• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, werden diese Indikationen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Personen, die zur fortlaufenden Prävention von COVID-19 Wiederholungsbehandlungen benötigen, können Folgegaben erhalten. Für die wiederholte Gabe liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und keine Wirksamkeitsdaten vor.
• +Personen, die zur fortlaufenden Prävention von COVID-19 Wiederholungsbehandlungen benötigen, können Folgegaben erhalten. Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und keine Daten zur Wirksamkeit bei wiederholter Verabreichung vor.
• -In der PROVENT-Studie traten bei mehr Teilnehmern im EVUSHELD-Arm schwerwiegende kardiale oder thromboembolische Nebenwirkungen auf als im Placebo-Arm (1,6 % gegenüber 0,9%), insbesondere koronare Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt). Die Mehrheit der Teilnehmer hatte kardiovaskuläre Risikofaktoren und/oder eine Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die das Auftreten solcher Ereignisse erklären könnten.
• +In der PROVENT-Studie traten bei mehr Teilnehmern im EVUSHELD-Arm schwerwiegende kardiale oder thromboembolische Nebenwirkungen auf als im Placebo-Arm (1,6 % gegenüber 0,9%) insbesondere koronare Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt). Die Mehrheit der Teilnehmer hatte kardiovaskuläre Risikofaktoren und/oder eine Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die das Auftreten solcher Ereignisse erklären könnten.
• -Tixagevimab und Cilgavimab binden an Epitope auf dem Spike-Protein, das in allen COVID-19-Impfstoffen als Immunogen verwendet wird. Eine Wechselwirkung mit COVID-19-Impfungen wurde nicht untersucht und kann daher nicht ausgeschlossen werden. Bezüglich des Zeitpunkts der Impfung nach einer Behandlung mit monoklonalen Antikörpern gegen SARS-CoV-2 gelten die aktuellen Impfrichtlinien.
• +Tixagevimab und Cilgavimab binden an Epitope auf dem Spike-Protein, das in allen COVID-19-Impfstoffen als Immunogen verwendet wird. Eine Wechselwirkung mit COVID-19-Impfungen kann nicht ausgeschlossen werden. Bezüglich des Zeitpunkts der Impfung nach einer Behandlung mit monoklonalen Antikörpern gegen SARS-CoV-2 gelten die aktuellen Impfrichtlinien.
• -SARS-CoV-2 oder rekombinantes vesikuläres Stomatitis-Virus, das das SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, wurden seriell in Zellkulturen in Gegenwart von Cilgavimab oder Tixagevimab einzeln oder Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination passagiert. Escape-Varianten wurden nach Passage mit Cilgavimab identifiziert, jedoch nicht mit Tixagevimab oder Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination. Zu den Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Cilgavimab allein zeigten, gehörten die Spike-Protein-Aminosäuresubstitutionen R346I (> 200-fach), K444E (> 200-fach), K444Q (> 200-fach) und K444R (> 200-fach). Alle Varianten behielten die Empfindlichkeit gegenüber Tixagevimab allein und Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination bei.
• +SARS-CoV-2 oder rekombinantes vesikuläres Stomatitis-Virus, das das SARS-CoV-2-Spike-Protein kodiert, wurde seriell in Zellkulturen in Gegenwart von Cilgavimab oder Tixagevimab einzeln oder Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination passagiert. Escape-Varianten wurden nach Passage mit Cilgavimab identifiziert, jedoch nicht mit Tixagevimab oder Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination. Zu den Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Cilgavimab allein zeigten, gehörten die Spike-Protein-Aminosäuresubstitutionen R346I (> 200-fach), K444E (> 200-fach), K444Q (> 200-fach) und K444R (> 200-fach). Alle Varianten behielten die Empfindlichkeit gegenüber Tixagevimab allein und Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination bei.
• -Tabelle 3 Pseudovirus und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für SARS-CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination
• -Abstammung Spike-Protein-Substitutionen Abnahme der Anfälligkeita IC50 (ng/ml)
• -Pango-Nomenklatur (Herkunft) WHO-Bezeichnung Pseudovirusb Authentisches SARS-CoV-2c Pseudovirusb Authentisches SARS-CoV-2c
• +Tabelle 3 Pseudovirus und authentische SARS-CoV-2-Neutralisierungsdaten für SARS-CoV-2-Variantensubstitutionen mit Tixagevimab und Cilgavimab in Kombination.
• +Abstammung Spike-Protein-Substitutionen Abnahme der Anfälligkeit a IC50 (ng/ml)
• +Pango-Nomenklatur (Herkunft) WHO-Bezeichnung
• +Pseudovirusb Authentisches SARS-CoV-2c Pseudovirusb Authentisches SARS-CoV-2c
• -BQ.1 (Nigeria) Omicron BQ.1 >2000-fach f NB >10000 f NB
• -BQ.1.1 (mehrere Länder) Omicron BQ.1.1 >2000-fach f NB >10000 f NB
• +BQ.1 (Nigeria) Omicron BQ.1 >2000-fachf NB >10000f NB
• +BQ.1.1 (mehrere Länder) Omicron BQ.1.1 >2000-fachf NB >10000f NB
• -XBB (mehrere Länder) Omicron XBB >1400-fach f NB >1600 f NB
• -XBB.1.5 Omicron XBB.1.5 > 5,000f NB > 10000f NB
• +XBB (mehrere Länder) Omicron XBB >1400-fachf NB >1600f NB
• +XBB.1.5 Omicron XBB.1.5 >5000f NB >10000f NB
• -In der PROVENT-Studie lagen für 21 Teilnehmer mit COVID-19 Infektion (6 die Tixagevimab und Cilgavimab erhielten, und 15 die ein Placebo erhielten) Sequenzierungsdaten für Krankheitsbesuche vor. Bei einer Allel-Fraktion ≥25 % waren 14 Teilnehmer mit besorgniserregenden Varianten oder unter Beobachtung stehenden Varianten infiziert, darunter 8 Teilnehmer mit Alpha (B.1.1.7) (8 Placebo), 1 Teilnehmer mit Beta (B.1.351) (1 Person, die Tixagevimab und Cilgavimab erhielt, 3 Teilnehmer mit Delta (B.1.617.2) (3 Placebo) und 2 Teilnehmer mit Epsilon (B.1.429) (2 Personen, die Tixagevimab und Cilgavimab erhielten). Sieben weitere Teilnehmer waren mit B.1.375 infiziert (1 Person, die Tixagevimab und Cilgavimab erhielt) oder den A_1-Linien, die eine Konstellation von Spike-Proteinsubstitutionen enthielten, einschliesslich D614G und P681H oder Q677P (3 Personen, die Tixagevimab und Cilgavimab erhielten und 3 Personen, die Placebo erhielten). Zusätzliche Spike-Protein-RBD-Substitutionen, die bei einer Allel-Fraktion von 3 % nachgewiesen wurden, schlossen V503F in der Tixagevimab- und Cilgavimab-Gruppe ein. Die Datenerhebung und -analyse sind noch nicht abgeschlossen.
• -In TACKLE standen für 834 von 903 Teilnehmern (413/452, die EVUSHELD bzw. 421/451, die Placebo erhielten) Daten zur Sequenzierung bei Studienbeginn zur Verfügung. Bei einer Allel-Fraktion von ≥25 % war der Anteil der Teilnehmer, die mit besorgniserregenden oder unter Beobachtung stehenden Varianten infiziert waren, zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar, einschliesslich Teilnehmer mit ALPHA (139, die EVUSHELD bzw. 119, die Placebo erhielten), BETA (0, die EVUSHELD erhielten bzw. 1, der Placebo erhielt), GAMMA (37, die EVUSHELD bzw. 46, die Placebo erhielten), Delta (33, die Tixagevimab + Cilgavimab bzw. 33, die Placebo erhielten), LAMBDA (11, die EVUSHELD bzw. 9, die Placebo erhielten) und MU (0, die EVUSHELD bzw. 2, die Placebo erhielten). Für 18 der mit EVUSHELD behandelten Teilnehmer standen Baseline- und Follow-up-SARS-CoV-2-Spike-Sequenzen zur Verfügung. Bei 4/18 bzw. 6/18 Teilnehmern wurden behandlungsbedingte Substitutionen bei einer Allel-Fraktion von ≥25 % (N = 18) bzw. 3-25 % (N = 17) beobachtet. Von insgesamt 35 behandlungsbedingten Substitutionen wurden 15 in vitro in Pseudovirus-Mikroneutralisationsassays von geeigneter Qualität getestet, und in allen Fällen war die Empfindlichkeitsänderung <3-fach.
• +In der PROVENT-Studie lagen an Tag 183 für 21 Teilnehmer (7 Teilnehmer, die EVUSHELD erhielten, und 14 Teilnehmer, die ein Placebo erhielten) mit symptomatischer COVID-19-Infektion Sequenzierungsdaten vor, die bei Arztkonsultationen erhoben wurden. Die häufigsten bei einer Allel-Fraktion von ≥25 % beobachteten Varianten waren zu diesem Zeitpunkt Alpha (insgesamt 5 Ereignisse; alle unter Placebo) und Delta (insgesamt 7 Ereignisse; 6 unter Placebo und 1 unter EVUSHELD), wobei auch 7 Sequenzen von Vorläufer-Stämmen beobachtet wurden (3 unter Placebo und 4 unter EVUSHELD).
• +In TACKLE standen für 748 von 904 Teilnehmern (382/452, die EVUSHELD bzw. 367/452, die Placebo erhielten) Daten zur Sequenzierung bei Studienbeginn zur Verfügung. Bei einer Allel-Fraktion von ≥25 % war der Anteil der Teilnehmer, die mit besorgniserregenden oder unter Beobachtung stehenden Varianten infiziert waren, zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar, einschliesslich Teilnehmer mit Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda und Mu.
• +Die Sensitivität dieser Varianten gegenüber EVUSHELD wurde in vitro mithilfe von Neutralisationstests mit rekombinanten Pseudoviren, die individuelle Spike-Substitutionen aufwiesen, getestet, und in allen Fällen zeigte sich eine < 10-fache Reduktion der Suszeptibilität. Für 256 der mit EVUSHELD behandelten Teilnehmer standen Baseline- und Follow-up-SARS-CoV-2-Spike-Sequenzen zur Verfügung.
• +Behandlungsbedingte Substitutionen (n=8) bei einer Allel-Fraktion von ≥25 % wurden bei 9 der 256 Teilnehmer beobachtet. Die individuellen Auswirkungen von 7/8 behandlungsbedingten Substitutionen auf die Sensitivität gegenüber EVUSHELD wurden in vitro mithilfe von Pseudovirus-Neutralisationstests untersucht, und in allen Fällen zeigte sich eine < 5-fache Veränderung der Suszeptibilität.
• -In der PROVENT-Studie wurden nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 7,6 % (234/3085), 11,3 % (341/3024) und 13,1 %(403/3086) der hinsichtlich Anti-Drug-Antikörpern (ADA) auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen. In der PROVENT-Substudie zur wiederholten Verabreichung erhielten die Teilnehmenden 10 bis 14 Monate nach Verabreichung der Erstdosis eine zweite Dosis von 300 mg i.m. EVUSHELD. Bis Tag 29 nach Verabreichung der Zweitdosis wurden behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 0 % (0/49), 10,2 % (5/49) bzw. 10,2 % (5/49) der hinsichtlich ADA auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.
• +In der PROVENT-Studie wurden nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 7,6 % (234/3085), 11,3 % (341/3024) und 13,1 %(403/3086) der hinsichtlich Anti-Drug-Antikörpern (ADA) auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.
• +In der PROVENT-Substudie zur wiederholten Verabreichung erhielten die Teilnehmenden 10 bis 14 Monate nach Verabreichung der Erstdosis eine zweite Dosis von 300 mg i.m. EVUSHELD. Bis Tag 29 nach Verabreichung der Zweitdosis wurden behandlungsbedingte Anti-Tixagevimab-, Anti-Cilgavimab- und Anti-EVUSHELD-Antikörper bei 0 % (0/49), 10,2 % (5/49) bzw. 10,2 % (5/49) der hinsichtlich ADA auswertbaren Teilnehmenden nachgewiesen.
• -TACKLE war eine randomisierte (1:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III, in der EVUSHELD zur Behandlung erwachsener Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 untersucht wird. An der Studie nahmen Personen teil, die keine COVID-19-Impfung erhalten hatten. die nicht zur COVID-19-Behandlung hospitalisiert worden waren und mindestens 1 COVID-19-Symptom von mindestens leichtem Schweregrad hatten. Die Behandlung wurde innerhalb von 3 Tagen nach Erhalt der Probe einer positiven SARS-CoV-2-Virusinfektion und spätestens 7 Tagen nach Auftreten der COVID-19-Symptome eingeleitet. Die Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung eine Einzeldosis (angewendet als zwei i.m.-Injektionen) von entweder 600 mg EVUSHELD (300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab separat angewendet, N = 413) oder Placebo (N = 421). Die Teilnehmer wurden stratifiziert nach der Zeit ab Symptombeginn (≤5 Tage versus > 5 Tage) und dem Risiko einer Progression zu schwerem COVID 19 (hohes Risiko versus niedriges Risiko).
• +TACKLE war eine randomisierte (1:1), doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie der Phase III, in der EVUSHELD zur Behandlung erwachsener Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19 untersucht wurde. An der Studie nahmen Personen teil, die keine COVID-19-Impfung erhalten hatten. die nicht zur COVID-19-Behandlung hospitalisiert worden waren und mindestens 1 COVID-19-Symptom von mindestens leichtem Schweregrad hatten. Die Behandlung wurde innerhalb von 3 Tagen nach Erhalt der Probe einer positiven SARS-CoV-2-Virusinfektion und spätestens 7 Tagen nach Auftreten der COVID-19-Symptome eingeleitet. Die Patienten erhielten zusätzlich zur Standardbehandlung eine Einzeldosis (angewendet als zwei i.m.-Injektionen) von entweder 600 mg EVUSHELD (300 mg Tixagevimab und 300 mg Cilgavimab separat angewendet, N = 413) oder Placebo (N = 421). Die Teilnehmer wurden stratifiziert nach der Zeit ab Symptombeginn (≤5 Tage versus > 5 Tage) und dem Risiko einer Progression zu schwerem COVID 19 (hohes Risiko versus niedriges Risiko).
• -Basierend auf PK-Modellen, betrug das zentrale Verteilungsvolumen 3,17 l für Tixagevimab und 3,52 l für Cilgavimab. Das periphere Verteilungsvolumen betrug 1,77 l für Tixagevimab und 1,82 l für Cilgavimab
• +Basierend auf PK-Modellen, betrug das zentrale Verteilungsvolumen 3,17 l für Tixagevimab und 3,52 l für Cilgavimab. Das periphere Verteilungsvolumen betrug 1,77 l für Tixagevimab und 1,82 l für Cilgavimab.
• -Nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD betrug die vorhergesagte mediane Serumkonzentration 24,5 μg/ml (90%-PI: 11,8; 44,8) am Tag 29 und 6,2 μg/ml (90%-PI: 1,48; 14,7) am Tag 183. Nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD betrug die vorhergesagte mediane Serumkonzentration 49,1 µg/ml (90%-PI: 23,6; 89,5) an Tag 29 und 12,5 µg/ml (90%-PI: 3,6; 29,3) an Tag 183.
• +Nach einer Einzeldosis von 300 mg i.m. EVUSHELD betrug die vorhergesagte mediane Serumkonzentration 24,5 μg/ml (90%-PI: 11,8; 44,8) am Tag 29 und 6,2 μg/ml (90%-PI: 1,8; 14,7)
• +am Tag 183. Nach einer Einzeldosis von 600 mg i.m. EVUSHELD betrug die vorhergesagte mediane Serumkonzentration 49,1 µg/ml (90%-PI: 23,6; 89,5) an Tag 29 und 12,5 µg/ml (90%-PI: 3,6; 29,3) an Tag 183.
• -Basierend auf einer Populations-PK-Analyse besteht kein Unterschied in der Clearance von Tixagevimab und Cilgavimab bei Patienten mit leichter (N=2399) oder mittelschwerer (N=334) Nierenfunktionsstörung (beurteilt mittels eGFR und Kreatinin-Clearance bei der Baseline) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Populations-PK-Modell gab es nicht genügend Teilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung (N=24)um Schlussfolgerungen ziehen zu können.
• +Basierend auf einer Populations-PK-Analyse besteht kein Unterschied in der Clearance von Tixagevimab und Cilgavimab bei Patienten mit leichter (N= 2399) oder mittelschwerer (N= 334) Nierenfunktionsstörung (beurteilt mittels eGFR und Kreatinin-Clearance bei der Baseline) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Populations-PK-Modell gab es nicht genügend Teilnehmer mit schwerer Nierenfunktionsstörung (N= 24), um Schlussfolgerungen ziehen zu können.
• -November 2023
• +Januar 2024