• -Behandlung der hyperaktiven Blase mit den Symptomen erhöhte Harnfrequenz, imperativer Harndrang und/oder Dranginkontinenz.
• +Behandlung der hyperaktiven Blase (overactive bladder, OAB) mit den Symptomen erhöhte Harnfrequenz, imperativer Harndrang und/oder Dranginkontinenz.
• -Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 8 mg.
• +Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich. Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich erhöht werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 8 mg.
• -Fesoterodin Zentiva Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und müssen ganz (unzerkaut) geschluckt werden.
• +Fesoterodin Zentiva Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Sie müssen ganz geschluckt werden und dürfen nicht geteilt, zerkaut oder anderweitig zerkleinert werden.
• +Versäumte Einnahme
• +Wird eine Dosis versäumt, so sollte die vergessene Einnahme so schnell wie möglich eingenommen werden, sobald das Vergessen bemerkt wird. Es darf jedoch nicht mehr als eine Dosis pro Tag eingenommen werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child Pugh C) ist Fesoterodin Zentiva kontraindiziert.
• -Bei mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh B) beträgt die Maximaldosis 4 mg/Tag.
• -Patienten mit leichtgradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A) wurden nicht untersucht. Bis zum Vorliegen weiterer Daten sollte bei diesen Patienten eine Tagesdosis von 4 mg nicht überschritten werden.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child Pugh C) ist Fesoterodin Zentiva kontraindiziert.
• +Bei mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh B) beträgt die Maximaldosis 4 mg/Tag.
• +Patienten mit leichtgradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A) wurden nicht untersucht. Bis zum Vorliegen weiterer Daten sollte bei diesen Patienten eine Tagesdosis von 4 mg nicht überschritten werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Cobicistat, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Ritonavir sowie alle durch Ritonavir geboosteten Therapien mit Proteasehemmern) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von mässigen CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien zum Einfluss schwacher CYP3A4-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurden nicht durchgeführt.
• -Bei Patienten mit mässig- bis schwergradigen Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist eine Komedikation mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»). Eine gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion sollte vermieden werden.
• -Bei Patienten mit leichtgradiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion und gleichzeitiger Anwendung von mässigen CYP3A4-Inhibitoren beträgt die Maximaldosis 4 mg/Tag.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Cobicistat, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Ritonavir sowie alle durch Ritonavir geboosteten Therapien mit Proteasehemmern) sollte eine Maximaldosis von 4 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei gleichzeitiger Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien zum Einfluss schwacher CYP3A4-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurden nicht durchgeführt.
• +Bei Patienten mit mässig- bis schwergradigen Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist eine Komedikation mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»). Eine gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Inhibitoren bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion sollte vermieden werden.
• +Bei Patienten mit leichtgradiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion und gleichzeitiger Anwendung von moderaten CYP3A4-Inhibitoren beträgt die Maximaldosis 4 mg/Tag.
• -Fesoterodin Zentiva ist kontraindiziert bei Patienten mit:
• -·Unbehandeltem Engwinkelglaukom.
• -·Verzögerter Magenentleerung.
• -·Toxischem Megakolon.
• -·Schwerer Colitis ulcerosa.
• -·Schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C).
• -·Gleichzeitiger Anwendung von starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren-bei Patienten mit mässiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
• +·unbehandeltes Engwinkelglaukom.
• +·verzögerte Magenentleerung.
• +·toxisches Megakolon.
• +·schwere Colitis ulcerosa.
• +·schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C).
• +·gleichzeitige Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Inhibitoren-bei Patienten mit mässiger bis schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
• -Wie bei allen Arzneimitteln, die zur Behandlung der hyperaktiven Blase indiziert sind, müssen vor der Behandlung mit antimuskarinischen Wirkstoffen organische Ursachen ausgeschlossen werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) ist nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).
• -In klinischen Studien schienen «poor Metabolizer» für das Enzym CYP2D6 häufiger anticholinerge Nebenwirkungen aufzuweisen als Patienten mit normaler Metabolisierung von Fesoterodin. Bei Auftreten ungewöhnlich starker Nebenwirkungen ist daher die Möglichkeit einer reduzierten Metabolisierung in Betracht zu ziehen. Eine Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren ist bei Patienten, die starke Nebenwirkungen aufweisen, zu vermeiden.
• +In klinischen Studien schienen poor metaboliser für das Enzym CYP2D6 häufiger anticholinerge Nebenwirkungen aufzuweisen als Patienten mit normaler Metabolisierung von Fesoterodin. Bei Auftreten ungewöhnlich unerwünschter Wirkungen ist daher die Möglichkeit einer reduzierten Metabolisierung in Betracht zu ziehen. Eine Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren ist bei Patienten, die starke Nebenwirkungen aufweisen, zu vermeiden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Fesoterodin und starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) wird nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen»).
• +Nach Einnahme von Fesoterodin Zentiva wurden Angioödeme beschrieben, in einigen Fällen bereits nach der ersten Dosis. Bei Auftreten eines Angioödems muss Fesoterodin Zentiva sofort abgesetzt und der Patient adäquat behandelt werden.
• -·Obstruktive Harnabflussstörungen mit dem Risiko eines Harnverhalts.
• -·Obstruktive gastrointestinale Störungen (z.B. Pylorusstenose).
• -·Verminderte gastrointestinale Motilität.
• +·obstruktive Harnabflussstörungen mit dem Risiko eines Harnverhalts.
• +·obstruktive gastrointestinale Störungen (z.B. Pylorusstenose).
• +·verminderte gastrointestinale Motilität.
• -·Autonome Neuropathie.
• -·Behandeltes Engwinkelglaukom.
• +·autonome Neuropathie.
• +·behandeltes Engwinkelglaukom.
• -·Leberfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von mässigen CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Interaktionen»).
• -·Gleichzeitige Anwendung eines CYP2D6-Hemmers (vgl. «Interaktionen»).
• -Nach Einnahme von Fesoterodin Zentiva wurden Angioödeme beschrieben, in einigen Fällen bereits nach der ersten Dosis. Bei Auftreten eines Angioödems muss Fesoterodin Zentiva sofort abgesetzt und der Patient adäquat behandelt werden.
• -Untersuchungen der kognitiven und psychomotorischen Fähigkeiten unter Fesoterodin wurden nicht durchgeführt.
• -Fesoterodin Zentiva Retardtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +·leichte oder moderate Leberfunktionseinschränkung (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +·gleichzeitige Anwendung starker oder moderater CYP3A4-Inhibitoren (vgl. «Interaktionen» und «Dosierung/Anwendung»).
• +·gleichzeitige Anwendung eines CYP2D6-Inhibitors (vgl. «Interaktionen»).
• +Wie bei allen Arzneimitteln, die zur Behandlung der hyperaktiven Blase indiziert sind, müssen vor der Behandlung mit antimuskarinischen Wirkstoffen organische Ursachen ausgeschlossen werden.
• +Fesoterodin Zentiva Retardtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Die Interaktion mit CYP2D6-Hemmern wurde klinisch nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern sind die mittlere Cmax und die mittlere AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um das 1.7- bzw. 2-Fache höher. Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors kann zu einer verstärkten Exposition und unerwünschten Ereignissen führen. Es kann eine Dosisreduktion auf 4 mg erforderlich sein.
• +Mögliche Interaktionen mit CYP2D6-Inhibitoren wurden klinisch nicht untersucht. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern waren die mittlere Cmax und die mittlere AUC des aktiven Metaboliten im Vergleich zu schnellen Metabolisierern um das 1.7- bzw. 2-Fache höher. Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2D6-Inhibitors kann zu einer höheren Exposition und zu unerwünschten Ereignissen führen. Eine Dosisreduktion auf 4 mg kann erforderlich sein.
• -In-vitro-Daten zeigen, dass der aktive Metabolit von Fesoterodin in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 und keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 3A4 herbeiführt. Demzufolge hat Fesoterodin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Clearance von Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden.
• +In-vitro-Daten zeigen, dass der aktive Metabolit von Fesoterodin in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Hemmung von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 und keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 3A4 herbeiführt. Demzufolge hat Fesoterodin wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Clearance von Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden.
• -Es wurden keine klinischen Studien zu möglichen Auswirkungen von Fesoterodin auf die menschliche Fertilität durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf eine schädliche Auswirkung auf die weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Demzufolge sollten gebärfähige Frauen auf die fehlenden menschlichen Fertilitätsdaten aufmerksam gemacht werden und Fesoterodin Zentiva sollte nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• +Es wurden keine klinischen Studien zu möglichen Auswirkungen von Fesoterodin auf die menschliche Fertilität durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben Hinweise auf eine schädliche Auswirkung auf die weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Demzufolge sollten gebärfähige Frauen auf die fehlenden Humandaten aufmerksam gemacht und Fesoterodin Zentiva nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wie bei anderen antimuskarinischen Wirkstoffen ist beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten, da es zu unerwünschten Wirkungen wie Verschwommensehen, Schwindel und Schläfrigkeit kommen kann (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bisher liegen keine Studien zu möglichen Auswirkungen von Fesoterodin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Wie bei anderen antimuskarinischen Wirkstoffen ist beim Lenken eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten, da es zu unerwünschten Wirkungen wie Verschwommensehen, Schwindel und Schläfrigkeit kommen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Das nachfolgend beschriebene Sicherheitsprofil basiert auf vier Phase 2/3 Studien an insgesamt 2859 Patienten, von welchen 782 mit Fesoterodin 4 mg und 785 mit Fesoterodin 8 mg behandelt wurden. Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen trat dabei im ersten Behandlungsmonat auf. Häufigste in den klinischen Studien beobachtete unerwünschte Wirkung war eine dosisabhängige Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt, welche in den klinischen Studien und nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Die genannten Häufigkeiten entsprechen dabei folgenden Inzidenzen: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Das nachfolgend beschriebene Sicherheitsprofil basiert auf vier Phase 2/3 Studien an insgesamt 2859 Patienten mit OAB, von welchen 782 mit Fesoterodin 4 mg und 785 mit Fesoterodin 8 mg behandelt wurden. Die Mehrzahl der unerwünschten Wirkungen trat dabei im ersten Behandlungsmonat auf. Häufigste in den klinischen Studien beobachtete unerwünschte Wirkung war eine dosisabhängige Mundtrockenheit (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt, welche in den klinischen Studien und nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Die genannten Häufigkeiten entsprechen dabei folgenden Inzidenzen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Selten: Angioödem (mit Manifestationen wie z.B. periorbitalem Ödem, geschwollenen Lippen und/oder geschwollener Zunge).
• +Selten: Angioödem (mit Manifestationen wie z.B. periorbitalem Ödem, geschwollenen Lippen und/oder geschwollener Zunge, Pharynxödem).
• -Gelegentlich: Dysgeusie, Schläfrigkeit.
• +Gelegentlich: Dysgeusie, Schläfrigkeit, Hypoästhesien.
• -Häufig: Abdominalschmerz (sowohl im Ober- als auch im Unterbauch), Diarrhoe, Dyspepsie, Obstipation, Übelkeit.
• +Häufig: Abdominalschmerz (sowohl im Ober- als auch im Unterbauch), Obstipation, Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhoe.
• -Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und allgemeine supportive Massnahmen eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung (z.B. Bradykardie, Hyperkaliämie, Komedikation mit Arzneimitteln, von denen eine QT-Verlängerung bekannt ist), da im Falle einer Überdosierung eine QT-Verlängerung nicht auszuschliessen ist.
• +Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient überwacht und allgemeine supportive Massnahmen sollten eingeleitet werden. Eine EKG-Überwachung wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit bekanntem Risiko einer QT-Verlängerung (z.B. Bradykardie, Hypokaliämie, Komedikation mit Arzneimitteln, von denen eine QT-Verlängerung bekannt ist), da im Falle einer Überdosierung eine QT-Verlängerung nicht auszuschliessen ist.
• -·Schwere zentrale anticholinerge Nebenwirkungen (z.B. Halluzinationen, starke Erregung): Physostigmin (Dosistitration bis zum gewünschten therapeutischen Effekt)
• +·schwere zentrale anticholinerge Nebenwirkungen (z.B. Halluzinationen, starke Erregung): Physostigmin (Dosistitration bis zum gewünschten therapeutischen Effekt)
• -·Respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung
• +·respiratorische Insuffizienz: künstliche Beatmung
• -·Starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen.
• +·starke Beeinträchtigung durch Mydriasis: Unterbringung des Patienten in einem abgedunkelten Raum, gegebenenfalls Pilocarpin-Augentropfen.
• -Bei 782 Patienten unter Behandlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Behandlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Behandlung mit 12 mg Fesoterodin und 780 Patienten unter Placebo wurden Elektrokardiogramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Gruppe unterschied sich nicht von jenem in der Placebogruppe. Die Inzidenz einer QTc ≥500 ms nach Behandlungsbeginn bzw. eines Anstiegs der QTc um ≥60 ms betrug 1.9% (unter 4 mg Fesoterodin), 1.3% (unter 8 mg Fesoterodin), 1.4% (unter 12 mg Fesoterodin) und 1.5% (unter Placebo). Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofaktoren und der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.
• +Bei 782 Patienten unter Behandlung mit 4 mg, 785 Patienten unter Behandlung mit 8 mg, 222 Patienten unter Behandlung mit 12 mg Fesoterodin und 780 Patienten unter Placebo wurden Elektrokardiogramme erstellt. Das frequenzkorrigierte QT-Intervall in der mit Fesoterodin behandelten Gruppe unterschied sich nicht von jenem in der Placebogruppe. Die Inzidenz einer QTc ≥500 ms nach Behandlungsbeginn bzw. eines Anstiegs der QTc um ≥60 ms betrug unter 4, 8 und 12 mg Fesoterodin 1.9%, 1.3% bzw.1.4% und 1.5% unter Placebo. Die klinische Relevanz dieser Befunde hängt von den individuellen Risikofaktoren und der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.
• -Am Ende der Behandlung wiesen die mit Fesoterodin behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten aus der Placebo-Gruppe eine statistisch signifikante mittlere Verminderung der Anzahl der Miktionen je 24 Stunden auf (Fesoterodin 4 mg: -1.74 und -1.86; Fesoterodin 8 mg: -1.94 und -1.94). Zusätzlich wurde eine statistisch signifikante Reduktion der Dranginkontinenzepisoden je 24 Stunden im Vergleich zu Placebo beobachtet (Fesoterodin 4 mg: -2.06 und -1.77; Fesoterodin 8 mg: -2.27 und -2.42). Die Ansprechrate (Anteil der Patienten, die ihre Erkrankung auf einer 4-Punkte-Skala zur Einstufung des Behandlungserfolgs als «erheblich verbessert» oder «verbessert» beschrieben) war unter Fesoterodin im Vergleich zu Placebo signifikant höher (Fesoterodin 4 mg: 74.7% und 63.7%; Fesoterodin 8 mg: 79% und 74.2%). Darüber hinaus konnte das durchschnittliche Ausscheidungsvolumen pro Miktion mit Fesoterodin gesteigert werden (Fesoterodin 4 mg: +27 ml und +17 ml; Fesoterodin 8 mg: +33 ml und +33 ml). Unter Fesoterodin stieg auch die Anzahl der Tage mit Kontinenz pro Woche (Fesoterodin 4 mg: +2.8 Tage und +2.4 Tage; Fesoterodin 8 mg: +3.4 Tage und +2.8 Tage).
• +Am Ende der Behandlung wiesen die mit Fesoterodin behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten aus der Placebo-Gruppe in beiden Studien jeweils eine statistisch signifikante mittlere Reduktion der Anzahl der Miktionen je 24 Stunden gegenüber dem Ausgangswert auf (Fesoterodin 4 mg: -1.74 und -1.86; Fesoterodin 8 mg: -1.94 und -1.94; Placebo: -1.02 und -1.02). Die Ansprechrate (Anteil der Patienten, die ihre Erkrankung auf einer 4-Punkte-Skala zur Einstufung des Behandlungserfolgs als «erheblich verbessert» oder «verbessert» beschrieben) war unter Fesoterodin im Vergleich zu Placebo signifikant höher (Fesoterodin 4 mg: 74.7% bzw. 63.7%; Fesoterodin 8 mg: 79.0% bzw. 74.2%; Placebo 53.4% bzw. 45.1%).
• -Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten beträgt 52%. Im Dosisbereich zwischen 4 und 28 mg findet sich eine lineare Absorptionskinetik. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach etwa 5 Stunden erreicht. Therapeutische Plasmaspiegel stellen sich bereits nach der ersten Anwendung von Fesoterodin ein. Nach Mehrfachgabe kommt es zu keiner Kumulation. Das Steady State wird am dritten Behandlungstag erreicht. Die inter-individuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter lag in den klinischen Studien bei 30-40%.
• +Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten 5-Hydroxymethyl-Tolterodin (5-HMT) beträgt 52%. Im Dosisbereich zwischen 4 und 28 mg findet sich eine lineare Absorptionskinetik. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach etwa 5 Stunden erreicht. Therapeutische Plasmaspiegel stellen sich bereits nach der ersten Anwendung von Fesoterodin ein. Nach Mehrfachgabe kommt es zu keiner Kumulation. Das Steady State wird am dritten Behandlungstag erreicht. Die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter lag in den klinischen Studien bei 30-40%.
• -Nach oraler Anwendung wird Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Der aktive Metabolit unterliegt in der Leber, unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, einer weiteren Verstoffwechslung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei. Die mittlere Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1.7- bzw. 2-Fache höher.
• +Nach oraler Anwendung wird Fesoterodin rasch und umfassend zu seinem aktiven Metaboliten 5-HMT hydrolysiert. 5-HMT unterliegt in der Leber, unter Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4, einer weiteren Metabolisierung zu seinen Carboxy-, Carboxy-N-Desisopropyl- und N-Desisopropyl-Metaboliten. Keiner dieser Metaboliten trägt signifikant zur antimuskarinischen Wirkung von Fesoterodin bei. Mittlere Cmax und AUC des aktiven Metaboliten sind bei langsamen Metabolisierern im Vergleich zu schnellen Metabolisierern von CYP2D6 um das bis zu 1.7- bzw. 2-Fache höher.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Fesoterodin bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren unterschied sich nicht in relevanter Weise von jener bei Erwachsenen. Als wesentlicher Einflussfaktor auf die Exposition erwies sich in einer populationskinetischen Analyse das Körpergewicht. Bei Patienten <6 Jahren (sowie bei Patienten mit einem KG ≤25 kg) wurde Fesoterodin nicht untersucht.
• +Ältere Patienten
• +Die Pharmakokinetik von Fesoterodin unterschied sich nicht in relevanter Weise zwischen jüngeren (Durchschnittsalter 30 Jahre) und älteren (Durchschnittsalter 68 Jahre) gesunden männlichen Probanden.
• +
• -Alter und Geschlecht
• -Die Pharmakokinetik von Fesoterodin wurde durch Alter oder Geschlecht nicht wesentlich beeinflusst.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Fesoterodin bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren unterschied sich nicht in relevanter Weise von jener bei Erwachsenen. Als wesentlicher Einflussfaktor auf die Exposition erwies sich in einer populationskinetischen Analyse das Körpergewicht. Bei Patienten <6 Jahren (sowie bei Patienten mit einem KG ≤25 kg) wurde Fesoterodin nicht untersucht.
• +Geschlecht
• +Die Pharmakokinetik von Fesoterodin unterschied sich nicht in relevanter Weise zwischen männlichen und weiblichen Probanden.
• -Bei Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag hatte Fesoterodin keinen Effekt auf die männliche reproduktive Funktion oder Fertilität bei Mäusen. Bei Dosen von 45 mg/kg/Tag, was einer Verabreichung des ungefähr 5- bis 19-Fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis (MRHD) entspricht, wurde bei weiblichen Mäusen, denen Fesoterodin über 2 Wochen vor der Paarung und bis Tag 7 der Trächtigkeit verabreicht wurde, eine geringere Anzahl von Gelbkörpern, Einnistungsstellen und lebensfähigen Feten beobachtet. Der No-Observed-Effect-Level (NOEL) bei Muttertieren und der NOEL für Effekte auf die Reproduktion und die frühe Embryonalentwicklung lagen beide bei 15 mg/kg/Tag, was in Mäusen basierend auf der AUC ungefähr einer 0.6- bis 1.5-Fach höheren Exposition als der MRHD entspricht. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien resultierte die orale Verabreichung von Fesoterodin an trächtige Mäuse und Kaninchen während der Organogenese bei einer maternalen Exposition des 6- bzw. 3-Fachen der MRHD in geringer Embryotoxizität/Fetotoxizität (erhöhte Resorptionsrate, erhöhter Abgang vor und nach Nidation). Insgesamt hatte Fesoterodin in keiner der getesteten Dosen teratogene Auswirkungen bei Mäusen und Kaninchen.
• +Bei Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag hatte Fesoterodin keinen Effekt auf die männliche reproduktive Funktion oder Fertilität bei Mäusen. Bei Dosen von 45 mg/kg/Tag, was einer Verabreichung des ungefähr 5- bis 19-Fachen unter der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis (maximum recommended human dose, MRHD) entspricht, wurde bei weiblichen Mäusen, denen Fesoterodin über 2 Wochen vor der Paarung und bis Tag 7 der Trächtigkeit verabreicht wurde, eine geringere Anzahl von Gelbkörpern, Einnistungsstellen und lebensfähigen Feten beobachtet. Der No-Observed-Effect-Level (NOEL) bei Muttertieren und der NOEL für Effekte auf die Reproduktion und die frühe Embryonalentwicklung lagen beide bei 15 mg/kg/Tag, was in Mäusen basierend auf der AUC ungefähr einer 0.6- bis 1.5-Fach höheren Exposition als unter der MRHD entspricht. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien resultierte die orale Verabreichung von Fesoterodin an trächtige Mäuse und Kaninchen während der Organogenese bei einer maternalen Exposition des 6- bzw. 3-Fachen der MRHD in geringer Embryotoxizität/Fetotoxizität (erhöhte Resorptionsrate, erhöhter Abgang vor und nach Nidation). Insgesamt hatte Fesoterodin in keiner der getesteten Dosen teratogene Auswirkungen bei Mäusen und Kaninchen.
• -Fesoterodin Zentiva 4 mg : Packungen zu 14 oder 84 Retardtabletten. [B]
• -Fesoterodin Zentiva 8 mg : Packungen zu 14 oder 84 Retardtabletten. [B]
• +Fesoterodin Zentiva 4 mg Retardtabletten: 14 oder 84. [B]
• +Fesoterodin Zentiva 8 mg Retardtabletten: 14 oder 84. [B]
• -August 2023
• +Dezember 2023