• -Personen, die zur fortlaufenden Prävention von COVID-19 Wiederholungsbehandlungen benötigen, können Folgegaben erhalten. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und keine Daten zur Wirksamkeit bei wiederholter Verabreichung vor.
• +Personen, die zur fortlaufenden Prävention von COVID-19 Wiederholungsbehandlungen benötigen, können Folgegaben erhalten. Für die wiederholte Gabe liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und keine Wirksamkeitsdaten vor.
• -Die klinischen Studien mit EVUSHELD wurden durchgeführt, als Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Varianten dominierend waren. Aufgrund der in vitro Daten werden bestimmte SARS-CoV-2-Varianten von monoklonalen Antikörpern nicht neutralisiert, wodurch die klinische Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann. (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Tabelle 5). Klinische Daten zur Wirksamkeit von EVUSHELD gegen die aktuelle Virusvarianten sind derzeit nicht verfügbar.
• +Die klinischen Studien mit EVUSHELD wurden durchgeführt, als Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Varianten dominierend waren. Aufgrund der in vitro Daten werden bestimmte SARS-CoV-2-Varianten von monoklonalen Antikörpern nicht neutralisiert, wodurch die klinische Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann. (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Tabelle 3). Klinische Daten zur Wirksamkeit von EVUSHELD gegen die aktuelle Virusvarianten sind derzeit nicht verfügbar.
• -In der PROVENT-Studie berichtete ein höherer Anteil von Probanden, die EVUSHELD im Vergleich zum Placebo erhielten, über Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz, darunter ein tödliches schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Tabelle 2). Alle Probanden mit Ereignissen wiesen kardiale Risikofaktoren und/oder eine Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen auf und es gab kein klares zeitliches Muster.
• -In der PROVENT-Studie berichtete ein höherer Anteil von Probanden, die EVUSHELD im Vergleich zu Placebo erhielten, über schwerwiegende thromboembolische unerwünschte Ereignisse (Tabelle 3).
• -In der TACKLE- Studie (N = 903, Datenschnitt 21. August 2021) berichteten vier Probanden über schwerwiegende kardiale unerwünschte Ereignisse. Bei zwei Probanden, die EVUSHELD erhielten, wurde ein akuter Myokardinfarkt berichtet (bei einem von ihnen trat auch ein zum Tod führendes Herzversagen auf) und bei einem Probanden, der EVUSHELD erhielt, wurde ein plötzlicher Herztod berichtet. Ein Proband, der Placebo erhielt, berichtete von Arrhythmie. Alle Probanden, bei denen kardiale schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten, wiesen bei der Baseline kardiale Risikofaktoren und/oder eine Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen auf.
• -In der TACKLE-Studie berichteten in der EVUSHELD-Gruppe vier Probanden über schwerwiegende thromboembolische unerwünschte Ereignisse, darunter zwei Ereignisse von akutem Myokardinfarkt, ein Ereignis von Lungenembolie und ein Ereignis von peripherer Arterienthrombose. In der Placebogruppe berichteten zwei Probanden über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Pfortaderthrombose und einer Thrombose des Sinus sagittalis superior.
• -Ein kausaler Zusammenhang zwischen EVUSHELD und diesen Ereignissen wurde nicht festgestellt.
• -Die Risiken und der Nutzen vor Beginn der Behandlung mit EVUSHELD bei Patienten mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre oder thromboembolische Ereignisse sollte abgewogen werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen oder Symptome hingewiesen werden, die auf ein kardiovaskuläres oder thromboembolische Ereignis hindeuten und sich unverzüglich an einen Arzt wenden, wenn solche Symptome auftreten.
• -Tabelle 2 Expositionsadjustierte Inzidenzrate (EAIR) schwerwiegender kardialer unerwünschter Ereignisse, unabhängig von der Kausalität in PROVENT unter Verwendung des medianen 6,5-monatigen Data Cut-off-Datums*
• -Systemorganklasse Bevorzugte Bezeichnung EVUSHELD 300 mg i.m N = 3461 Ereignisse (EAIR† (Personenjahre)) Placebo N = 1736 Ereignisse (EAIR† (Personenjahre))
• -Herzerkrankungen‡ 23 (1.2) 5 (0,5)
• -Akuter Myokardinfarkt 4 (0,2) 2 (0,2)
• -Myokardinfarkt 5 (0,3) 0
• -Akutes linksventrikuläres Versagen 0 1 (0,1)
• -Paroxysmaler atrioventrikulärer Block 1 (0,1) 0
• -Stauungsbedingte Herzinsuffizienz 4 (0,2) 0
• -Vorhofflimmern 1 (0,1) 2 (0,2)
• -Angina pectoris 1 (0,1) 0
• -Arrhythmie 1 (0,1) 0
• -Arteriosklerose der Koronararterie 1 (0,1) 0
• -Herzinsuffizienz 1 (0,1) 0
• -Akutes Herzversagen 1 (0,1) 0
• -Herz-Kreislauf-Stillstand 1 (0,1) 0
• -Kardiomegalie 1 (0,1) 0
• -Kardiomyopathie 1 (0,1) 0
• -Koronare Herzkrankheit 1 (0,1) 0
• -
• -* Data Cut-off: 29. August 2021
• -† Die EAIR wird durch die Anzahl der Teilnehmer berechnet, wobei die Ereignisse durch die Dauer der Exposition (in Jahren) x 100 berechnet werden. Die Expositionszeit wird ab dem Datum der ersten Dosis bis zum Ende des Studiendatums oder Data Cut-off berechnet, wenn der Teilnehmer zum Zeitpunkt des Data Cut-off fortgeführt wird. Die Expositionszeit wird in Patientenjahre umgewandelt, indem die Anzahl der Tage durch 365,25 geteilt wird.
• -‡ Ein EVUSHELD-Empfänger hatte zwei schwerwiegende kardiale unerwünschte Ereignisse
• -Tabelle 3 Expositionsadjustierte Inzidenzrate (EAIR) von thromboembolischen Ereignissen unabhängig von der Kausalität in PROVENT unter Verwendung des medianen 6,5-monatigen Data Cut-off-Datums*
• -Systemorganklasse Bevorzugte Bezeichnung EVUSHELD 300 mg i.m N = 3461 Ereignisse (EAIR† (Personenjahre)) Placebo N = 1736 Ereignisse (EAIR† (Personenjahre))
• -Thromboembolische schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 17 (0,9) 4 (0,4)
• -Herzerkrankungen
• -Akuter Myokardinfarkt 4 (0,2) 2 (0,2)
• -Myokardinfarkt 5 (0,3) 0
• -Magen-Darm-Erkrankungen
• -Mesenterialarterienthrombose 1 (0,1) 0
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Hirninfarkt 1 (0,1) 0
• -Vorübergehende ischämische Attacke 2 (0,1) 0
• -Lakunärer Infarkt 0 1 (0,1)
• -Schlaganfall 2 (0,1) 1 (0,1)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Lungenembolie 2 (0,1) 0
• -
• -* Data Cut-off: 29. August 2021
• -† Die EAIR wird anhand der Anzahl der Teilnehmer mit den Ereignissen geteilt durch die Dauer der Exposition (in Jahren) x 100 berechnet. Die Expositionszeit wird vom Datum der ersten Dosis bis zum Ende des Studiendatums oder des Data Cut-off berechnet, wenn der Teilnehmer zum Zeitpunkt des Data Cut-off fortgeführt wird. Die Expositionszeit wird in Patientenjahre umgewandelt, indem die Anzahl der Tage durch 365,25 geteilt wird.
• +In der PROVENT-Studie traten bei mehr Teilnehmern im EVUSHELD-Arm schwerwiegende kardiale oder thromboembolische Nebenwirkungen auf als im Placebo-Arm (1,6 % gegenüber 0,9%), insbesondere koronare Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt). Die Mehrheit der Teilnehmer hatte kardiovaskuläre Risikofaktoren und/oder eine Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die das Auftreten solcher Ereignisse erklären könnten.
• +Ein kausaler Zusammenhang zwischen EVUSHELD und diesen Ereignissen wurde nicht nachgewiesen.
• +In der TACKLE- Studie gab es kein Ungleichgewicht zwischen der Anzahl der Teilnehmer, bei denen schwerwiegende kardiale oder thromboembolische Nebenwirkungen im EVUSHELD-Arm auftraten, im Vergleich zum Placebo-Arm (1,5 % gegenüber 1,6 %).
• +Bei Personen mit hohem Risiko für kardiovaskuläre oder thromboembolische Ereignisse sollten vor Beginn der Behandlung mit EVUSHELD die Risiken und Vorteile abgewogen werden. Patienten sollten auf Anzeichen oder Symptome hingewiesen werden, die auf ein kardiovaskuläres Ereignis hinweisen (insbesondere Brustschmerzen, Atemnot, Unwohlsein, Benommenheit oder Ohnmachtsgefühl) und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen.
• -Tixagevimab und Cilgavimab binden an Epitope auf dem Spike-Protein, das in allen COVID-19-Impfstoffen als Immunogen verwendet wird. Eine Wechselwirkung mit COVID-19-Impfungen kann nicht ausgeschlossen werden. Bezüglich des Zeitpunkts der Impfung nach einer Behandlung mit monoklonalen Antikörpern gegen SARS-CoV-2 gelten die aktuellen Impfrichtlinien.
• +Tixagevimab und Cilgavimab binden an Epitope auf dem Spike-Protein, das in allen COVID-19-Impfstoffen als Immunogen verwendet wird. Eine Wechselwirkung mit COVID-19-Impfungen wurde nicht untersucht und kann daher nicht ausgeschlossen werden. Bezüglich des Zeitpunkts der Impfung nach einer Behandlung mit monoklonalen Antikörpern gegen SARS-CoV-2 gelten die aktuellen Impfrichtlinien.
• -Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war eine Reaktion an der Injektionsstelle (2,4 %).
• +Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war eine Reaktion an der Injektionsstelle, und zwar sowohl bei der Prophylaxe (1,6 %) als auch bei der Behandlung (2,4 %).
• -Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad in Tabelle 4 dargestellt.
• -Tabelle 4 Unerwünschte Wirkungen
• +Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad in Tabelle 2 dargestellt.
• +Tabelle 2 Unerwünschte Wirkungen
• -§ In einer klinischen Studie mit 600 mg EVUSHELD beobachtete Häufigkeitskategorien: Überempfindlichkeit: gelegentlich; injektionsbedingte Reaktion: keine gemeldet; Reaktion an der Injektionsstelle: häufig.
• +§ In einer klinischen Studie mit 600 mg EVUSHELD beobachtete Häufigkeitskategorien: Überempfindlichkeit: häufig; injektionsbedingte Reaktion: keine gemeldet; Reaktion an der Injektionsstelle: häufig.
• -Pseudovirus und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für SARS-CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (Tabelle 5).
• -Die Daten zur Neutralisationsaktivität von EVUSHELD gegen Pseudovirus- und/oder Lebendvirus-SARS-CoV-2-Variantenstämme sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Die Datenerhebung dauert noch an, um besser zu verstehen, wie kleine Aktivitätsreduktionen, die in authentischen SARS-CoV-2- oder pseudotypisierten VLP-Assays beobachtet wurden, mit den klinischen Ergebnissen korrelieren können.
• -Tabelle 5 Pseudovirus und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für SARS-CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination
• +Pseudovirus und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für SARS-CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (Tabelle 3).
• +Die Daten zur Neutralisationsaktivität von EVUSHELD gegen Pseudovirus- und/oder Lebendvirus-SARS-CoV-2-Variantenstämme sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Datenerhebung dauert noch an, um besser zu verstehen, wie kleine Aktivitätsreduktionen, die in authentischen SARS-CoV-2- oder pseudotypisierten VLP-Assays beobachtet wurden, mit den klinischen Ergebnissen korrelieren können.
• +Tabelle 3 Pseudovirus und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für SARS-CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination
• -Pango-Nomenklatur (Herkunft) WHO- Bezeichnung Pseudovirusb Authentisches SARS-CoV-2c Pseudovirusb Authentisches SARS-CoV-2c
• +Pango-Nomenklatur (Herkunft) WHO-Bezeichnung Pseudovirusb Authentisches SARS-CoV-2c Pseudovirusb Authentisches SARS-CoV-2c
• -XBB (mehrere Länder) Omicron XBB >1400-fach f NB >1000 f NB
• +XBB (mehrere Länder) Omicron XBB >1400-fach f NB >1600 f NB
• -Es ist möglich, dass Resistenzassoziierte Varianten gegen Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination eine Kreuzresistenz gegen andere monoklonale Antikörper aufweisen, die an der RBD von SARS-CoV-2 angreifen. Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination behielten die Aktivität gegen Pseudoviren bei, die einzelne SARS-CoV-2-Spike Substitutionen enthielten (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V und Q493K), identifiziert in Neutralisations-Escape-Varianten anderer monoklonaler Antikörper gegen die RBD des SARS-CoV-2- Spike-Proteins.
• +Es ist möglich, dass Resistenz-assoziierte Varianten gegen Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination eine Kreuzresistenz gegen andere monoklonale Antikörper aufweisen, die an der RBD von SARS-CoV-2 angreifen. Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination behielten die Aktivität gegen Pseudoviren bei, die einzelne SARS-CoV-2-Spike Substitutionen enthielten (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V und Q493K), identifiziert in Neutralisations-Escape-Varianten anderer monoklonaler Antikörper gegen die RBD des SARS-CoV-2- Spike-Proteins.
• -Nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD war der neutralisierende Antikörper GMT in der PROVENT-Studie an Tag 7, 28, 57 und 91 nach der Anwendung ähnlich denen, die in der Phase-I-Studie an gesunden Probanden beobachtet wurden, und waren 16-, 22-, 17- bzw. 12 -fach höher als der im Rekonvaleszenzplasma von COVID-19-Patienten gemessene GMT (GMT = 30,8).
• -In der TACKLE-Studie betrugen die geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) von neutralisierenden Antikörpern nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD an Tag 6, 15, 29, 85 und 169 das 16-Fache, 14-Fache, 22-Fache, 18-Fache bzw. 5-Fache der unter Placebo ermittelten Werte.
• +In der PROVENT-Studie waren nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD die geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) von neutralisierenden Antikörpern an Tag 8, 29, 58, 92, 183 und 366 um das 19-, 23-, 18-, 14-, 6 und das 3- Fache höher als die im Rekonvaleszentenplasma von COVID-19-Patienten gemessene GMT (GMT = 30,8).
• +In der TACKLE-Studie wurde nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD ein mehr als 5-facher Anstieg der GMT von neutralisierenden Antikörpern bis Tag 169 in der EVUSHELD-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe beobachtet: 15,6-, 14,0-, 21,8-, 17,5- und 5,3-Faches der unter Placebo ermittelten Werte an Tag 6, 15, 29, 85 bzw. 169.
• -In der PROVENT-Studie wurden bis Tag 183 nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 3,2 % (101/3'152), 3,7 % (113/3'068) bzw. 4,9 % (156/3'158) der hinsichtlich Anti-Drug-Antikörpern (ADA) auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.
• -In der PROVENT-Substudie zur wiederholten Verabreichung erhielten die Teilnehmenden 10 bis 14 Monate nach Verabreichung der Erstdosis eine zweite Dosis von 300 mg i.m. EVUSHELD. Bis Tag 29 nach Verabreichung der Zweitdosis wurden behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 0 % (0/49), 10,2 % (5/49) bzw. 10,2 % (5/49) der hinsichtlich ADA auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.
• -In der TACKLE-Studie wurden bis Tag 169 nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 5,2 % (14/271), 10,7 % (33/307) bzw. 10,7 % (37/346) der hinsichtlich ADA auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.
• +In der PROVENT-Studie wurden nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 7,6 % (234/3085), 11,3 % (341/3024) und 13,1 %(403/3086) der hinsichtlich Anti-Drug-Antikörpern (ADA) auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen. In der PROVENT-Substudie zur wiederholten Verabreichung erhielten die Teilnehmenden 10 bis 14 Monate nach Verabreichung der Erstdosis eine zweite Dosis von 300 mg i.m. EVUSHELD. Bis Tag 29 nach Verabreichung der Zweitdosis wurden behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 0 % (0/49), 10,2 % (5/49) bzw. 10,2 % (5/49) der hinsichtlich ADA auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.
• +In der TACKLE-Studie wurden nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 7,3 % (27/372), 12,7% (46/363) und 14,5% (54/373) der hinsichtlich ADA auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.
• -PROVENT ist eine laufende, randomisierte (2:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III, in der EVUSHELD zur Prä-Expositionsprophylaxe von COVID-19 bei Erwachsenen ≥18 Jahre untersucht wird. Alle Teilnehmer waren Personen, für die ein erhöhtes Risiko für ein unzureichendes Ansprechen auf eine aktive Immunisierung (aufgrund von Alter ≥60 Jahre, Komorbidität, vorbestehender chronischer Erkrankung, Immunschwäche oder Impfunverträglichkeit) oder ein erhöhtes Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion angenommen wurde (aufgrund ihres Aufenthaltsorts oder der Umstände zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses). Die Teilnehmer erhielten entweder eine Einzeldosis (angewendet als zwei i.m.-Injektionen) entsprechend 300 mg EVUSHELD (150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab separat angewendet) oder Placebo. Die Studie schloss Teilnehmer aus, die beim Screening eine durch ein Labor bestätigte SARS-CoV-2-Infektion oder eine SARS-CoV-2-Antikörper-Positivität in der Vorgeschichte hatten.
• +PROVENT war eine randomisierte (2:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III, in der EVUSHELD zur Prä-Expositionsprophylaxe von COVID-19 bei Erwachsenen ≥18 Jahre untersucht wurde. Alle Teilnehmer waren Personen, für die ein erhöhtes Risiko für ein unzureichendes Ansprechen auf eine aktive Immunisierung (aufgrund von Alter ≥60 Jahre, Komorbidität, vorbestehender chronischer Erkrankung, Immunschwäche oder Impfunverträglichkeit) oder ein erhöhtes Risiko für eine SARS-CoV-2-Infektion angenommen wurde (aufgrund ihres Aufenthaltsorts oder der Umstände zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses). Die Teilnehmer erhielten entweder eine Einzeldosis (angewendet als zwei i.m.-Injektionen) entsprechend 300 mg EVUSHELD (150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab separat angewendet) oder Placebo. Die Studie schloss Teilnehmer aus, die beim Screening eine durch ein Labor bestätigte SARS-CoV-2-Infektion oder eine SARS-CoV-2-Antikörper-Positivität in der Vorgeschichte hatten.
• -Die Primäranalyse umfasste 5'172 Teilnehmer, die zu Studienbeginn SARS-CoV-2-RT-PCR-negativ waren, von denen 3'441 EVUSHELD und 1'731 Placebo erhielten. EVUSHELD reduzierte das Risiko einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung (COVID-19) signifikant (p-Wert <0,001) im Vergleich zu Placebo (Tabelle 6). Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der Anwendung betrug 83 Tage.
• -Tabelle 6 Inzidenz von COVID-19 (Vollständiger Prä-Expositions-Analysesatz)
• +Die Primäranalyse umfasste 5'172 Teilnehmer, die zu Studienbeginn SARS-CoV-2-RT-PCR-negativ waren, von denen 3'441 EVUSHELD und 1'731 Placebo erhielten. EVUSHELD reduzierte das Risiko einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung (COVID-19) signifikant (p-Wert <0,001) im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4). Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der Anwendung betrug 83 Tage.
• +Tabelle 4 Inzidenz von COVID-19 (Vollständiger Prä-Expositions-Analysesatz)
• -TACKLE ist eine laufende, randomisierte (1:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III, in der EVUSHELD zur Behandlung erwachsener Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 untersucht wird. An der Studie nahmen Personen teil, die keine COVID-19-Impfung erhalten hatten. die nicht zur COVID-19-Behandlung hospitalisiert worden waren und mindestens 1 COVID-19-Symptom von mindestens leichtem Schweregrad hatten. Die Behandlung wurde innerhalb von 3 Tagen nach Erhalt der Probe einer positiven SARS-CoV-2-Virusinfektion und spätestens 7 Tagen nach Auftreten der COVID-19-Symptome eingeleitet. Die Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung eine Einzeldosis (angewendet als zwei i.m.-Injektionen) von entweder 600 mg EVUSHELD (300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab separat angewendet, N = 413) oder Placebo (N = 421). Die Teilnehmer wurden stratifiziert nach der Zeit ab Symptombeginn (≤5 Tage versus > 5 Tage) und dem Risiko einer Progression zu schwerem COVID 19 (hohes Risiko versus niedriges Risiko).
• +TACKLE war eine randomisierte (1:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III, in der EVUSHELD zur Behandlung erwachsener Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 untersucht wird. An der Studie nahmen Personen teil, die keine COVID-19-Impfung erhalten hatten. die nicht zur COVID-19-Behandlung hospitalisiert worden waren und mindestens 1 COVID-19-Symptom von mindestens leichtem Schweregrad hatten. Die Behandlung wurde innerhalb von 3 Tagen nach Erhalt der Probe einer positiven SARS-CoV-2-Virusinfektion und spätestens 7 Tagen nach Auftreten der COVID-19-Symptome eingeleitet. Die Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung eine Einzeldosis (angewendet als zwei i.m.-Injektionen) von entweder 600 mg EVUSHELD (300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab separat angewendet, N = 413) oder Placebo (N = 421). Die Teilnehmer wurden stratifiziert nach der Zeit ab Symptombeginn (≤5 Tage versus > 5 Tage) und dem Risiko einer Progression zu schwerem COVID 19 (hohes Risiko versus niedriges Risiko).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus entweder schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29 bei Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Symptome behandelt wurden und zu Studienbeginn nicht hospitalisiert waren. Schweres COVID-19 wurde definiert als entweder Lungenentzündung (Fieber, Husten, Tachypnoe oder Dyspnoe und Lungeninfiltrate, nachgewiesen mittels Röntgen-Thorax- oder Lungen-Computertomographie) oder Hypoxämie (SpO2 < 90 % in der Raumluft und/oder schwere respiratorische Insuffizienz) und einem Wert von 5 oder höher auf der klinischen WHO-Progressionsskala. Primäre Endpunktereignisse traten bei 4,4 % (18/407) der mit EVUSHELD behandelten Patienten auf im Vergleich zu 8,9 % (37/415) der Patienten die Placebo erhielten, was eine statistisch signifikante (p = 0,010) 50 % (95 % KI 15, 71) Reduktion von schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache im Vergleich zu Placebo zeigte (Tabelle 7).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus entweder schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29 bei Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Symptome behandelt wurden und zu Studienbeginn nicht hospitalisiert waren. Schweres COVID-19 wurde definiert als entweder Lungenentzündung (Fieber, Husten, Tachypnoe oder Dyspnoe und Lungeninfiltrate, nachgewiesen mittels Röntgen-Thorax- oder Lungen-Computertomographie) oder Hypoxämie (SpO2 < 90 % in der Raumluft und/oder schwere respiratorische Insuffizienz) und einem Wert von 5 oder höher auf der klinischen WHO-Progressionsskala. Primäre Endpunktereignisse traten bei 4,4 % (18/407) der mit EVUSHELD behandelten Patienten auf im Vergleich zu 8,9 % (37/415) der Patienten die Placebo erhielten, was eine statistisch signifikante (p = 0,010) 50 % (95 % KI 15, 71) Reduktion von schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache im Vergleich zu Placebo zeigte (Tabelle 5).
• -Tabelle 7 Inzidenz von schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29
• +Tabelle 5 Inzidenz von schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29
• -Nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. (300 mg je Antikörper) bei COVID-19-Teilnehmern in TACKLE betrug die mittlere (% Variationskoeffizient) maximale Konzentration (Cmax) 21,9 (61,7 %) bzw. 20,3 (63,6 %) µg/ml für Tixagevimab bzw. Cilgavimab, die bei einer medianen Zeit (Tmax) von 15 Tagen erreicht wurde.
• -Nach einer Einzeldosis von 300 mg (150 mg pro Antikörper) i.m. bei gesunden Probanden betrug die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit bei gesunden Probanden 68,5 % für Tixagevimab und 65,8 % für Cilgavimab.
• -Basierend auf pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellen wird geschätzt, dass 90 % der Patienten eine schützende Serumkonzentration innerhalb von 24 Stunden erreichen.
• -
• +Basierend auf populationspharmakokinetischen Modellen lag nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. (150 mg pro Antikörper) die vorhergesagte mediane (90%-Prädiktionsintervall [PI]) maximale Serumkonzentration (Cmax) von EVUSHELD bei 26,9 μg/ml (90%-PI: 12,6; 53,7), und die mediane Zeit bis Cmax (Tmax) betrug 19 Tage (90%-PI: 5; 45).
• +Nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. (300 mg pro Antikörper) lag die vorhergesagte Cmax von EVUSHELD bei 53,9 μg/ml (90%-PI: 25,2; 107,3), die nach einer medianen Tmax von 19 Tagen (90%-PI: 5; 46) erreicht wurde.
• +Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit betrug 67,1 % für EVUSHELD, 61,5 % für Tixagevimab und 65,8 % für Cilgavimab.
• -Basierend auf PK-Modellen, betrug das zentrale Verteilungsvolumen 2,72 Liter für Tixagevimab und 2,48 Liter für Cilgavimab. Das periphere Verteilungsvolumen betrug 2,64 Liter für Tixagevimab und 2,57 Liter für Cilgavimab.
• +Basierend auf PK-Modellen, betrug das zentrale Verteilungsvolumen 3,17 l für Tixagevimab und 3,52 l für Cilgavimab. Das periphere Verteilungsvolumen betrug 1,77 l für Tixagevimab und 1,82 l für Cilgavimab
• -Die Clearance (CL) betrug 0,041 l/Tag für Tixagevimab und 0,041 l/Tag für Cilgavimab mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 21 % bzw. 29 %. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit der Population betrug 89 Tage für Tixagevimab und 84 Tage für Cilgavimab.
• -In PROVENT betrug das geometrische Mittel der Serumkonzentration nach einer Einzeldosis von EVUSHELD 300 mg i.m. 23,4 µg/ml (geoSD: 1,9) an Tag 29 und 12,2 µg/ml (geoSD: 1,4) an Tag 183.
• -In der PROVENT-Substudie betrug das geometrische Mittel der Serumkonzentration nach einer zweiten Dosis von 300 mg EVUSHELD i.m., welche 10 bis 14 Monate nach der Erstdosis verabreicht wurde, 26,4 µg/ml (geoSD: 1,5) an Tag 29. Die PK der Gesamtantikörper nach einer EVUSHELD-Zweitdosis ist mit der Gesamtantikörper-PK nach der Erstdosis vergleichbar.
• -In TACKLE betrug das geometrische Mittel der Serumkonzentration nach einer Einzeldosis von EVUSHELD 600 mg i.m. 37.2 µg/ml (geoSD: 2,1) an Tag 29. Es bestand kein klinisch relevanter Unterschied in der Clearance von Tixagevimab oder Cilgavimab zwischen Teilnehmenden mit COVID-19 in TACKLE und den Teilnehmenden der Prophylaxestudien.
• +Die Clearance (CL) betrug 0,0457 l/Tag für Tixagevimab und 0,0516 l/Tag für Cilgavimab mit einer Variabilität zwischen den Probanden von 40,8 % bzw. 44,1 %. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit der Population betrug 78,6 Tage für Evusheld, 81,3 Tage für Tixagevimab und 84 Tage für Cilgavimab.
• +Nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD betrug die vorhergesagte mediane Serumkonzentration 24,5 μg/ml (90%-PI: 11,8; 44,8) am Tag 29 und 6,2 μg/ml (90%-PI: 1,48; 14,7) am Tag 183. Nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD betrug die vorhergesagte mediane Serumkonzentration 49,1 µg/ml (90%-PI: 23,6; 89,5) an Tag 29 und 12,5 µg/ml (90%-PI: 3,6; 29,3) an Tag 183.
• +Es bestand kein klinisch relevanter Unterschied in der Clearance von Tixagevimab oder Cilgavimab zwischen Teilnehmenden mit COVID-19 in TACKLE und den Teilnehmenden der Prophylaxestudien.
• -Basierend auf einer Populations-PK-Analyse besteht kein Unterschied in der Clearance von Tixagevimab und Cilgavimab bei Patienten mit leichter (N= 978) oder mittelschwerer (N= 174) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Populations-PK-Modell gab es nicht genügend Teilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung (N= 21), um Schlussfolgerungen ziehen zu können.
• +Basierend auf einer Populations-PK-Analyse besteht kein Unterschied in der Clearance von Tixagevimab und Cilgavimab bei Patienten mit leichter (N=2399) oder mittelschwerer (N=334) Nierenfunktionsstörung (beurteilt mittels eGFR und Kreatinin-Clearance bei der Baseline) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Populations-PK-Modell gab es nicht genügend Teilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung (N=24)um Schlussfolgerungen ziehen zu können.
• -Von den 2560 Teilnehmern der gepoolten PK-Analyse waren 21 % (N = 534) 65 Jahre oder älter und 4,2 % (N = 107) waren 75 Jahre oder älter. Es gibt keinen klinisch relevanten Unterschied in der PK von Tixagevimab und Cilgavimab bei älteren Patienten (>65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten.
• +Von den 4940 Teilnehmern der gepoolten PK-Analyse waren 17,6 % (N = 871) 65 Jahre oder älter und 3,2 % (N = 156) waren 75 Jahre oder älter. Es gibt keinen klinisch relevanten Unterschied in der PK von Tixagevimab und Cilgavimab bei älteren Patienten (>65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten.
• -Juli 2023
• +November 2023