• -Alitrecutan ist indiziert bei Erwachsenen mit therapierefraktärem, schwerem chronischem Handekzem, die eine ausgebaute lokale Behandlung für mindestens 4 Wochen erhalten und nicht darauf angesprochen haben. Die Vorbehandlung schliesst die Vermeidung von Kontakten mit der auslösenden Noxe, Hautschutz und potente topische Kortikosteroide ein.
• +Alitrecutan ist indiziert bei Erwachsenen mit therapierefraktärem, schwerem chronischem Handekzem, die eine intensive lokale Behandlung für mindestens 4 Wochen erhalten und nicht darauf angesprochen haben. Die Vorbehandlung schliesst die Vermeidung von Kontakten mit der auslösenden Noxe, Hautschutz und potente topische Kortikosteroide ein.
• -Alitrecutan kann über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen verordnet werden; bei gutem Ansprechen kann der Behandlungszyklus auf 24 Wochen verlängert werden. Ein Abbruch der Behandlung wird bei Patienten empfohlen, deren Hände früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Alitrecutan kann über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen verordnet werden; bei gutem Ansprechen kann der Behandlungszyklus auf 24 Wochen verlängert werden. Bei Patienten, deren Hände bereits früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind, wird empfohlen, die Behandlung zu beenden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Niereninsuffizienz
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik – Ältere Patienten»). Es sollte jedoch die mit dem Alter abnehmende Nierenfunktion berücksichtigt werden.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Änderung der Dosis oder der Häufigkeit der Verabreichung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Alitrecutan ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Alitrecutan ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungs-Programms eingehalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Alitrecutan ist ausserdem kontraindiziert bei stillenden Frauen und Patienten
• -·mit Leberinsuffizienz
• -·mit schwerer Niereninsuffizienz
• -·mit unkontrollierter Hypercholesterinämie
• -·mit unkontrollierter Hypertriglyceridämie
• -·mit unkontrollierter Hypothyreose
• -·mit Hypervitaminose A
• -·mit einer Überempfindlichkeit gegenüber Alitretinoin, gegenüber anderen Retinoiden oder einem der Hilfsstoffe. Alitrecutan enthält Sojaöl. Es darf bei Überempfindlichkeit (Allergie) gegenüber Erdnuss oder Soja nicht eingenommen werden.
• -·mit einer seltenen hereditären FruktoseintoleranzAlitrecutan enthält Sorbitol. Sorbitol ist eine Quelle für Fructose.
• -·die gleichzeitig eine Tetrazyklin- oder Methotrexat-Behandlung erhalten (siehe «Interaktionen»)
• -
• +·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungs-Programms eingehalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·Stillzeit
• +·Hypervitaminose A
• +·Leberinsuffizienz
• +·schwere Niereninsuffizienz
• +·unkontrollierte Hypothyreose
• +·unkontrollierte Hypercholesterinämie
• +·unkontrollierte Hypertriglyceridämie
• +·Komedikation mit Tetrazyklinen oder Methotrexat (siehe «Interaktionen»)
• +·Überempfindlichkeit gegenüber Alitretinoin, anderen Retinoiden oder einem der Hilfsstoffe, insbesondere im Falle einer Allergie gegenüber Erdnüssen oder Soja oder bei einer seltenen hereditären Fruktoseintoleranz.
• +
• -Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden festgestellt, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Auch eine angenommene vollständige vaginale Absorption dieser Mengen hätte nur eine vernachlässigbare Wirkung auf die endogenen Plasmakonzentrationen der weiblichen Partnerin oder eines Feten und scheint daher kein Problem für den Feten darzustellen, falls die Partnerin schwanger ist.
• +Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden nachgewiesen, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Auch eine vollständige vaginale Absorption dieser Mengen hätte nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die endogenen Plasmakonzentrationen der Partnerin.
• -Um verschreibenden Ärzten, Apothekern und Patienten bei der Vermeidung einer fetalen Exposition gegenüber Alitretinoin zu helfen, stellt die Zulassungsinhaberin Aufklärungsmaterialien zur Verfügung, welche die Warnungen zur Teratogenizität von Alitrecutan noch bestärken, Hinweise zur Empfängnisverhütung vor dem Behandlungsbeginn geben und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests liefern. Alle Patienten, männlich und weiblich, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und die im Schwangerschaftsverhütungs-Programm dargelegten strengen Massnahmen zur Empfängnisverhütung aufgeklärt werden.
• +Um verschreibenden Ärzten, Apothekern und Patienten bei der Vermeidung einer fetalen Exposition gegenüber Alitretinoin zu helfen, stellt die Zulassungsinhaberin Aufklärungsmaterialien zur Verfügung, welche die Warnungen zur Teratogenität von Alitrecutan noch bestärken, Hinweise zur Empfängnisverhütung vor dem Behandlungsbeginn geben und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests liefern. Alle Patienten, männlich und weiblich, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und die im Schwangerschaftsverhütungs-Programm dargelegten strengen Massnahmen zur Empfängnisverhütung aufgeklärt werden.
• -Da die Wirkung von UV-Strahlung durch eine Retinoid-Therapie verstärkt wird, sollten Patienten sich keinem übermässigen Sonnenlicht aussetzen und die unüberwachte Nutzung von Sonnenlampen vermeiden. Sofern erforderlich, sollte ein Sonnenschutzmittel mit einem Sonnenschutzfaktor von mindestens 15 verwendet werden.
• +Da die Wirkung von UV-Strahlung durch eine Retinoid-Therapie verstärkt wird, sollten Patienten sich keinem übermässigen Sonnenlicht aussetzen. Sofern erforderlich, sollte ein Sonnenschutzmittel mit einem Sonnenschutzfaktor von mindestens 15 verwendet werden. Der Gebrauch von Sonnenlampen sollte vermieden werden, ausser unter ärztlicher Überwachung im Falle einer medizinischen Indikation.
• -Die Behandlung mit Alitretinoin ist mit Augentrockenheit verbunden. Die Symptome klingen normalerweise am Behandlungsende von allein ab. Trockene Augen können durch Auftragen einer feuchtigkeitsspendenden Augensalbe oder eines Tränenersatzmittels behandelt werden. Es können Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber Kontaktlinsen auftreten, die während der Behandlung das Tragen einer Brille erforderlich machen können.
• +Die Behandlung mit Alitretinoin ist mit Augentrockenheit verbunden. Die Symptome klingen normalerweise am Behandlungsende von allein ab. Trockene Augen können mit einer feuchtigkeitsspendenden Augensalbe oder einem Tränenersatzmittel behandelt werden. Es können Unverträglichkeitsreaktionen gegenüber Kontaktlinsen auftreten, die während der Behandlung das Tragen einer Brille erforderlich machen können.
• -Benigne Erhöhung des intrakraniellen Druckes
• -Die Behandlung mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin wurde mit einer benignen Erhöhung des intrakraniellen Drucks in Verbindung gebracht, wobei einige dieser Fälle bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen auftraten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Anzeichen einer benignen Erhöhung des intrakraniellen Drucks sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Patienten, bei denen es zu einer benignen Erhöhung des intrakraniellen Drucks kommt, müssen die Behandlung mit Alitretinoin unverzüglich abbrechen.
• +Benigne intrakranielle Hypteronie
• +Die Behandlung mit systemischen Retinoiden einschliesslich Alitretinoin wurde mit einer benignen intrakraniellen Hypertonie (Pseudotumor cerebri) in Verbindung gebracht, wobei einige dieser Fälle bei gleichzeitiger Anwendung von Tetrazyklinen auftraten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Anzeichen einer benignen intrakraniellen Hypertonie sind unter anderem Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Im Falle einer benignen intrakraniellen Hypertonie muss die Behandlung mit Alitretinoin unverzüglich abgebrochen werden.
• -Unter Behandlung mit anderen systemischen Retinoiden wurden Fälle eines vorübergehenden und reversiblen Anstiegs der Lebertransaminasen beobachtet. In Fällen, bei denen eine klinisch relevante, anhaltende Erhöhung der Transaminasewerte auftritt, muss eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.
• +Unter Behandlung mit anderen systemischen Retinoiden wurden Fälle eines vorübergehenden und reversiblen Anstiegs der Lebertransaminasen beobachtet. In Fällen, bei denen eine klinisch relevante, anhaltende Transaminaseerhöhung auftritt, muss eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.
• -Systemische Retinoide, einschliesslich Alitretinoin, wurden mit entzündlichen Darmerkrankungen (einschliesslich regionaler Ileitis) bei Patienten ohne Darmerkrankungen in der Anamnese in Verbindung gebracht. Bei Auftreten schwerer Diarrhö oder rektalen Blutungen sollte die Diagnose einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung in Erwägung gezogen und die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.
• +Systemische Retinoide, einschliesslich Alitretinoin, wurden mit entzündlichen Darmerkrankungen (einschliesslich regionaler Ileitis) bei Patienten ohne Darmerkrankungen in der Anamnese in Verbindung gebracht. Bei Auftreten schwerer Diarrhoe oder rektalen Blutungen sollte die Diagnose einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung in Erwägung gezogen und die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält 9,30 mg Sorbitol pro 10 mg Weichkapsel resp. 17,88 mg Sorbitol pro 30 mg Weichkapsel, eine Quelle für Fructose. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose)-haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
• +
• -Wenn Alitretinoin gleichzeitig mit potenten CYP2C9-Inhibitoren (z.B. Diosmin, Fluconazol, Miconazol oder Oxandrolon) oder potenten CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) angewendet wird, sollte eine Dosisreduktion auf 10 mg in Erwägung gezogen werden,
• +Wenn Alitretinoin gleichzeitig mit potenten CYP2C9-Inhibitoren (z.B. Diosmin, Fluconazol, Miconazol oder Valproinsäure) oder potenten CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil) angewendet wird, sollte eine Dosisreduktion auf 10 mg in Erwägung gezogen werden,
• -Interaktionen im Zusammenhang mit hormonalen Kontrazeptiva
• +Interaktionen im Zusammenhang mit der hormonalen Kontrazeption
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Retinoiden und Tetrazyklinen wurden Fälle einer benignen Erhöhung des intrakraniellen Drucks (Pseudotumor cerebri) berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinen muss daher vermieden werden.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Retinoiden und Tetrazyklinen wurde über Fälle einer benignen intrakraniellen Hypertonie berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinen muss daher vermieden werden.
• -Alitrecutan ist bei schwangeren Frauen absolut kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wenn trotz der Massnahmen zur Empfängnisverhütung während oder einen Monat nach der Behandlung mit Alitrecutan eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein hohes Risiko ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen des Feten.
• +Alitrecutan darf bei schwangeren Frauen unter keinen Umständen verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»). Wenn trotz der Massnahmen zur Empfängnisverhütung während oder einen Monat nach der Behandlung mit Alitrecutan eine Schwangerschaft eintritt, besteht ein hohes Risiko ernsthafter und schwerwiegender Missbildungen des Feten.
• +Männliche Patienten
• +Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden nachgewiesen, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Es ist nicht zu erwarten, dass diese geringen Mengen zu einer Gefährdung des Feten führen könnten, falls die Partnerin schwanger ist.
• +
• -Geringe Mengen an Alitretinoin (oberhalb der endogenen Konzentrationen) wurden im Samen einiger gesunder Probanden festgestellt, die mit 40 mg Alitretinoin behandelt wurden. Eine Akkumulation des Arzneimittels im Samen ist nicht zu erwarten. Auch eine vollständige vaginale Absorption dieser Mengen hätte nur eine vernachlässigbare Wirkung auf die endogenen Plasmakonzentrationen der weiblichen Partnerin oder eines Feten und scheint daher kein Problem für den Feten darzustellen, falls die Partnerin schwanger ist.
• -Diese unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und könnten durch eine Dosisreduktion gemindert werden.
• +Diese unerwünschten Wirkungen sind dosisabhängig und konnten durch eine Dosisreduktion gemindert werden.
• -Selten Benigne Erhöhung des intrakraniellen Druckes
• +Selten Benigne intrakranielle Hypertonie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alitretinoin bei Patienten mit schwerem, gegenüber starken topischen Kortikosteroiden refraktärem, chronischem Handekzem (CHE) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studien der Phase 3 untersucht.
• -Primärer Endpunkt bei diesen Studien war der Anteil an Patienten, deren Hände nach dem Physicians Global Assessment (PGA) Score bei Therapieende symptomfrei oder nahezu symptomfrei waren (siehe Tabelle1). Die Behandlungsdauer betrug 12 bis 24 Wochen.
• -Studie BAP00089 (BACH) wurde an 1'032 Patienten mit schwerem chronischem Handekzem in Europa und Kanada durchgeführt, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer Verschlechterung der Erkrankung trotz anhaltender Behandlung) oder eine Unverträglichkeit gegenüber potenten topischen Kortikosteroiden aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen: Ca. 30% der Patienten hatten ein chronisches Handekzem vom hyperkeratotischen Typ allein, die Mehrzahl der Patienten wies jedoch eine Kombination mehrerer Phänotypen auf, z.B. mit Fingerspitzenekzem, Pompholyx und anderen. Nahezu alle Patienten hatten Zeichen einer Hautentzündung, im Sinne von Erythem und/oder Vesikeln. Die Behandlung mit Alitretinoin zeigte im Vergleich zu Placebo einen signifikant höheren Anteil an Patienten, deren Hände symptomfrei/nahezu symptomfrei waren. Das Ansprechen war dosisabhängig (siehe Tabelle 1).
• -Die zweite Studie, BAP001346 (HANDEL), wurde in den USA durchgeführt und schloss 596 Patienten mit schwerem chronischem Handekzem ein, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von einer Verschlechterung der Krankheit trotz anhaltender Behandlung), oder die eine Unverträglichkeit gegenüber potenten topischen Kortikosteroiden aufwiesen. Die Patienten galten als therapierefraktär, wenn sie während einer 16-wöchigen Run in-Phase nach mindestens 2 Wochen Behandlung mit einem sehr starken topischen Kortikosteroid noch immer ein schweres chronisches Handekzem aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen.
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Alitretinoin bei Patienten mit schwerem, refraktärem chronischem Handekzem (r-sCHE) wurden in zwei randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Phase 3-Studien untersucht. Eingeschlossen waren Patienten, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf starke topische Kortikosteroide gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung gefolgt von einer Verschlechterung der Erkrankung trotz anhaltender Behandlung) oder eine Unverträglichkeit gegenüber starken topischen Kortikosteroiden aufwiesen.
• +Primärer Endpunkt dieser Studien war der Anteil an Patienten, deren Hände nach dem Physicians Global Assessment (PGA) Score bei Therapieende symptomfrei oder nahezu symptomfrei waren (siehe Tabelle1). Die Behandlungsdauer betrug 12 bis 24 Wochen.
• +Studie BAP00089 (BACH) wurde an 1'032 Patienten mit schwerem, refraktärem chronischem Handekzem in Europa und Kanada durchgeführt. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen: Ca. 30% der Patienten hatten ein chronisches Handekzem vom hyperkeratotischen Typ allein, die Mehrzahl der Patienten wies jedoch eine Kombination mehrerer Phänotypen auf, z.B. mit Fingerspitzenekzem, Pompholyx und anderen. Nahezu alle Patienten hatten Zeichen einer Hautentzündung, im Sinne von Erythem und/oder Vesikeln. Die Behandlung mit Alitretinoin zeigte im Vergleich zu Placebo einen signifikant höheren Anteil an Patienten, deren Hände symptomfrei/nahezu symptomfrei waren. Das Ansprechen war dosisabhängig (siehe Tabelle 1).
• +Die zweite Studie, BAP001346 (HANDEL), wurde in den USA durchgeführt und schloss 596 Patienten mit schwerem, refraktärem chronischem Handekzem ein. Die Patienten galten als therapierefraktär, wenn sie während einer 16-wöchigen Run in-Phase nach mindestens 2 Wochen Behandlung mit einem sehr starken topischen Kortikosteroid noch immer ein schweres chronisches Handekzem aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Handekzems wurden eingeschlossen.
• -Dauer der Behandlung
• -Eine longitudinale Dosis-Wirkungs-Analyse der Phase 3-Studien BAP00089 und BAP001346, sowie der Follow-up Studie BAP00091 – Kohorte A (Beschreibung siehe unten) zeigte, dass nach dem Erreichen von symptomfreien oder annähernd symptomfreien Händen kein Zusammenhang zwischen der Behandlungsdauer und der Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bestand. Daher wird bei Patienten, deren Hände früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind, ein Abbruch der Behandlung empfohlen.
• +Dauer der Behandlung
• +Eine longitudinale Dosis-Wirkungs-Analyse der Phase 3-Studien BAP00089 und BAP001346, sowie der Kohorte A aus der Follow-up Studie BAP00091 (siehe oben) zeigte, dass nach Erreichen symptomfreier oder annähernd symptomfreier Hände kein Zusammenhang zwischen der Behandlungsdauer und der Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bestand. Daher wird empfohlen, bei Patienten, deren Hände bereits früher als nach 24 Wochen symptomfrei oder nahezu symptomfrei sind, die Behandlung zu beenden.
• +Wirksamkeit bei älteren Patienten
• +In einem longitudinalen Dosis-Wirkungs-Modell an den Daten der klinischen Wirksamkeitsstudien sprachen ältere Patienten (n=126) früher und ausgeprägter auf die Behandlung an und wiesen eine geringere Rezidiv-Wahrscheinlichkeit auf. Gleichzeitig war in dieser Altersgruppe jedoch die Wahrscheinlichkeit erhöht, nach 12-16 Wochen Behandlung erhöhte Triglyceridwerte aufzuweisen.
• -Alitretinoin ist eine Verbindung mit geringer Löslichkeit, geringer Permeabilität und geringer und variabler Bioverfügbarkeit. Alitretinoin wird im Nüchternzustand nicht konsequent aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Bei der Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit ist die systemische Exposition um mehr als das 2-fache erhöht.
• -In vitro-Daten aus einem Gastrointestinalsystem deuten darauf hin, dass die für die Absorption zur Verfügung stehende Menge an Alitretinoin je nach Fettaufnahme unterschiedlich ist (bei Einnahme mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von ca. 25% ist die für die Absorption zur Verfügung stehende Menge geringer als bei Einnahme mit einer Mahlzeit mit einem Fettanteil von ~40% oder ~60%). Daher sollte Alitretinoin einmal täglich, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit, mit einer Hauptmahlzeit eingenommen werden, um die Exposition zu maximieren.
• +Alitretinoin ist eine Verbindung mit geringer Löslichkeit, geringer Permeabilität und geringer und variabler Bioverfügbarkeit. Alitretinoin wird im Nüchternzustand nicht konsequent aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Bei Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit ist die systemische Exposition um mehr als das 2-fache erhöht.
• +Alitretinoin sollte daher einmal täglich, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit, mit einer Hauptmahlzeit eingenommen werden, um die Exposition zu maximieren.
• -Eine radioaktiv markierte Dosis Alitretinoin wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden wurden. Radioaktiv markiertes Material wurde hauptsächlich über den Harn (63%, <1% als unveränderte Muttersubstanz) und zu einem kleineren Anteil (ca. 30%, 1% als unveränderte Muttersubstanz) über die Fäzes ausgeschieden.
• +Eine radioaktiv markierte Dosis Alitretinoin wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden wurden. Radioaktiv markiertes Material wurde hauptsächlich über den Harn (63%, <1% als unveränderte Muttersubstanz) und zu einem kleineren Anteil (ca. 30%, 1% als unveränderte Muttersubstanz) über die Faezes ausgeschieden.
• -Die Pharmakokinetik von Alitretinoin und seinen Metaboliten in speziellen Patientengruppen (Adipositas, Geschlecht, Alter und Niereninsuffizienz) wurde in einer Studie an 32 Patienten mit mässigem bis schwerem chronischem Handekzem untersucht, die 12 bis 24 Wochen lang mit Alitretinoin behandelt wurden. Die Analysen zeigten Folgendes:
• -Adipositas
• -Ein erhöhtes Körpergewicht oder ein erhöhter Body Mass Index (BMI) führt zu keinen klinisch bedeutsamen Veränderungen bei der Exposition gegenüber Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin.
• -Geschlecht
• -Es gibt keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede bei den AUC- und Cmax-Werten von Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin.
• -Ein longitudinales Dosis-Wirkungs-Modell aus Studien zur klinischen Wirksamkeit zeigte, dass ältere Patienten (n=126) früher und ausgeprägter auf die Behandlung ansprachen und eine geringere Rezidiv-Wahrscheinlichkeit aufwiesen, während jedoch bei ihnen die Wahrscheinlichkeit erhöht war, nach 12 bis 16 Wochen Behandlung erhöhte Triglyceridwerte aufzuweisen.
• +Geschlecht
• +AUC- und Cmax von Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin wiesen keine geschlechtsspezifischen Unterschiede auf.
• -Zu Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten vor; bei leichter Niereninsuffizienz zeigt sich jedoch kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin, wobei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von 60-90 mL/min (n=8) bzw. ≥90 mL/min (n=23) eine durchschnittliche AUC von 342 (Spanne: 237-450) bzw. 312 (195-576) ng*h/mL, jeweils normalisiert auf eine Alitretinoin-Dosis von 30 mg, aufwiesen. Cmax und AUC(0-tau) von 4-oxo-Alitretinoin könnten bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz leicht erhöht sein, obwohl dieser Effekt gering ist (<20%).
• -Zu Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 mL/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
• +Eine leichtgradige Niereninsuffizienz hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alitretinoin.
• +Bei Patienten mit einer geschätzten Creatinin-Clearance von 60-90 mL/min (n=8) bzw. ≥90 mL/min (n=23) lag die durchschnittliche AUC bei 342 (Spanne: 237-450) bzw. 312 (195-576) ng*h/mL, jeweils normalisiert auf eine Alitretinoin-Dosis von 30 mg. Cmax und AUC(0-tau) von 4-oxo-Alitretinoin könnten bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz leicht erhöht sein, obwohl dieser Effekt gering ist (<20%).Zu Patienten mit moderater, schwerer (CrCl <30 mL/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
• -Es liegen keine ausreichenden Studiendaten vor.
• -
• +Es liegen keine ausreichenden Daten vor.
• +Körpergewicht bzw. BMI
• +Ein erhöhtes Körpergewicht oder ein erhöhter Body Mass Index (BMI) führte zu keinen klinisch relevanten Veränderungen bei der Exposition gegenüber Alitretinoin oder 4-oxo-Alitretinoin.
• +Toxiziät
• +Reproduktionstoxizität
• +
• -Bei Hunden und Mäusen wurden bei hohen Dosen und/oder nach langdauernder Verabreichung reversible Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane in Form gestörter Spermatogenese und damit assoziierter degenerativer Läsionen der Testes beobachtet. Bei Hunden betrug der Sicherheitsfaktor (basierend auf AUC) hinsichtlich der Dosis ohne toxische Wirkung auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (NOAEL) 1.6, bezogen auf eine Dosis von 30 mg beim Menschen.
• -Mutagenität
• +Bei Hunden und Mäusen wurden bei hohen Dosen und/oder nach langdauernder Verabreichung reversible Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane in Form gestörter Spermatogenese und damit assoziierter degenerativer Läsionen der Hoden beobachtet. Bei Hunden betrug der Sicherheitsfaktor (basierend auf AUC) hinsichtlich der Dosis ohne toxische Wirkung auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (NOAEL) 1.6, bezogen auf eine Dosis von 30 mg beim Menschen.
• +Genotoxizität
• -Phototoxizität
• +Weitere Daten - Phototoxizität
• -Februar 2021
• +Januar 2023