,16 (p<0,001*) 0,33
• -Anteil der schubfrei gebliebenen Patienten zum 12-Monats-Zeitpunkt (%) 82.5 (p<0.001*) 70.1
• +Anteil der schubfrei gebliebenen Patienten zum 12-Monats-Zeitpunkt (%) 82,5 (p<0,001*) 70,1
• -Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 3 Monate) 0.71 (0.42, 1.21) (p=0.209)
• +Hazard Ratio (95% CI) (bestätigt, 3 Monate) 0,71 (0,42; 1,21) (p=0,209)
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl über 12 Monate 0.0 (1.7) (p=0.004*) 1.0 (2.6)
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl über 12 Monate 0,0 (1,7) (p=0,004*) 1,0 (2,6)
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl nach 12 Monaten 0.0 (0.2) (p<0.001*) 0.0 (0.5)
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl nach 12 Monaten 0,0 (0,2) (p<0,001*) 0,0 (0,5)
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 12 Monate in % -0.2 (-0.3) (p<0.001*) -0.4 (-0.5)
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Veränderung über 12 Monate in % -0,2 (-0,3) (p<0,001*) -0,4 (-0,5)
• -* Zeigt statistische Signifikanz im Vergleich zu Interferon beta-1a, im, mit zweiseitigem Signifikanzgrad von 0.05.
• +* Zeigt statistische Signifikanz im Vergleich zu Interferon beta-1a, im, mit zweiseitigem Signifikanzgrad von 0,05.
• -Patienten, die die Studie TRANSFORMS (D2302) abgeschlossen hatten, bot sich die Möglichkeit zur Teilnahme an der dosisverblindeten Verlängerungsstudie (D2302E1). Insgesamt wurden 1'030 Patienten aus der Hauptstudie aufgenommen und mit Fingolimod behandelt (n=357 setzten die Behandlung in der Dosis von 0,5 mg fort, 330 setzten die Behandlung in der Dosis von 1,25 mg fort, 167 wechselten von Interferon beta-1a zur Dosis von 0,5 mg und 176 von Interferon beta-1a zur Dosis von 1,25 mg). Von 882 dieser Patienten (85.9%) lagen Nachuntersuchungsdaten aus mindestens 12 Monaten in der Verlängerungsphase vor.
• -In Monat 12 der Verlängerungsstudie hatte sich bei den Patienten, die in der Hauptstudie Interferon beta-1a i.m. erhalten hatten und dann auf 0,5 mg Fingolimod umgestellt wurden, die ARR relativ um 30% reduziert (ARR-Verhältnis=0.70, p=0.06). Bei Patienten, die bereits in der Hauptstudie mit 0,5 mg Fingolimod behandelt worden waren, blieb die ARR über die Haupt- und Verlängerungsphase hinweg niedrig (ARR=0.18 bis Monat 24).
• -Zwischen den Monaten 12 und 24 betrug die ARR für Patienten unter 0,5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0,5 mg einnahmen 0.20 (0.19 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von Interferon beta-1a auf 0,5 mg Fingolimod wechselten, betrug die ARR 0.33 (0.48 in der Hauptstudie).
• +Patienten, die die Studie TRANSFORMS (D2302) abgeschlossen hatten, bot sich die Möglichkeit zur Teilnahme an der dosisverblindeten Verlängerungsstudie (D2302E1). Insgesamt wurden 1030 Patienten aus der Hauptstudie aufgenommen und mit Fingolimod behandelt (n=357 setzten die Behandlung in der Dosis von 0,5 mg fort, 330 setzten die Behandlung in der Dosis von 1,25 mg fort, 167 wechselten von Interferon beta-1a zur Dosis von 0,5 mg und 176 von Interferon beta-1a zur Dosis von 1,25 mg). Von 882 dieser Patienten (85,9%) lagen Nachuntersuchungsdaten aus mindestens 12 Monaten in der Verlängerungsphase vor.
• +In Monat 12 der Verlängerungsstudie hatte sich bei den Patienten, die in der Hauptstudie Interferon beta-1a i.m. erhalten hatten und dann auf 0,5 mg Fingolimod umgestellt wurden, die ARR relativ um 30% reduziert (ARR-Verhältnis=0,70, p=0,06). Bei Patienten, die bereits in der Hauptstudie mit 0,5 mg Fingolimod behandelt worden waren, blieb die ARR über die Haupt- und Verlängerungsphase hinweg niedrig (ARR=0,18 bis Monat 24).
• +Zwischen den Monaten 12 und 24 betrug die ARR für Patienten unter 0,5 mg Fingolimod in der Hauptstudie, die weiterhin 0,5 mg einnahmen 0,20 (0,19 in der Hauptstudie). Bei Patienten, die von Interferon beta-1a auf 0,5 mg Fingolimod wechselten, betrug die ARR 0,33 (0,48 in der Hauptstudie).
• -Bei der Studie D2311 (PARADIGMS) handelte es sich um eine doppelblinde, randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie mit einer flexiblen Dauer von bis zu 24 Monaten zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod (n=107) im Vergleich mit Interferon beta-1a (n=107) bei Kindern und Jugendlichen mit schubförmig remittierender MS im Alter von 10 bis unter 18 Jahren. Eine Vorbehandlung mit Interferon-beta, Dimethylfumarat oder Glatirameracetat bis zum Zeitpunkt der Randomisierung war erlaubt. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens einem klinischen Schub im Jahr zuvor oder mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder Nachweis ≥1 Gd verstärkenden Läsion im MRT innerhalb 6 Monate vor Randomisierung und mit einem EDSS zwischen 0 bis 5.5. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening sowie danach alle 3 Monate und bei einem vermuteten Schub durchgeführt. Die MRT-Beurteilungen erfolgten beim Screening und dann alle 6 Monate während der gesamten Studie. Der primäre Endpunkt war die auf das Jahr umgerechnete Schubrate.
• -Das mediane Alter betrug 16 Jahre, die mediane Krankheitsdauer seit dem Auftreten des ersten Symptoms lag bei 1.5 Jahren und der mediane EDSS-Score zur Baseline betrug 1.5. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Fingolimod oder Interferon beta-1a, das einmal wöchentlich intramuskulär verabreicht wurde, für bis zu 24 Monate. In der Altersgruppe ≥10 und ≤12 Jahre (n=13 unter Fingolimod) sowie in der Gewichtskategorie ≤40 kg (n=9 unter Fingolimod) wurden wenige Patienten eingeschlossen, so dass in diesen Patientengruppen nur limitierte Daten zur Beurteilung von Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen. Die mediane Behandlungsdauer mit dem Studienmedikament betrug 634 Tage unter Fingolimod und 547 Tage unter Interferon beta-1a.
• -Der primäre Endpunkt, die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (Annualized Relapse Rate, ARR) war bei den Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei denen, die Interferon beta-1a erhielten (relative Reduktion der ARR um 81.9 %). Der wichtigste sekundäre Endpunkt, die auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen bzw. neu vergrösserten T2-Läsionen bis Monat 24, war ausserdem bei den Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei denen, die Interferon beta-1a erhielten, ebenso wie die Anzahl der vorhandenen Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan bis Monat 24. Durch Fingolimod wurde zudem die auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophie- Rate von der Baseline bis Monat 24 statistisch signifikant reduziert. Eine zusätzliche Post-hoc-Analyse zeigte, dass durch Fingolimod im Vergleich mit Interferon beta-1a der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung statistisch signifikant verlängert wurde.
• -Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 5, Abbildung 4 und Abbildung 5 dargestellt.
• +Bei der Studie D2311 (PARADIGMS) handelte es sich um eine doppelblinde, randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie mit einer flexiblen Dauer von bis zu 24 Monaten zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod (n=107) im Vergleich mit Interferon beta-1a (n=107) bei Kindern und Jugendlichen mit schubförmig remittierender MS im Alter von 10 bis unter 18 Jahren. Eine Vorbehandlung mit Interferon-beta, Dimethylfumarat oder Glatirameracetat bis zum Zeitpunkt der Randomisierung war erlaubt. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens einem klinischen Schub im Jahr zuvor oder mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder Nachweis ≥1 Gd-verstärkenden Läsion im MRT innerhalb 6 Monate vor Randomisierung und mit einem EDSS zwischen 0 bis 5,5. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening sowie danach alle 3 Monate und bei einem vermuteten Schub durchgeführt. Die MRT-Beurteilungen erfolgten beim Screening und dann alle 6 Monate während der gesamten Studie. Der primäre Endpunkt war die auf das Jahr umgerechnete Schubrate.
• +Das mediane Alter betrug 16 Jahre, die mediane Krankheitsdauer seit dem Auftreten des ersten Symptoms lag bei 1,5 Jahren und der mediane EDSS-Score zur Baseline betrug 1,5. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Fingolimod oder Interferon beta-1a, das einmal wöchentlich intramuskulär verabreicht wurde, für bis zu 24 Monate. In der Altersgruppe ≥10 und ≤12 Jahre (n=13 unter Fingolimod) sowie in der Gewichtskategorie ≤40 kg (n=9 unter Fingolimod) wurden wenige Patienten eingeschlossen, so dass in diesen Patientengruppen nur limitierte Daten zur Beurteilung von Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen. Die mediane Behandlungsdauer mit dem Studienmedikament betrug 634 Tage unter Fingolimod und 547 Tage unter Interferon beta-1a.
• +Der primäre Endpunkt, die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (Annualized Relapse Rate, ARR) war bei den Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei denen, die Interferon beta-1a erhielten (relative Reduktion der ARR um 81,9%). Der wichtigste sekundäre Endpunkt, die auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen bzw. neu vergrösserten T2-Läsionen bis Monat 24, war ausserdem bei den Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei denen, die Interferon beta-1a erhielten, ebenso wie die Anzahl der vorhandenen Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan bis Monat 24. Durch Fingolimod wurde zudem die auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophie- Rate von der Baseline bis Monat 24 statistisch signifikant reduziert. Eine zusätzliche Post-hoc-Analyse zeigte, dass durch Fingolimod im Vergleich mit Interferon beta-1a der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung statistisch signifikant verlängert wurde. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 5, Abbildung 4 und Abbildung 5 dargestellt.
• -Klinische Endpunkte N=107 N=107#
• -Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0.122 (p<0.001*) 0.675
• -Relative Reduzierung (in Prozent) 81.9
• -Anteil der bis Monat 24 schubfrei gebliebenen Patienten (in %) 85.7 (p<0.001*) 38.8
• +Klinische Endpunkte n=107 n=107#
• +Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0,122 (p<0,001*) 0,675
• +Relative Reduzierung (in Prozent) 81,9
• +Anteil der bis Monat 24 schubfrei gebliebenen Patienten (in %) 85,7 (p<0,001*) 38,8
• -Hazard-Ratio (95% KI) (bestätigt über 3 Monate) 0.23 (0.08,0.66) (p=0.007*)
• -Hazard Ratio (95%KI) (bestätigt über 6 Monate) 0.20 (0.04; 0.93) (p=0.040**)
• +Hazard-Ratio (95% KI) (bestätigt über 3 Monate) 0,23 (0,08; 0,66) (p=0,007*)
• +Hazard Ratio (95%KI) (bestätigt über 6 Monate) 0,20 (0,04; 0,93) (p=0,040**)
• -Bereinigter Mittelwert 4.393 (p<0.001*) 9.269
• -Relative Reduzierung (Prozent) 52.6
• +Bereinigter Mittelwert 4,393 (p<0,001*) 9,269
• +Relative Reduzierung (Prozent) 52,6
• -Bereinigter Mittelwert 0.436 (p<0.001*) 1.282
• -Relative Reduzierung (Prozent) 66.0
• +Bereinigter Mittelwert 0,436 (p<0,001*) 1,282
• +Relative Reduzierung (Prozent) 66,0
• -Kleinste-Quadrate-Mittelwert -0.48 (p=0.014*) -0.80
• +Kleinste-Quadrate-Mittelwert -0,48 (p=0,014*) -0,80
• -* Zeigt die statistische Signifikanz im Vergleich mit Interferon beta-1a IM mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0.05.
• -** Post-hoc Analyse, Cox Proportional Hazard Model. p=0.180 im Log-rank Test.
• +* Zeigt die statistische Signifikanz im Vergleich mit Interferon beta-1a IM mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05.
• +** Post-hoc Analyse, Cox Proportional Hazard Model. p=0,180 im Log-rank Test.
• -Fingolimod wird in hohem Mass in Erythrozyten verteilt, wobei die Fraktion in Blutzellen 86% beträgt. Fingolimodphosphat wird nur zu <17% in Blutzellen aufgenommen. Fingolimod und Fingolimodphosphat sind weitgehend proteingebunden (>99.7%). Die Proteinbindung von Fingolimod und Fingolimodphosphat wird durch Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht verändert.
• -Fingolimod wird in hohem Mass in die Körpergewebe verteilt, wobei das Verteilungsvolumen etwa 1'200±260 l beträgt. Eine Studie mit vier gesunden Freiwilligen, die mit radioaktivem Iod markiertes Fingolimod als intravenöse Einzeldosis erhielten, ergab, dass Fingolimod ins Gehirn übergeht. In einer Studie an 13 männlichen Patienten mit multipler Sklerose, die 0,5 mg Fingolimod pro Tag im Steady-State erhielten, war die Menge an Fingolimod (und Fingolimodphosphat) im Ejakulat über 10'000 Mal niedriger als die verabreichte Dosis (0,5 mg).
• +Fingolimod wird in hohem Mass in Erythrozyten verteilt, wobei die Fraktion in Blutzellen 86% beträgt. Fingolimodphosphat wird nur zu <17% in Blutzellen aufgenommen. Fingolimod und Fingolimodphosphat sind weitgehend proteingebunden (>99,7%). Die Proteinbindung von Fingolimod und Fingolimodphosphat wird durch Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht verändert.
• +Fingolimod wird in hohem Mass in die Körpergewebe verteilt, wobei das Verteilungsvolumen etwa 1200±260 l beträgt. Eine Studie mit vier gesunden Freiwilligen, die mit radioaktivem Iod markiertes Fingolimod als intravenöse Einzeldosis erhielten, ergab, dass Fingolimod ins Gehirn übergeht. In einer Studie an 13 männlichen Patienten mit multipler Sklerose, die 0,5 mg Fingolimod pro Tag im Steady-State erhielten, war die Menge an Fingolimod (und Fingolimodphosphat) im Ejakulat über 10'000 Mal niedriger als die verabreichte Dosis (0,5 mg).
• -Nach oraler Einzelgabe von [14C]-Fingolimod sind Fingolimod selber (23.3%), Fingolimodphosphat (10.3%) und inaktive Metaboliten (M3-Carbonsäuremetabolit (8.3%), M29-Ceramidmetabolit (8.9%) und M30-Ceramidmetabolit (7.3%)) die primären Fingolimod-bedingten Komponenten im Blut, wie anhand ihres Beitrags zum AUC bis zu 816 Stunden nach Dosisapplikation relativ zum Gesamtbeitrag aller radioaktiv markierten Komponenten festgestellt wurde.
• +Nach oraler Einzelgabe von [14C]-Fingolimod sind Fingolimod selber (23,3%), Fingolimodphosphat (10,3%) und inaktive Metaboliten (M3-Carbonsäuremetabolit (8,3%), M29-Ceramidmetabolit (8,9%) und M30-Ceramidmetabolit (7,3%)) die primären Fingolimod-bedingten Komponenten im Blut, wie anhand ihres Beitrags zum AUC bis zu 816 Stunden nach Dosisapplikation relativ zum Gesamtbeitrag aller radioaktiv markierten Komponenten festgestellt wurde.
• -Die Blutclearance von Fingolimod beträgt 6.3±2.3 l/Std., und die durchschnittliche scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit(t1/2) beträgt 6-9 Tage. Die Blutkonzentration von Fingolimodphosphat geht in der terminalen Phase parallel zu der von Fingolimod zurück, was ähnliche Halbwertszeiten für die beiden Substanzen ergibt.
• -Nach oraler Gabe werden etwa 81% der applizierten Dosis als inaktive Metaboliten langsam im Urin ausgeschieden. Fingolimod und Fingolimodphosphat werden im Urin nicht intakt ausgeschieden, sind aber die primären Komponenten in den Fäzes, wobei die Mengen jeweils weniger als 2.5% der Dosis betragen. Nach 34 Tagen beträgt die Wiederfindung der applizierten Dosis 89%.
• +Die Blutclearance von Fingolimod beträgt 6,3±2,3 l/Std., und die durchschnittliche scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit(t1/2) beträgt 6-9 Tage. Die Blutkonzentration von Fingolimodphosphat geht in der terminalen Phase parallel zu der von Fingolimod zurück, was ähnliche Halbwertszeiten für die beiden Substanzen ergibt.
• +Nach oraler Gabe werden etwa 81% der applizierten Dosis als inaktive Metaboliten langsam im Urin ausgeschieden. Fingolimod und Fingolimodphosphat werden im Urin nicht intakt ausgeschieden, sind aber die primären Komponenten in den Fäzes, wobei die Mengen jeweils weniger als 2,5% der Dosis betragen. Nach 34 Tagen beträgt die Wiederfindung der applizierten Dosis 89%.
• -68601(Swissmedic)
• +68601(Swissmedic).
• -Viatris Pharma GmbH, Steinhausen
• +Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -Oktober 2021
• +Februar 2024.
• +[Version 102 D]