• +Prä-Expositionsprophylaxe
• -Siehe Dosierung/Anwendung und Pharmakokinetik.
• -EVUSHELD ist nicht für die Behandlung oder Post-Expositionsprophylaxe von COVID-19 zugelassen.
• +Siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik».
• +EVUSHELD ist nicht für die Post-Expositionsprophylaxe von COVID-19 zugelassen.
• -Bei der Entscheidung über die Anwendung von EVUSHELD zur Prä-Expositionsprophylaxe sollte berücksichtigt werden, was über die Eigenschaften der zirkulierenden SARS-CoV-2-Viren bekannt ist, einschliesslich regionaler oder geografischer Unterschiede sowie die verfügbaren Informationen über die Suszeptibilität gegenüber EVUSHELD (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Behandlung
• +EVUSHELD wird angewendet zur Behandlung einer leichten bis mittelschweren COVID-19-Erkrankung bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren mit mindestens 40 kg Körpergewicht), (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei der Entscheidung über die Anwendung von EVUSHELD zur Prä-Expositionsprophylaxe oder zur Behandlung sollte berücksichtigt werden, was über die Eigenschaften der zirkulierenden SARS-CoV-2-Viren bekannt ist, einschliesslich regionaler oder geografischer Unterschiede sowie die verfügbaren Informationen über die Suszeptibilität gegenüber EVUSHELD (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Prä-Expositionsprophylaxe
• +Behandlung
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 600 mg EVUSHELD angewendet als zwei separate, aufeinanderfolgende Injektionen von je 3,0 ml:
• +·300 mg Tixagevimab
• +·300 mg Cilgavimab
• +Zur Behandlung einer leichten bis mittelschweren COVID-19 sollte EVUSHELD so schnell wie möglich nach einem positiven Virustest auf SARS CoV 2 und innerhalb von 7 Tagen nach Auftreten von Symptomen angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -Es wird erwartet, dass die empfohlenen Dosierungsregime bei Personen im Alter von 12 Jahren und älter und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg zu vergleichbaren Serumexpositionen von Tixagevimab und Cilgavimab führen, wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurden, da Erwachsene mit ähnlichem Körpergewicht in die klinischen Studien PROVENT und STORM CHASER eingeschlossen wurden (siehe Eigenschaften/Wirkungen - Pharmakodynamik und Pharmakokinetik).
• +Es wird erwartet, dass die empfohlenen Dosierungsregime bei Personen im Alter von 12 Jahren und älter und einem Körpergewicht von mindestens 40 kg zu vergleichbaren Serumexpositionen von Tixagevimab und Cilgavimab führen, wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurden, da Erwachsene mit ähnlichem Körpergewicht in die klinischen Studien PROVENT, STORM CHASER und TACKLE eingeschlossen wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» - «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
• -EVUSHELD Dosis (Tixagevimab und Cilgavimab) Antikörperdosis Anzahl benötigter Durchstechflaschen Der Durchstechflasche zu entnehmendes Volumen
• -300 mg Tixagevimab 150 mg 1 Durchstechflasche 1,5 ml
• +Indikation EVUSHELD Dosis (Tixagevimab und Cilgavimab) Antikörperdosis Anzahl benötigter Durchstechflaschen Der Durchstechflasche zu entnehmendes Volumen
• +Prä-Expositionsprophylaxe von COVID-19 300 mg Tixagevimab 150 mg 1 Durchstechflasche 1,5 ml
• +Behandlung einer leichten bis mittelschweren COVID-19-Erkrankung 600 mg (2 Kartons) Tixagevimab 300 mg 2 Durchstechflaschen 3,0 ml
• +Cilgavimab 300 mg 2 Durchstechflaschen 3,0 ml
• +
• -Aufgrund der beobachteten Abnahme der in-vitro Neutralisationsaktivität gegen die Omikron-Subvarianten BA.1, BA.1.1 (BA.1+R346K), BA.4 und BA.5, ist die Wirksamkeit von EVUSHELD ungewiss (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
• -Die Wirksamkeit von EVUSHELD wird weiterhin evaluiert. Die Schutzdauer von EVUSHELD für diese Subvarianten ist derzeit nicht bekannt. Die in-vitro Neutralisationsaktivität gegen die Omicron-Subvariante BA.2 lag in einem vergleichbaren Bereich, wie für die Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Varianten, welche zur Zeit der PROVENT Studie dominant waren.
• +Aufgrund der beobachteten Abnahme der in-vitro-Neutralisationsaktivität gegen die Omikron-Subvarianten BA.1, BA.1.1 (BA.1+R346K), BA.4 und BA.5, ist die Wirksamkeit von EVUSHELD ungewiss (siehe Eigenschaften/Wirkungen). Die Wirksamkeit von EVUSHELD wird weiterhin evaluiert. Die Schutzdauer von EVUSHELD für diese Subvarianten ist derzeit nicht bekannt.
• +Die in-vitro Neutralisationsaktivität gegen die Omicron-Subvariante BA.2 lag in einem vergleichbaren Bereich, wie für die Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Varianten, welche zur Zeit der PROVENT Studie dominant waren.
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt
• +Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Tixagevimab und Cilgavimab binden an Epitope auf dem Spike-Protein, das in allen COVID-19-Impfstoffen als Immunogen verwendet wird.. Eine Wechselwirkung mit COVID-19-Impfungen wurde nicht untersucht und kann daher nicht ausgeschlossen werden. Bezüglich des Zeitpunkts der Impfung nach einer Behandlung mit monoklonalen Antikörpern gegen SARS-CoV-2 gelten die aktuellen Impfrichtlinien.
• +Tixagevimab und Cilgavimab binden an Epitope auf dem Spike-Protein, das in allen COVID-19-Impfstoffen als Immunogen verwendet wird. Eine Wechselwirkung mit COVID-19-Impfungen wurde nicht untersucht und kann daher nicht ausgeschlossen werden. Bezüglich des Zeitpunkts der Impfung nach einer Behandlung mit monoklonalen Antikörpern gegen SARS-CoV-2 gelten die aktuellen Impfrichtlinien.
• -Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an EVUSHELD und allen potenziellen unerwünschten Effekten von EVUSHELD auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
• +Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an EVUSHELD und allen potenziellen unerwünschten Effekten von EVUSHELD auf das gestillte Kind oder der Grunderkrankung der Mutter berücksichtigt werden.
• +4'662 Probanden wurden in Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien mit 300 mg oder 600 mg EVUSHELD über eine i.m.-Injektion behandelt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten, die 300 mg EVUSHELD erhielten, im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten, die 600 mg EVUSHELD erhielten.
• +Insgesamt 452 nicht ins Krankenhaus eingelieferte Erwachsene (mit Ausnahme derjenigen, die zu Isolationszwecken ins Krankenhaus eingeliefert wurden) mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 haben 600 mg EVUSHELD innerhalb von ≤7 Tagen nach Auftreten der Symptome in TACKLE erhalten. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war eine Reaktion an der Injektionsstelle (2,4 %).
• +
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit* Häufig (1,0 %)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Injektionsbedingte Reaktion Gelegentlich (0,2 %)
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Reaktion an der Injektionsstelle* Häufig (1,3 %)
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit* Häufig (1,0 %)§
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Injektionsbedingte Reaktion Gelegentlich (0,2 %)§
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Reaktion an der Injektionsstelle* Häufig (1,3 %)§
• +† Die Häufigkeiten basieren auf der Exposition gegenüber 300 mg EVUSHELD in den gepoolten Daten aus den Prophylaxestudien. * Zusammengefasste Begriffe: Überempfindlichkeit (einschliesslich Hautausschlag und Urtikaria); Reaktion an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle und Verhärtung an der Injektionsstelle). § In einer klinischen Studie mit 600 mg Evusheld (TACKLE) beobachtete Häufigkeitskategorien: Überempfindlichkeit: gelegentlich; injektionsbedingte Reaktion: keine gemeldet; Reaktion an der Injektionsstelle: häufig.
• -† Die Häufigkeiten basieren auf der Exposition gegenüber 300 mg EVUSHELD in den gepoolten Daten aus den Prophylaxestudien.
• -* Zusammengefasste Begriffe: Überempfindlichkeit (einschliesslich Hautausschlag und Urtikaria); Reaktion an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle und Verhärtung an der Injektionsstelle).
• -Für Kinder und Jugendliche < 18 Jahren liegen keine Daten vor (siehe Dosierung/Anwendung und Pharmakokinetik).
• +Für Kinder und Jugendliche < 18 Jahren liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 300 mg i.m. (je 150 mg Tixagevimab und Cilgavimab) und 3000 mg intravenös (i.v.) (jeweils 1500 mg Tixagevimab und Cilgavimab) ohne dosislimitierende Toxizität angewendet.
• +In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 600 mg i.m. (je 300 mg Tixagevimab und Cilgavimab) und 3000 mg intravenös (i.v.) (jeweils 1500 mg Tixagevimab und Cilgavimab) ohne dosislimitierende Toxizität angewendet.
• +Das Potenzial für ADE wurde auch in einem nicht-humanen Primatenmodell von SARS-CoV-2 unter Anwendung von EVUSHELD bewertet. Die intravaskuläre Anwendung vor der Virusinokulation führte zu einer dosisabhängigen Verbesserung aller gemessenen Parameter (virale Gesamt-RNA in der Lunge oder Nasenschleimhaut, infektiöse Viruskonzentrationen in der Lunge basierend auf TCID50-Messungen und Lungenschädigung und Pathologie basierend auf histologischen Messungen). Bei keiner der bewerteten Dosen, einschliesslich subneutralisierender Dosen von lediglich 0,04 mg/kg, wurde ein Hinweis auf eine Verstärkung der Krankheit beobachtet.
• +
• -SARS-CoV-2 oder rekombinantes vesikuläres Stomatitis-Virus, das das SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, wurden seriell in Zellkulturen in Gegenwart von Cilgavimab oder Tixagevimab einzeln oder Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination passagiert. Escape-Varianten wurden nach Passage mit Cilgavimab identifiziert, jedoch nicht mit Tixagevimab oder Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination Zu den Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Cilgavimab allein zeigten, gehörten die Spike-Protein-Aminosäuresubstitutionen R346I (> 200-fach), K444E (> 200-fach), K444Q (> 200-fach) und K444R (> 200-fach). Alle Varianten behielten die Empfindlichkeit gegenüber Tixagevimab allein und Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination bei.
• -Pseudovirus und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für SARS-CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst (Tabelle 3).
• -Die Daten zur Neutralisationsaktivität von EVUSHELD gegen Pseudovirus- und/oder Lebendvirus-SARS-CoV-2-Variantenstämme sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3 Pseudovirus und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für SARS-CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination
• -Abstammung Spike-Protein-Substitutionen Charakteristische RBD Substitutionen, die getestet wurden Abnahme der Anfälligkeita IC50 (ng/mL)
• +SARS-CoV-2 oder rekombinantes vesikuläres Stomatitis-Virus, das das SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, wurden seriell in Zellkulturen in Gegenwart von Cilgavimab oder Tixagevimab einzeln oder Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination passagiert. Escape-Varianten wurden nach Passage mit Cilgavimab identifiziert, jedoch nicht mit Tixagevimab oder Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination. Zu den Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Cilgavimab allein zeigten, gehörten die Spike-Protein-Aminosäuresubstitutionen R346I (> 200-fach), K444E (> 200-fach), K444Q (> 200-fach) und K444R (> 200-fach). Alle Varianten behielten die Empfindlichkeit gegenüber Tixagevimab allein und Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination bei.
• +Die Daten zur Neutralisationsaktivität von EVUSHELD gegen Pseudovirus- und/oder Lebendvirus-SARS-CoV-2-Variantenstämme sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Datenerhebung dauert noch an, um besser zu verstehen, wie kleine Aktivitätsreduktionen, die in authentischen SARS-CoV-2- oder pseudotypisierten VLP-Assays beobachtet wurden, mit den klinischen Ergebnissen korrelieren können.
• +Tabelle 3 Pseudovirus und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für SARS-CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination.
• +Abstammung Spike-Protein-Substitutionen Charakteristische RBD Substitutionen, die getestet wurden Abnahme der Anfälligkeita IC50 (ng/ml)
• -AY.1/AY.2 (Indien) Delta [+K417N] K417N:L452R: T478K Keine Änderungd NB 1.9 NB
• +AY.1/AY.2 (Indien) Delta [+K417N] K417N:L452R: T478K Keine Änderungd NBd 1.9 NB
• -BA.3 (mehrere Länder) Omicron BA.3 G339D: S371F: S373P:S375F: D405N:K417N: N440K:G446S: S477N:T478K: E484A:Q493R: Q498R:N501Y: Y505H 16-fold NB 34.5 NB
• -BA.4/5 (mehrere Länder) Omicron BA.4/5 G339D:S371F: S373P:S375F: T376A:D405N: R408S:K417N: N440K:L452R: S477N:T478K: E484A:F486V: Q498R:N501Y: Y505H 33- to 65fold NB 65-69.4 NB
• +BA.3 (mehrere Länder) Omicron BA.3 G339D: S371F: S373P:S375F: D405N:K417N: N440K:G446S: S477N:T478K: E484A:Q493R: Q498R:N501Y: Y505H 16-fach NB 34.5 NB
• +BA.4/5 (mehrere Länder) Omicron BA.4/5 G339D:S371F: S373P:S375F: T376A:D405N: R408S:K417N: N440K:L452R: S477N:T478K: E484A:F486V: Q498R:N501Y: Y505H 33- bis 65fach NB 65-69.4 NB
• +aBereich an reduzierter In-vitro-Wirksamkeit über mehrere Sets von gleichzeitig auftretenden Substitutionen und/oder Testlabors mit geeigneten Assays; mittlere Änderung der halbmaximalen Hemmkonzentration (IC50) des monoklonalen Antikörpers, die für eine 50%ige Reduktion der Infektion im Vergleich zum Wildtyp-Referenzstamm erforderlich ist. b Pseudoviren, die das gesamte SARS-CoV-2-Spike-Varianten-Protein und einzelne charakteristische Spike-Substitutionen ausser L452Q exprimieren, wurden getestet, einschliesslich Alpha (+L455F, E484K, F490S, Q493R und/oder S494P) und Delta (+K417N) mit zusätzlichen angegebenen RBD-Substitutionen, die innerhalb dieser Abstammungslinien nicht mehr oder in extrem niedrigen Konzentrationen nachgewiesen werden. c Authentisches SARS-CoV-2, das die gesamte Spike-Proteinvariante exprimiert, wurde getestet, einschliesslich Alpha (+E484K oder S494P), das zusätzliche angegebene RBD-Substitutionen enthält, die nicht mehr oder in extrem geringen Mengen innerhalb dieser Abstammungslinien nachgewiesen werden. d Keine Änderung: <10-fache Reduktion der Anfälligkeit. e Omikron-Spike-Mutationen: A67V, H69-, V70-, T95I, G142D, V143-,Y144-, Y145-, N211-,L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F. NB, nicht bestimmt; RBD, Rezeptorbindungsdomäne.
• -a Bereich an reduzierter In vitro-Wirksamkeit über mehrere Sets von gleichzeitig auftretenden Substitutionen und/oder Testlabors mit geeigneten Assays; mittlere Änderung der halbmaximalen Hemmkonzentration (IC50) des monoklonalen Antikörpers, die für eine 50%ige Reduktion der Infektion im Vergleich zum Wildtyp-Referenzstamm erforderlich ist.
• -b Pseudoviren, die das gesamte SARS-CoV-2-Spike-Varianten-Protein und einzelne charakteristische Spike-Substitutionen ausser L452Q exprimieren, wurden getestet, einschliesslich Alpha (+L455F, E484K, F490S, Q493R und/oder S494P) und Delta (+K417N) mit zusätzlichen angegebenen RBD-Substitutionen, die innerhalb dieser Abstammungslinien nicht mehr oder in extrem niedrigen Konzentrationen nachgewiesen werden.
• -c Authentisches SARS-CoV-2, das die gesamte Spike-Proteinvariante exprimiert, wurde getestet, einschliesslich Alpha (+E484K oder S494P), das zusätzliche angegebene RBD-Substitutionen enthält, die nicht mehr oder in extrem geringen Mengen innerhalb dieser Abstammungslinien nachgewiesen werden.
• -d Keine Änderung: <10-fache Reduktion der Anfälligkeit.
• -e Omikron-Spike-Mutationen: A67V, H69-, V70-, T95I, G142D, V143-,Y144-, Y145-, N211-,L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.
• -NB, nicht bestimmt; RBD, Rezeptorbindungsdomäne.
• +In TACKLE standen für 834 von 903 Teilnehmern (413/452, die EVUSHELD bzw. 421/451, die Placebo erhielten) Daten zur Sequenzierung bei Studienbeginn zur Verfügung. Bei einer Allel-Fraktion von ≥25 % war der Anteil der Teilnehmer, die mit besorgniserregenden oder unter Beobachtung stehenden Varianten infiziert waren, zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar, einschliesslich Teilnehmer mit Alpha (139, die EVUSHELD bzw. 119, die Placebo erhielten), Beta (0, die EVUSHELD erhielten bzw. 1, der Placebo erhielt), Gamma (37, die EVUSHELD bzw. 46, die Placebo erhielten), Delta (33, die EVUSHELD bzw. 33, die Placebo erhielten), Lambda (11, die EVUSHELD bzw. 9, die Placebo erhielten) und Mu (0, die EVUSHELD bzw. 2, die Placebo erhielten). Für 18 der mit EVUSHELD behandelten Teilnehmer standen Baseline- und Follow-up-SARS-CoV-2-Spike-Sequenzen zur Verfügung. Bei 4/18 bzw. 6/18 Teilnehmern wurden behandlungsbedingte Substitutionen bei einer Allel-Fraktion von ≥25 % (N = 18) bzw. 3-25 % (N = 17) beobachtet. Von insgesamt 35 behandlungsbedingten Substitutionen wurden 15 in vitro in Pseudovirus-Mikroneutralisationsassays von geeigneter Qualität getestet, und in allen Fällen war die Empfindlichkeitsänderung < 3-fach.
• +In der TACKLE-Studie betrugen die geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) von neutralisierenden Antikörpern nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD an Tag 6, 15, 29, 85 und 169 das 16-Fache, 14-Fache, 22-Fache, 18-Fache bzw. 5-Fache der unter Placebo ermittelten Werte.
• +Immunogenität
• +In der PROVENT-Studie wurden bis Tag 183 nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 3,2 % (101/3'152), 3,7 % (113/3'068) bzw. 4,9 % (156/3'158) der hinsichtlich Anti-Drug-Antikörpern (ADA) auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen. In der PROVENT-Substudie zur wiederholten Verabreichung erhielten die Teilnehmenden 10 bis 14 Monate nach Verabreichung der Erstdosis eine zweite Dosis von 300 mg i.m. EVUSHELD. Bis Tag 29 nach Verabreichung der Zweitdosis wurden behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 0 % (0/49), 10,2 % (5/49) bzw. 10,2 % (5/49) der hinsichtlich ADA auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.
• +In der TACKLE-Studie wurden bis Tag 169 nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti- EVUSHELD -Antikörper bei 5,2 % (14/271), 10,7 % (33/307) bzw. 10,7 % (37/346) der hinsichtlich ADA auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.
• +Es wurde kein Hinweis für einen Zusammenhang zwischen ADA und einem Einfluss auf die PK oder Sicherheit beobachtet.
• -Die Primäranalyse umfasste 5'172 Teilnehmer, die zu Studienbeginn SARS-CoV-2-RT-PCR-negativ waren, von denen 3'441 EVUSHELD und 1'731 Placebo erhielten. EVUSHELD reduzierte das Risiko einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung (COVID-19) signifikant (p-Wert <0,001) im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4). Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der Anwendung betrug 83 Tage.
• +Die Primäranalyse umfasste 5'172 Teilnehmer, die zu Studienbeginn SARS-CoV-2-RT-PCR-negativ waren, von denen 3'441 EVUSHELD und 1'731 Placebo erhielten. EVUSHELD reduzierte das Risiko einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung (COVID-19) signifikant (p-Wert <0,001) im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4). Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der Anwendung betrug 83 Tage
• +KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Teilnehmer an der Analyse. a Primärer Endpunkt, ein Teilnehmer wurde als COVID-19-Fall definiert, wenn sein erster Fall einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung nach der Anwendung und vor Tag 183 auftrat. b 300 mg i.m. (150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab).
• -KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Teilnehmer an der Analyse.
• -a Primärer Endpunkt, ein Teilnehmer wurde als COVID-19-Fall definiert, wenn sein erster Fall einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung nach der Anwendung und vor Tag 183 auftrat.
• -b 300 mg i.m. (150 mg Tixagevimab und 150 mg Cilgavimab).
• -Ein zusätzlicher Datenschnitt wurde durchgeführt, um post-hoc aktualisierte Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen bereitzustellen; die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 6,5 Monate für die Teilnehmer sowohl im EVUSHELD- als auch im Placebo-Arm. Die relative Risiko-Reduktion einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung betrug 83 % (95 % KI 66-91), mit 11/3'441 [0,3 %] Ereignissen im EVUSHELD-Arm und 31/1'731 [1,8 %] Ereignissen im Placebo-Arm. Diese Ergebnisse stimmen mit der durch die Populations-PK-Modellierung prognostizierten Dauer des Schutzes überein (siehe Pharmakokinetik). Bei Teilnehmern, die EVUSHELD erhielten, gab es keine schweren/kritischen COVID-19-Ereignisse im Vergleich zu fünf Ereignissen bei Teilnehmern, die Placebo erhielten.
• -
• +Ein zusätzlicher Datenschnitt wurde durchgeführt, um posthoc aktualisierte Sicherheits- und Wirksamkeitsanalysen bereitzustellen; die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 6,5 Monate für die Teilnehmer sowohl im EVUSHELD- als auch im Placebo-Arm. Die relative Risiko-Reduktion einer SARS-CoV-2-RT-PCR-positiven symptomatischen Erkrankung betrug 83 % (95 % KI 66-91), mit 11/3'441 [0,3 %] Ereignissen im EVUSHELD-Arm und 31/1'731 [1,8 %] Ereignissen im Placebo-Arm. Diese Ergebnisse stimmen mit der durch die Populations-PK-Modellierung prognostizierten Dauer des Schutzes überein (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Teilnehmern, die EVUSHELD erhielten, gab es keine schweren/kritischen COVID-19-Ereignisse im Vergleich zu fünf Ereignissen bei Teilnehmern, die Placebo erhielten.
• +Behandlung von leichter bis mittelschwerer COVID-19
• +TACKLE ist eine laufende, randomisierte (1:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III, in der EVUSHELD zur Behandlung erwachsener Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 untersucht wird. An der Studie nahmen Personen teil, die nicht zur COVID-19-Behandlung hospitalisiert worden waren und mindestens 1 COVID-19-Symptom von mindestens leichtem Schweregrad hatten. Die Behandlung wurde innerhalb von 3 Tagen nach Erhalt der Probe einer positiven SARS-CoV-2-Virusinfektion und spätestens 7 Tagen nach Auftreten der COVID-19-Symptome eingeleitet. Die Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung eine Einzeldosis (angewendet als zwei i.m.-Injektionen) von entweder 600 mg EVUSHELD (300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab separat angewendet, N = 413) oder Placebo (N = 421). Die Teilnehmer wurden stratifiziert nach der Zeit ab Symptombeginn (≤5 Tage versus > 5 Tage) und dem Risiko einer Progression zu schwerem COVID 19 (hohes Risiko versus niedriges Risiko).
• +Die demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale waren in den Behandlungs- und Placebogruppen vergleichbar. Zu Studienbeginn betrug das mediane Alter 46 Jahre (13 % der Probanden waren 65 Jahre oder älter), 50 % der Probanden waren weiblich, 62 % waren Weisse, 5,6 % Asiaten, 4,0 % Schwarze/Afroamerikaner und 52 % Hispanoamerikaner/Lateinamerikaner. Die Mehrheit der Teilnehmer (90 %) wies mindestens einen Risikofaktor für eine Progression zu schwerem COVID 19 auf. Risikofaktoren waren definiert als Alter ≥65 Jahre (12,8 %) oder Alter < 65 Jahre mit folgenden Komorbiditäten: Krebs (4 %), chronische Lungenerkrankung oder mittelschweres bis schweres Asthma (12 %), Fettleibigkeit (BMI ≥30 kg/m2) (43 %), Bluthochdruck (28 %), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschliesslich Schlaganfall in der Vorgeschichte) (9 %), Diabetes (12 %), chronische Nierenerkrankung (2 %), chronische Lebererkrankung (2 %), immunsupprimierter Zustand (durch Organtransplantation, Blut- oder Knochenmarktransplantation, Immunschwäche, HIV, Einnahme von Kortikosteroiden oder Einnahme anderer immunsuppressiver Arzneimittel) (5 %), oder Rauchen (aktuell oder früher) (40 %).
• +Zu Studienbeginn hatten 88 % der Patienten einen Wert von 2 auf der klinischen WHO-Progressionsskala und 12 % hatten einen Wert von 3 auf der klinischen WHO-Progressionsskala für COVID-19, die mediane Dauer der Symptome vor der Behandlung betrug 5 Tage.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus entweder schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache bis Tag 29 bei Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Symptome behandelt wurden und zu Studienbeginn nicht hospitalisiert waren. Schweres COVID-19 wurde definiert als entweder Lungenentzündung (Fieber, Husten, Tachypnoe oder Dyspnoe und Lungeninfiltrate, nachgewiesen mittels Röntgen-Thorax- oder Lungen-Computertomographie) oder Hypoxämie (SpO2 < 90 % in der Raumluft und/oder schwere respiratorische Insuffizienz) und einem Wert von 5 oder höher auf der klinischen WHO-Progressionsskala. Primäre Endpunktereignisse traten bei 4,4 % (18/407) der mit EVUSHELD behandelten Patienten auf im Vergleich zu 8,9 % (37/415) der Patienten die Placebo erhielten, was eine statistisch signifikante (p = 0,010) 50 % (95 % KI 15, 71) Reduktion von schwerem COVID-19 oder Tod jeglicher Ursache im Vergleich zu Placebo (Abbildung 1) zeigte. Die Wirksamkeit war im Allgemeinen über vordefinierte Untergruppen hinweg konsistent.
• +Die relative Risikoreduktion nach Anwendungszeitpunkt ab Symptombeginn ist in Abbildung 3 dargestellt. Patienten, die zu Beginn ihres Krankheitsverlaufs behandelt wurden, schienen den grössten Behandlungsnutzen zu erzielen. Bei Teilnehmern, die zu Studienbeginn seronegativ waren, reduzierte EVUSHELD das Risiko einer schweren COVID-19-Erkrankung oder des Todes jeglicher Ursache signifikant um 61 % (95 % KI 30, 79; p-Wert = 0,001) im Vergleich zu Placebo mit 14/ 347 (4 %) bzw. 36/345 (10 %) Ereignisse.
• +Die Behandlung mit EVUSHELD führte bis Tag 29 zu weniger COVID-19-bedingten Krankenhauseinweisungen: EVUSHELD 17 (4,1 %) versus Placebo 40 (9,5 %); und Aufnahme auf der Intensivstation: EVUSHELD 3 (0,7 %) versus Placebo 11 (2,6 %).
• +Bei 3 (0,7 %) der mit EVUSHELD behandelten Teilnehmer und 11 (2,7 %) der mit Placebo behandelten Teilnehmer trat ein Atmungsversagen (definiert als Bedarf an mechanischer Beatmung, ECMO, nicht invasive Beatmung oder High-Flow-Nasenkanülen-Sauerstoffabgabe) auf (relative Risikoreduktion 72 %, 95 % KI: 0,25; 92).
• +Abbildung 1 Kaplan Meier-Kurve: Kumulative Inzidenz von schwerem COVID-19 oder Tod
• +(image)
• +Abbildung 2 Forest-Plot: Relative Risiko-Reduktion (RRR) nach Anwendungszeitpunkt ab Symptombeginn
• +(image)
• +
• -Die Pharmakokinetik von Tixagevimab und Cilgavimab ist vergleichbar, linear und dosisproportional zwischen 150 mg und 150 mg Tixagevimab oder Cilgavimab nach einmaliger i.v.-Gabe.
• +Die Pharmakokinetik von Tixagevimab und Cilgavimab ist vergleichbar, linear und dosisproportional zwischen 150 mg und 3000 mg Tixagevimab oder Cilgavimab nach einmaliger i.v.-Gabe und zwischen 300 mg bis 600 mg nach einmaliger i.m.-Gabe.
• -Nach einer Einzeldosis von 300 mg (150 mg pro Antikörper) i.m. bei gesunden Probanden betrug die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit bei gesunden Probanden 68,5 % für Tixagevimab und 65,8 % für Cilgavimab.
• +Nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. (300 mg je Antikörper) bei COVID-19-Teilnehmern in TACKLE betrug die mittlere (% Variationskoeffizient) maximale Konzentration (Cmax) 21,9 (61,7 %) bzw. 20,3 (63,6 %) µg/ml für Tixagevimab bzw. Cilgavimab, die bei einer medianen Zeit (Tmax) von 15 Tagen erreicht wurde. Nach einer Einzeldosis von 300 mg (150 mg pro Antikörper) i.m. bei gesunden Probanden betrug die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit bei gesunden Probanden 68,5 % für Tixagevimab und 65,8 % für Cilgavimab.
• -Es wird erwartet, dass Tixagevimab und Cilgavimab, wie endogene IgG-Antikörper, über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäurekomponenten abgebaut werden
• +Es wird erwartet, dass Tixagevimab und Cilgavimab, wie endogene IgG-Antikörper, über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Aminosäurekomponenten abgebaut werden.
• +In TACKLE betrug betrug das geometrische Mittel der Serumkonzentration nach einer Einzeldosis von EVUSHELD 600 mg i.m. 37.2 µg/ml (geoSD: 2,1) an Tag 29. Es bestand kein klinisch relevanter Unterschied in der Clearance von Tixagevimab oder Cilgavimab zwischen Teilnehmenden mit COVID-19 in TACKLE und den Teilnehmenden der Prophylaxestudien.
• -Tixagevimab und Cilgavimab werden nicht unverändert mit dem Urin ausgeschieden,. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Nierenfunktionsstörung die Exposition von Tixagevimab und Cilgavimab signifikant beeinflusst. Ebenso wird nicht erwartet, dass eine Dialyse die PK von Tixagevimab und Cilgavimab beeinflusst.
• +Tixagevimab und Cilgavimab werden nicht unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine Nierenfunktionsstörung die Exposition von Tixagevimab und Cilgavimab signifikant beeinflusst. Ebenso wird nicht erwartet, dass eine Dialyse die PK von Tixagevimab und Cilgavimab beeinflusst.
• -Studien zur Karzinogenese, Mutagenese und Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt
• +Studien zur Karzinogenese, Mutagenese und Reproduktionstoxizität wurden nicht durchgeführt.