• +Befristet zugelassene Indikation
• +Mantelzell-Lymphom (MCL)
• +CALQUENCE in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit bisher unbehandeltem MCL, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften /Wirkungen»).
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen Dokumentation, wurde diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen überführt werden.
• +Nicht befristet zugelassene Indikationen
• -Die empfohlene Dosierung von CALQUENCE als Monotherapie beträgt 100 mg (1 Tablette) zweimal täglich. Die Behandlung mit CALQUENCE sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
• +Die empfohlene Dosierung von CALQUENCE als Monotherapie beträgt 100 mg (1 Tablette) zweimal täglich. Für die Kombinationstherapie entnehmen Sie bitte die empfohlene Dosierung der Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels. Weitere Informationen zur Kombinationstherapie siehe «Eigenschaften/Wirkungen». Die Behandlung mit CALQUENCE sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
• -Empfohlene Dosisanpassungen von CALQUENCE für unerwünschte Wirkungen Grad ≥3 sind in Tabelle 1 angegeben.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für unerwünschte Wirkungen*
• +Empfohlene Dosisanpassungen von CALQUENCE für unerwünschte Wirkungen Grad ≥3 bei Patienten, die CALQUENCE als Monotherapie und CALQUENCE in Kombination mit Obinutuzumab erhalten, sind in Tabelle 1 angegeben.
• +Empfohlene Dosisanpassungen für unerwünschte Wirkungen Grad ≥3 bei Patienten, die CALQUENCE in Kombination mit Bendamustin und Rituximab erhalten, sind in Tabelle 2 angegeben.
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die CALQUENCE als Monotherapie und CALQUENCE in Kombination mit Obinutuzumab erhalten*
• -Tabelle 2 enthält Empfehlungen zur Anwendung von Calquence mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren.
• -Tabelle 2: Anwendung mit CYP3A4 - Inhibitoren oder - Induktoren
• +Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassungen für unerwünschte Wirkungen* Grad ≥3 bei Patienten, die CALQUENCE in Kombination mit Bendamustin und Rituximab erhalten
• +Unerwünschte Wirkung Dosisanpassung Bendamustin† Dosisanpassung CALQUENCE
• +Neutropenie Bei Neutropenie Grad 3 oder Grad 4: Aussetzen von Bendamustin. Nach Abklingen der Toxizität auf Grad ≤2 oder Wiederherstellung des Ausgangszustands kann die Behandlung mit Bendamustin 70 mg/m2 wiederaufgenommen werden. Absetzen von Bendamustin, wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist. Bei länger als 7 Tage anhaltender Neutropenie Grad 4 Aussetzen von CALQUENCE. Nach Abklingen der Toxizität auf Grad ≤2 oder Wiederherstellung des Ausgangszustands kann die Behandlung mit CALQUENCE mit der Anfangsdosis (1. Auftreten der unerwünschten Wirkung) oder mit reduzierter Verabreichungsfrequenz von 100 mg einmal täglich (2. und 3. Auftreten der unerwünschten Wirkung) wiederaufgenommen werden. Absetzen von CALQUENCE, wenn die unerwünschte Wirkung zum 4. Mal auftritt.
• +Thrombozytopenie Bei Thrombozytopenie Grad 3 oder Grad 4: Aussetzen von Bendamustin. Nach Abklingen der Toxizität auf Grad 2 oder Wiederherstellung des Ausgangszustands kann die Behandlung mit Bendamustin 70 mg/m2 wiederaufgenommen werden. Absetzen von Bendamustin, wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist. Bei Thrombozytopenie Grad 3 mit relevanter Blutung oder Grad 4 Aussetzen von CALQUENCE. Nach Abklingen der Toxizität auf Grad ≤2 oder Wiederherstellung des Ausgangszustands kann die Behandlung mit CALQUENCE mit der Anfangsdosis (1. Auftreten der unerwünschten Wirkung) oder mit reduzierter Verabreichungsfrequenz von 100 mg einmal täglich (2. und 3. Auftreten) wiederaufgenommen werden. Absetzen von CALQUENCE, wenn die unerwünschte Wirkung einer Thrombozytopenie mit relevanter Blutung zum 3. Mal auftritt. Absetzen von CALQUENCE, wenn die unerwünschte Wirkung zum 4. Mal auftritt.
• +Andere hämatologische Toxizität Grad 4‡ oder unbehandelbare Toxizität Grad 3 Aussetzen von Bendamustin. Nach Abklingen der Toxizität auf Grad ≤2 oder Wiederherstellung des Ausgangszustands kann die Behandlung mit Bendamustin 70 mg/m2 wiederaufgenommen werden. Absetzen von Bendamustin, wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist. Aussetzen von CALQUENCE. Nach Abklingen der Toxizität auf Grad ≤2 oder Wiederherstellung des Ausgangszustands kann die Behandlung mit CALQUENCE mit der Anfangsdosis (1. Auftreten der unerwünschten Wirkung) oder mit reduzierter Verabreichungsfrequenz von 100 mg einmal täglich (2. und 3. Auftreten der unerwünschten Wirkung) wiederaufgenommen werden. Absetzen von CALQUENCE, wenn die unerwünschte Wirkung zum 4. Mal auftritt.
• +Nicht hämatologische Toxizitäten Grad 3 oder höher Aussetzen von Bendamustin. Nach Abklingen der Toxizität auf Grad 1 oder Wiederherstellung des Ausgangszustands kann die Behandlung mit Bendamustin 70 mg/m2 wiederaufgenommen werden. Absetzen von Bendamustin, wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist. Aussetzen von CALQUENCE. Nach Abklingen der Toxizität auf Grad 2 oder Wiederherstellung des Ausgangszustands kann die Behandlung mit CALQUENCE mit der Anfangsdosis (1. Auftreten der unerwünschten Wirkung) oder mit reduzierter Verabreichungsfrequenz von 100 mg einmal täglich (2. Auftreten der unerwünschten Wirkung) wiederaufgenommen werden. Absetzen von CALQUENCE, wenn die unerwünschte Wirkung zum 3. Mal auftritt.
• +
• +*Der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen wird gemäss Version 4.03 der CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI) eingestuft.
• +†Toxizitäten, die nicht in dieser Tabelle aufgeführt sind, sind der lokalen Fachinformation von Bendamustin zu entnehmen.
• +‡ Lymphopenie Grad 4 ist ein zu erwartendes Ergebnis der Behandlung mit Bendamustin und Rituximab. Eine Dosisanpassung aufgrund einer Lymphopenie wird nur erwartet, wenn der Prüfarzt dies als klinisch wichtig erachtet, z.B. bei wiederkehrenden Infektionen.
• +Weitere Informationen zur Behandlung von Toxizitäten sind der Fachinformation des jeweiligen in Kombination mit CALQUENCE angewendeten Arzneimittels zu entnehmen.
• +Tabelle 3 enthält Empfehlungen zur Anwendung von Calquence mit CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren.
• +Tabelle 3: Anwendung mit CYP3A4 - Inhibitoren oder - Induktoren
• -Infektionen traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom (n = 1478) unter CALQUENCE als Monotherapie (74,3%) und unter CALQUENCE als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln (81,3%) auf. Am häufigsten waren Infektionen der oberen Atemwege (25,8% bzw. 26,7%), Pneumonie (15,8% bzw. 15,4%) und Sinusitis (11,4% bzw. 11,2%). Schwere Infektionen (Bakterien-, Viren- oder Pilzinfektionen), darunter auch Ereignisse mit tödlichem Ausgang, traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom auf, die CALQUENCE als Monotherapie (25,3%) und CALQUENCE als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln (37,1%) erhielten. Diese Infektionen traten vorwiegend ohne Vorliegen einer Neutropenie Grad 3 oder 4 auf. Infektionen aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) und Herpes-zoster-Virus (HSV), Aspergillose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) sind aufgetreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Infektionen traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom unter CALQUENCE als Monotherapie (74,3%, n=1478) und unter CALQUENCE als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln (81,3%, n=520) auf. Am häufigsten waren Infektionen der oberen Atemwege (25,8% bzw. 26,7%), Pneumonie (15,8% bzw. 15,4%) und Sinusitis (11,4% bzw. 11,2%). Schwere Infektionen (Bakterien-, Viren- oder Pilzinfektionen), darunter auch Ereignisse mit tödlichem Ausgang, traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom auf, die CALQUENCE als Monotherapie (25,3%) und CALQUENCE als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln (37,1%) erhielten. Diese Infektionen traten vorwiegend ohne Vorliegen einer Neutropenie Grad 3 oder 4 auf. Infektionen aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) und Herpes-zoster-Virus (HSV), Aspergillose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) sind aufgetreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Hepatotoxizität, einschliesslich arzneimittelinduzierte Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI)
• +Hepatotoxizität, einschliesslich schwerer, lebensbedrohlicher und potenziell tödlicher Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI), ist bei Patienten aufgetreten, die mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren, einschliesslich CALQUENCE, behandelt wurden. Vor Beginn und während der Behandlung mit CALQUENCE sind die Bilirubin- und Transaminasenwerte zu überwachen. Patienten, die nach Anwendung von CALQUENCE abnormale Leberfunktionswerte entwickeln, sollten häufiger auf Abnormalitäten in Leberfunktionstests und klinische Anzeichen einer Hepatotoxizität überwacht werden. Bei Verdacht auf eine DILI ist die Therapie mit CALQUENCE auszusetzen. Nach Bestätigung einer DILI muss CALQUENCE abgesetzt werden.
• +
• -Hepatotoxizität einschliesslich arzneimittelinduzierte Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI)
• -Hepatotoxizität, einschliesslich schwerer, lebensbedrohlicher und potenziell tödlicher Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI), ist bei Patienten aufgetreten, die mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren, einschliesslich CALQUENCE, behandelt wurden. Vor Beginn und während der Behandlung mit CALQUENCE sind die Bilirubin- und Transaminasenwerte zu überwachen. Patienten, die nach Anwendung von CALQUENCE abnormale Leberfunktionswerte entwickeln, sollten häufiger auf Abnormalitäten in Leberfunktionstests und klinische Anzeichen einer Hepatotoxizität überwacht werden. Bei Verdacht auf eine DILI ist die Therapie mit CALQUENCE auszusetzen. Nach Bestätigung einer DILI muss CALQUENCE abgesetzt werden.
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Acalabrutinib basiert auf den gepoolten Daten von 1478 Patienten mit hämatologischen Malignom, die Acalabrutinib als Monotherapie erhielten und den gepoolten Daten von 520 Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib und anderen Arzneimitteln (Obinutuzumab (n=223 Patienten) oder Acalabrutinib mit Bendamustin und Rituximab (n=297 Patienten)) behandelt wurden. Die mediane Dauer der Behandlung mit CALQUENCE betrug 28.2 Monate für die Monotherapie und 49.7 Monate für die Kombinationstherapie.
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Acalabrutinib basiert auf den gepoolten Daten von 1478 Patienten mit hämatologischen Malignom, die Acalabrutinib als Monotherapie erhielten und den gepoolten Daten von 520 Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib und entweder Obinutuzumab (n=223 Patienten) oder Bendamustin und Rituximab (n=297 Patienten) behandelt wurden. Die mediane Dauer der Behandlung mit CALQUENCE betrug 28.2 Monate für die Monotherapie und 49.7 Monate für die Kombinationstherapie.
• -Die am häufigsten (≥5%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3 waren absolute Neutrophilenzahl erniedrigt (48,5%), Leukopenie (44,0%), Neutropenie (42,1%), Thrombozyten erniedrigt (15,6%), Hämoglobin erniedrigt (10,6%), Thrombozytopenie (9,4%), Anämie (8,5%), zweiter Primärtumor (8,1%), Pneumonie (8,1%), Ausschlag (6,3%), zweiter Primärtumor ohne Nicht-Melanom-Hautkrebs (6,0%), and Bluthochdruck (5,4%).In gepoolten Analysen der Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib plus Obinutuzumab behandelt wurden (n=223), wurde gegenüber den Patienten unter Monotherapie mit Acalabrutinib (n=1040) eine höhere Gesamthäufigkeit folgender unerwünschter Wirkungen beobachtet: Infektionen (74 vs. 66,7%) einschliesslich Infektionen Grad ≥3 (21,5 vs. 17,6%), Infektionen der oberen Atemwege (31,4 vs. 22%) und anderer sehr häufiger Infektionen, Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (58,3 vs. 51,6%), vorwiegend Arthralgie (26,9 vs. 19,1%) und Schmerz in einer Extremität (13,9 vs. 8,9%), Ermüdung (30,5 vs. 21,3%), Kontusion (27,4 vs. 21,7%), Schwindelgefühl (23,8 vs. 13,4%) und Stürze (14,8 vs. 7,9%). Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen ≥Grad 3 (70,4 vs. 54,1%) war im Kombinationspool gegenüber dem Monotherapiepool ebenfalls erhöht und vorwiegend durch eine höhere Inzidenz von Neutropenie Grad ≥3 (23,8 vs. 11,2%) bedingt. Zusätzlich wurden höhere Raten mit ≥10% PT-Differenz für Neutropenie (25,1 vs. 12,3%), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (19,3 vs. 0,8%) und makulo-papulöser Ausschlag (17 vs. 4,9%) beobachtet.
• -Die unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit Patienten unter Acalabrutinib-Monotherapie vs. Kombinationstherapie mit Acalabrutinib und anderen Arzneimitteln (Obinutuzumab oder Acalabrutinib mit Bendamustin und Rituximab) sind in Tabelle 3 angegeben.
• +Die am häufigsten (≥5%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3 waren absolute Neutrophilenzahl erniedrigt (48,5%), Leukopenie (44,0%), Neutropenie (42,1%), Thrombozyten erniedrigt (15,6%), Hämoglobin erniedrigt (10,6%), Thrombozytopenie (9,4%), Anämie (8,5%), zweiter Primärtumor (8,1%), Pneumonie (8,1%), Ausschlag (6,3%), zweiter Primärtumor ohne Nicht-Melanom-Hautkrebs (6,0%), and Bluthochdruck (5,4%).
• +In gepoolten Analysen der Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib plus Obinutuzumab behandelt wurden (n=223), wurde gegenüber den Patienten unter Monotherapie mit Acalabrutinib (n=1040) eine höhere Gesamthäufigkeit folgender unerwünschter Wirkungen beobachtet: Infektionen (74 vs. 66,7%) einschliesslich Infektionen Grad ≥3 (21,5 vs. 17,6%), Infektionen der oberen Atemwege (31,4 vs. 22%) und anderer sehr häufiger Infektionen, Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (58,3 vs. 51,6%), vorwiegend Arthralgie (26,9 vs. 19,1%) und Schmerz in einer Extremität (13,9 vs. 8,9%), Ermüdung (30,5 vs. 21,3%), Kontusion (27,4 vs. 21,7%), Schwindelgefühl (23,8 vs. 13,4%) und Stürze (14,8 vs. 7,9%). Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen ≥Grad 3 (70,4 vs. 54,1%) war im Kombinationspool gegenüber dem Monotherapiepool ebenfalls erhöht und vorwiegend durch eine höhere Inzidenz von Neutropenie Grad ≥3 (23,8 vs. 11,2%) bedingt. Zusätzlich wurden höhere Raten mit ≥10% PT-Differenz für Neutropenie (25,1 vs. 12,3%), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (19,3 vs. 0,8%) und makulo-papulöser Ausschlag (17 vs. 4,9%) beobachtet.
• +Die unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit Patienten unter Acalabrutinib-Monotherapie vs. Kombinationstherapie mit Acalabrutinib und anderen Arzneimitteln (Obinutuzumab oder Acalabrutinib mit Bendamustin und Rituximab) sind in Tabelle 4 angegeben.
• -Tabelle 3. Unerwünschte Wirkungen* bei Patienten mit hämatologischem Malignom, die Acalabrutinib als Monotherapie erhielten (n=1478) oder als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln (n=520)
• +Tabelle 4. Unerwünschte Wirkungen* bei Patienten mit hämatologischem Malignom, die Acalabrutinib als Monotherapie erhielten (n=1478) oder als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln (n=520)
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen7 Zweiter Primärtumor2 Sehr häufig (17,6%) [6,7%] Sehr häufig (20,4%) [8,1%]
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen6 Zweiter Primärtumor2 Sehr häufig (17,6%) [6,7%] Sehr häufig (20,4%) [8,1%]
• -Absolute Neutrophilenzahl erniedrigt8 Sehr häufig (43,9%) [24,0%] Sehr häufig (69,8%) [48,5%]
• -Hämoglobin erniedrigt8 Sehr häufig (47,4%) [10,8%] Sehr häufig (66,7%) [10,6%]
• -Thrombozyten erniedrigt8 Sehr häufig (36,9%) [9,5%] Sehr häufig (60,2%) [15,6%]
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom4 Gelegentlich (0,5%) [0,4%] Häufig (1,5%) [1,5%]
• +Absolute Neutrophilenzahl erniedrigt7 Sehr häufig (43,9%) [24,0%] Sehr häufig (69,8%) [48,5%]
• +Hämoglobin erniedrigt7 Sehr häufig (47,4%) [10,8%] Sehr häufig (66,7%) [10,6%]
• +Thrombozyten erniedrigt7 Sehr häufig (36,9%) [9,5%] Sehr häufig (60,2%) [15,6%]
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom Gelegentlich (0,5%) [0,4%] Häufig (1,5%) [1,5%]
• -Herzerkrankungen Vorhofflimmern/-flattern5 Häufig (7,4%) [2,3%] Häufig (7,1%) [3,1%]
• +Herzerkrankungen Vorhofflimmern/-flattern4 Häufig (7,4%) [2,3%] Häufig (7,1%) [3,1%]
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems6 Sehr häufig (31,9%) [1,8%] Sehr häufig (42,1%) [3,3%]
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems5 Sehr häufig (31,9%) [1,8%] Sehr häufig (42,1%) [3,3%]
• -*Gemäss Version 4.03 der NCI-CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute). 1 Umfasst mehrere UAW-Begriffe. 2 Zweite Primärtumoren waren definiert als SMQ Malignome (einschliesslich hämatologischer Malignome SMQ und nicht-hämatologischer Malignome SMQ), SMQ Maligne Lymphome [narrow] und SMQ Myelodysplastisches Syndrom [narrow]. 3 Zweite Primärtumoren (ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs) waren durch die Kriterien für zweite Primärtumoren ausgenommen Preferred Terms (PT) unter dem High Level Term «Neubildungen der Haut bösartig und nicht spezifiziert (ausschl. Melanome)» definiert. 4 In der ASCEND-Studie wurde im Acalabrutinib-Behandlungsarm ein Fall von arzneimittelinduziertem Tumorlysesyndrom beobachtet. 5 Umfasst alle PT mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern. 6 Umfasst Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems am Brustkorb, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, muskuloskelettale Beschwerden, myofasziales Schmerz-Syndrom, Nackenschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Myalgie, Wirbelsäulenschmerz. 7 Umfasst Ereignisse nach Ende der Meldephase im Rahmen der Studien 8 Behandlungsbedingte hämatologische Laborwertabweichungen
• +*Gemäss Version 4.03 der NCI-CTCAE-Kriterien (Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute). 1 Umfasst mehrere UAW-Begriffe. 2 Zweite Primärtumoren waren definiert als SMQ Malignome (einschliesslich hämatologischer Malignome SMQ und nicht-hämatologischer Malignome SMQ), SMQ Maligne Lymphome [narrow] und SMQ Myelodysplastisches Syndrom [narrow]. 3 Zweite Primärtumoren (ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs) waren durch die Kriterien für zweite Primärtumoren ausgenommen Preferred Terms (PT) unter dem High Level Term «Neubildungen der Haut bösartig und nicht spezifiziert (ausschl. Melanome)» definiert. 4 Umfasst alle PT mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern. 5 Umfasst Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems am Brustkorb, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, muskuloskelettale Beschwerden, myofasziales Schmerz-Syndrom, Nackenschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Myalgie, Wirbelsäulenschmerz. 6 Umfasst Ereignisse nach Ende der Meldephase im Rahmen der Studien 7 Behandlungsbedingte hämatologische Laborwertabweichungen
• -Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss Beurteilung durch ein unabhängiges Gremium (IRC) auf Grundlage der IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia)-Kriterien aus dem Jahr 2008 unter Berücksichtigung der Abklärung betreffend behandlungsbedingter Lymphozytose (Cheson 2012). Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 28,3 Monaten zeigte das durch das IRC ermittelte PFS bei den Patienten mit nicht vorbehandelter CLL im CALQUENCE+G-Behandlungsarm im Vergleich zum GClb-Behandlungsarm eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Fortschreiten der Krankheit oder Tod von 90%. Zum Zeitpunkt der Analyse war das mediane Gesamtüberleben mit insgesamt 37 Todesfällen noch in keinem Behandlungsarm erreicht worden: 9 (5%) im CALQUENCE+G-Behandlungsarm, 11 (6,1%) im CALQUENCE-Monotherapie-Behandlungsarm und 17 (9,6%) im GClb-Arm. Die Wirksamkeitsdaten sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit CLL (ELEVATE-TN)
• +Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss Beurteilung durch ein unabhängiges Gremium (IRC) auf Grundlage der IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia)-Kriterien aus dem Jahr 2008 unter Berücksichtigung der Abklärung betreffend behandlungsbedingter Lymphozytose (Cheson 2012). Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 28,3 Monaten zeigte das durch das IRC ermittelte PFS bei den Patienten mit nicht vorbehandelter CLL im CALQUENCE+G-Behandlungsarm im Vergleich zum GClb-Behandlungsarm eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Fortschreiten der Krankheit oder Tod von 90%. Zum Zeitpunkt der Analyse war das mediane Gesamtüberleben mit insgesamt 37 Todesfällen noch in keinem Behandlungsarm erreicht worden: 9 (5%) im CALQUENCE+G-Behandlungsarm, 11 (6,1%) im CALQUENCE-Monotherapie-Behandlungsarm und 17 (9,6%) im GClb-Arm. Die Wirksamkeitsdaten sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit CLL (ELEVATE-TN)
• -Primärer Endpunkt war das durch ein IRC beurteilte PFS auf Grundlage der IWCLL-Kriterien aus dem Jahr 2008 unter Berücksichtigung der Abklärung betreffend behandlungsbedingter Lymphozytose (Cheson 2012). Zum Zeitpunkt der ersten präspezifizierten Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 16,1 Monaten zeigte CALQUENCE eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des IRC-beurteilten PFS im Vergleich zum IR/BR-Arm (Hazard Ratio 0,31 [95%-KI 0,20 bis 0,49] p<0,0001). Zum Zeitpunkt dieser Analyse war das mediane Gesamtüberleben mit insgesamt 33 Todesfällen noch in keinem Behandlungsarm erreicht worden: 15 (9,7%) im CALQUENCE-Monotherapie-Arm und 18 (11,6%) im Behandlungsarm mit der vom Prüfarzt gewählten Behandlung (Idelalisib plus Rituximab oder Bendamustin plus Rituximab).In einer weiteren nicht präspezifizierten Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 22 Monaten wurde das mediane PFS, welches im Gegensatz zum primären Endpunkt vom Prüfarzt beurteilt wurde, im CALQUENCE-Arm nicht erreicht und betrug im IR/BR-Arm 16,8 Monate (Hazard Ratio 0,27 [95%-KI 0,18 bis 0,40]. Die Daten zum Gesamtüberleben waren weiterhin unreif mit 21 (13,5%) und 26 (16,8%) Ereignissen im CALQUENCE- respektive Vergleichsarm. Die Wirksamkeitsergebnisse der präspezifizierten Analyse sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit CLL (ASCEND)
• +Primärer Endpunkt war das durch ein IRC beurteilte PFS auf Grundlage der IWCLL-Kriterien aus dem Jahr 2008 unter Berücksichtigung der Abklärung betreffend behandlungsbedingter Lymphozytose (Cheson 2012). Zum Zeitpunkt der ersten präspezifizierten Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 16,1 Monaten zeigte CALQUENCE eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des IRC-beurteilten PFS im Vergleich zum IR/BR-Arm (Hazard Ratio 0,31 [95%-KI 0,20 bis 0,49] p<0,0001). Zum Zeitpunkt dieser Analyse war das mediane Gesamtüberleben mit insgesamt 33 Todesfällen noch in keinem Behandlungsarm erreicht worden: 15 (9,7%) im CALQUENCE-Monotherapie-Arm und 18 (11,6%) im Behandlungsarm mit der vom Prüfarzt gewählten Behandlung (Idelalisib plus Rituximab oder Bendamustin plus Rituximab).In einer weiteren nicht präspezifizierten Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 22 Monaten wurde das mediane PFS, welches im Gegensatz zum primären Endpunkt vom Prüfarzt beurteilt wurde, im CALQUENCE-Arm nicht erreicht und betrug im IR/BR-Arm 16,8 Monate (Hazard Ratio 0,27 [95%-KI 0,18 bis 0,40]. Die Daten zum Gesamtüberleben waren weiterhin unreif mit 21 (13,5%) und 26 (16,8%) Ereignissen im CALQUENCE- respektive Vergleichsarm. Die Wirksamkeitsergebnisse der präspezifizierten Analyse sind in Tabelle 8 dargestellt.
• +Tabelle 8: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit CLL (ASCEND)
• +Patienten mit bisher unbehandeltem MCL
• +Die Wirksamkeit von CALQUENCE bei Patienten mit bisher unbehandeltem MCL wurden in ECHO, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie, untersucht. An ECHO nahmen 598 Patienten im Alter von 65 Jahren und älter mit bestätigtem, bisher unbehandeltem MCL teil. Patienten mit dem Behandlungsziel einer Tumorreduktion vor autologer Stammzelltransplantation waren aus der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung der Patienten erfolgte stratifiziert nach geographischer Region (Nordamerika versus Westeuropa versus Andere) und vereinfachtem MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index)-Score (0–3 versus 4–5 versus 6–11). In die Studie wurden Patienten während der COVID-19-Pandemie aufgenommen.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf 2 Arme randomisiert und erhielten:
• +·CALQUENCE plus Bendamustin und Rituximab (CALQUENCE + BR)-Arm – CALQUENCE 100 mg wurde ab Tag 1 von Zyklus 1 zweimal täglich kontinuierlich verabreicht. Bendamustin, 90 mg/m2, wurde an den Tagen 1 und 2 jedes der sechs 28-tägigen Zyklen intravenös über 30 Minuten verabreicht und Rituximab, 375 mg/m2, wurde an Tag 1 jedes der sechs 28-tägigen Zyklen intravenös verabreicht. CALQUENCE + BR wurden für maximal 6 Behandlungszyklen verabreicht (Induktionsbehandlung).
• +·Placebo plus Bendamustin und Rituximab (Placebo + BR)-Arm – Placebo wurde ab Tag 1 von Zyklus 1 zweimal täglich kontinuierlich verabreicht. Bendamustin, 90 mg/m2, wurde an den Tagen 1 und 2 jedes der sechs 28-tägigen Zyklen intravenös über 30 Minuten verabreicht und Rituximab, 375 mg/m2, wurde an Tag 1 jedes der sechs 28-tägigen Zyklen intravenös verabreicht. Placebo + BR wurden für maximal 6 Behandlungszyklen verabreicht (Induktionsbehandlung).
• +CALQUENCE oder Placebo wurden kontinuierlich bis zu einem Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität verabreicht. Nach der Induktionsbehandlung erhielten die Patienten im Placebo + BR-Arm, die ein Ansprechen (Teilremission oder Vollremission) erreicht hatten, eine Rituximab-Erhaltungsdosis von 375 mg/m2 an Tag 1 jedes zweiten Zyklus für maximal 12 zusätzliche Dosen bis Zyklus 30. Auf den Placebo + BR-Arm randomisierte Patienten, bei denen ein Fortschreiten der Krankheit bestätigt wurde, konnten im Rahmen eines Crossovers bis zu einem zweiten Fortschreiten der Krankheit oder dem zweiten Auftreten einer nicht vertretbaren Toxizität auf die CALQUENCE-Monotherapie mit einer Dosis von zweimal täglich 100 mg umgestellt werden.
• +Das mediane Alter betrug 71 Jahre (65–86); 70,7% waren männlich; 78,3% waren Weisse; 93,1% hatten einen ECOG-Performance-Status von 0–1. Der vereinfachte MIPI-Score war bei 33,1% der Patienten niedrig (0–3), bei 42,8% intermediär (4–5) und bei 24,1% hoch (6–11). Insgesamt 37,7% der Patienten hatten ein Tumorvolumen von ≥5 cm und 86% wiesen das Ann-Arbor-Stadium IV auf. Aggressive Varianten des MCL wie blastoide und pleomorphe Formen traten bei 7,7% bzw. 5,5% der Patienten auf. Insgesamt 47,8% der Patienten hatten einen Ki-67-Score von ≥30%. Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Behandlungsarmen ähnlich.
• +Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das von einem unabhängigen Gremium (IRC, Independent Review Committee) gemäss der Lugano-Klassifikation für NHL bei Patienten mit bisher unbehandeltem MCL beurteilt wurde. Weitere multiplizitätskontrollierte Wirksamkeitsendpunkte waren die vom IRC beurteilte Gesamtansprechrate (ORR) und das Gesamtüberleben (OS). Das Studiendesign ohne eine 2. Randomisierung für die Post-Induktionstherapie lässt keine Aussage über den Vorteil der Dauertherapie mit Calquence bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität zu.
• +Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 46,1 Monaten im CALQUENCE + BR-Arm und 44,4 Monaten im Placebo + BR-Arm ergab die Beurteilung des PFS durch das IRC eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für ein Fortschreiten der Krankheit oder den Tod bei den mit CALQUENCE + BR behandelten Patienten um 27% im Vergleich zu Placebo + BR. Es fielen allerdings Inkonsistenzen in gewissen Subgruppen auf, diese zeigten sich sowohl für das PFS als auch für das OS. Besonders erwähnenswert ist die Inkonsistenz in Bezug auf das Geschlecht. Die HR für PFS bei den 423 untersuchten Männern betrug 0.91 (0.68, 1.21) im Vergleich zu 0.34 (0.19,0.58) bei den 175 Frauen, die entsprechende HR für OS war 1.01 (0.74, 1.38) für die Männer und 0.52 (0.28, 0.94) für die Frauen.Die vom IRC beurteilte ORR zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied Calquence plus BR und Placebo plus BR.
• +Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse war das mediane OS bei insgesamt 203 Todesfällen in keinem der beiden Arme erreicht worden: 97 (32,4%) im CALQUENCE + BR-Arm, 106 (35,5%) im Placebo + BR-Arm, und das OS zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen: HR (95%-KI) (stratifiziert) 0.86 (0.65, 1.13). Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 aufgeführt. Die Kaplan-Meier-Kurven des PFS sind in Abbildung 1 dargestellt.
• +Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit bisher unbehandeltem MCL in ECHO
• + CALQUENCE + BR N = 299 Placebo + BR N = 299
• +Vom IRC beurteiltes PFS
• +Median (95%-KI) 66,4 (55,1; n.a.) 49,6 (36,0; 64,1)
• +HR (95%-KI) (stratifiziert)* 0,73 (0,57; 0,94)
• +p-Wert‡ 0,0160
• +Vom IRC beurteiltes ORR
• +CR + PR n (%) 272 (91,0) 263 (88,0)
• +95%-KI 87,3; 93,8 83,9; 91,3
• +CR n (%) 199 (66,6) 160 (53,5)
• +PR n (%) 73 (24,4) 103 (34,4)
• +ORR-Differenz (vs. PBR-Arm) 3,0% -
• +p-Wert 0,2196 -
• +
• +HR = Hazard Ratio, CR = Vollremission (Complete Response), PR = Teilremission (Partial Response), n.a. – nicht auswertbar
• +* Stratifiziert nach Randomisierungsstratifizierungsfaktoren: Geographische Regionen (Nordamerika, Westeuropa, Andere) und vereinfachter MIPI-Score (niedriges Risiko [0 bis 3], intermediäres Risiko [4 bis 5], hohes Risiko [6 bis 11]), wie über IXRS erhoben. Geschätzt auf der Grundlage eines stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modells für die Hazard Ratio (95%-KI).
• +‡ Geschätzt auf der Grundlage eines stratifizierten Log-Rank-Tests für den p-Wert
• +Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des PFS gemäss Beurteilung durch das IRC bei Patienten mit bisher unbehandeltem MCL (ECHO)
• +(image)