• -Amvuttra wird zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) bei erwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 angewendet.
• +Amvuttra wird zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 (hATTR-PN) angewendet.
• +Amvuttra wird zur Behandlung der Wildtyp- oder hereditären Transthyretin-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) angewendet.
• +Es liegen nur wenig Daten zu Vutrisiran bei Patienten mit einer Erkrankung gemäss New York Heart Association (NYHA) Klasse IV und bei Patienten, die sowohl eine Erkrankung gemäss NYHA-Klasse III als auch eine Erkrankung in Stadium III des National Amyloidosis Centre (NAC) aufweisen, vor. Wenn Patienten, die mit Vutrisiran behandelt werden, diese Stadien erreichen, deuten diese Daten jedoch darauf hin, dass die Behandlung fortgesetzt werden kann.
• -Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ 1 x obere Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) und Aspartataminotransferase (AST) > 1 x ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) erforderlich. Vutrisiran wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Es ist keine Dosisanpassung erforderlich bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ 1 × obere Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) und Aspartataminotransferase (AST) > 1 × ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) oder mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 × ULN und beliebiger AST-Wert) Leberfunktionsstörung. Vutrisiran wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -▪ Die subkutane Injektion ist an einer der folgenden Stellen zu verabreichen: Abdomen, Oberschenkel oder Oberarme. Die Injektion in den Oberarm darf nur von medizinischem Fachpersonal oder einer Pflegeperson verabreicht werden. Amvuttra darf nicht in Narbengewebe oder gerötete, entzündete oder geschwollene Bereiche injiziert werden.
• -▪ Bei Injektion in die Bauchdecke ist der Bereich um den Bauchnabel zu meiden.
• +§Die subkutane Injektion ist an einer der folgenden Stellen zu verabreichen: Abdomen, Oberschenkel oder Oberarme. Die Injektion in den Oberarm darf nur von medizinischem Fachpersonal oder einer Pflegeperson verabreicht werden. Amvuttra darf nicht in Narbengewebe oder gerötete, entzündete oder geschwollene Bereiche injiziert werden.
• +§Bei Injektion in die Bauchdecke ist der Bereich um den Bauchnabel zu meiden.
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Amvuttra bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Aufgrund des potenziellen teratogenen Risikos durch einen unausgeglichenen Vitamin-A-Spiegel sollte Amvuttra während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Als Vorsichtsmaßnahme sollte frühzeitig während der Schwangerschaft eine Messung des Vitamin-A- (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und TSH-Spiegels (thyroidstimulierendes Hormon) erfolgen. Der Fötus muss engmaschig überwacht werden, insbesondere im ersten Trimenon.
• +Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Amvuttra bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Aufgrund des potenziellen teratogenen Risikos durch einen unausgeglichenen Vitamin-A-Spiegel sollte Amvuttra während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Als Vorsichtsmassnahme sollte frühzeitig während der Schwangerschaft eine Messung des Vitamin-A- (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und TSH-Spiegels (thyroidstimulierendes Hormon) erfolgen. Der Fötus muss engmaschig überwacht werden, insbesondere im ersten Trimenon.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Während des 18-monatigen Behandlungszeitraums der Studie HELIOS-A waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Amvuttra behandelten Patienten gemeldet wurden, Schmerzen in einer Extremität (15 %) und Arthralgie (11 %).
• -Die Nebenwirkungen sind als bevorzugte Begriffe gemäss MedDRA unter der MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgelistet. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß folgenden Kategorien dargestellt:
• -„sehr häufig“ (≥1/10)
• -„häufig“ (≥1/100, <1/10),
• -„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• +Das Sicherheitsprofil von Amvuttra wurde anhand der Daten aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien der Phase III charakterisiert. Die in den zusammengefassten Datensätzen der HELIOS-A- und HELIOS-B-Studie berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Nebenwirkungen sind als bevorzugte Begriffe gemäss MedDRA unter der MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgelistet. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäss der folgenden Kategorie dargestellt:
• +„häufig“ (≥1/100 bis <1/10)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoea Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie Sehr häufig
• -Schmerzen in einer Extremität Sehr häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktion an der Injektionsstelleb Häufig
• -Untersuchungen Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Häufig
• -a Umfasst Dyspnoe, Belastungsdyspnoe und paroxysmale nächtliche Dyspnoe b Zu den gemeldeten Symptomen zählten blaue Flecken, Erythem, Schmerz, Pruritus und Wärme. Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht, vorübergehend und führten nicht zum Behandlungsabbruch.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktion an der Injektionsstellea Häufig
• +Untersuchungen Alaninaminotransferase erhöht Häufig
• +Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Häufig
• +a Zu den gemeldeten Symptomen zählten Kontusion, Erythem, Schmerz, Pruritus und Wärme. Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht, vorübergehend und führten nicht zum Behandlungsabbruch.
• +Leberfunktionstests
• +In der HELIOS-B-Studie zeigten 97 der mit Amvuttra behandelten Patienten (30 %) und 78 der mit Placebo behandelten Patienten (24 %) leichte Anstiege der Alaninaminotransferase (ALT) über den oberen Normalwert (ULN) hinaus bis unter oder gleich 3 × ULN. Alle mit Amvuttra behandelten Patienten mit leichten ALT-Anstiegen waren asymptomatisch und die Mehrheit zeigte eine Normalisierung der ALT-Werte unter fortgesetzter Behandlung.
• +
• -Während des 18-monatigen Behandlungszeitraums der Studie HELIOS-A entwickelten 4 (3,3 %) der mit Amvuttra behandelten Patienten Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die ADA-Titer waren niedrig und vorübergehend, und es gab keine Anzeichen für Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit, Sicherheit oder die pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Profile von Vutrisiran.
• +In den Studien HELIOS-A und HELIOS-B entwickelten 4 (3,3 %) bzw. 1 (0,3 %) der mit Amvuttra behandelten Patienten Anti-Drug-Antikörper (ADA). In beiden Studien waren die ADA-Titer niedrig und vorübergehend, und es gab keine Anzeichen für Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit, Sicherheit oder die pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Profile von Vutrisiran.
• -Amvuttra enthält Vutrisiran, eine chemisch stabilisierte doppelsträngige Small-Interfering-Ribonukleinsäure (siRNA), die speziell auf Varianten von Transthyretin(TTR)-Boten-RNA (mRNA) und deren Wildtyp abzielt und kovalent an einen Liganden gebunden ist, der aus drei N-Acetylgalactosamin(GalNAc)-Resten besteht, um die Aufnahme der siRNA in die Hepatozyten zu ermöglichen.
• -Durch einen natürlichen Prozess, der als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet wird, bewirkt Vutrisiran den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Leber, was zu einer Reduktion der Spiegel von Varianten- und Wildtyp-TTR-Proteinen im Serum führt.
• +Amvuttra enthält Vutrisiran, eine chemisch stabilisierte doppelsträngige kleine interferierende Ribonukleinsäure (siRNA), die speziell auf Varianten von Transthyretin (TTR)-Boten-RNA (mRNA) und/oder deren Wildtyp abzielt und kovalent an einen Liganden gebunden ist, der aus drei N-Acetylgalactosamin (GalNAc)-Resten besteht, um die Aufnahme der siRNA in die Hepatozyten zu ermöglichen.
• +Durch einen natürlichen Prozess, der als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet wird, bewirkt Vutrisiran den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Leber, was zu einer Reduktion der Serumspiegel von Varianten- und amyloidogenen Wildtyp-TTR-Proteinen im Serum führt, und damit zu einer Verringerung der Ablagerung von TTR-Amyloid im Gewebe.
• -Bereits an Tag 22 war der mittlere TTR-Serumspiegel reduziert, wobei bis Woche 6 eine mittlere Reduktion des TTR-Spiegels im Nahezu-Steady-State um 73 % erzielt wurde. Bei wiederholter Gabe von 25 mg einmal alle 3 Monate betrug die mittlere Reduktion des TTR-Serumspiegels nach 9- bzw. 18-monatiger Behandlung 83 % bzw. 88 %. Unabhängig von Genotyp (V30M oder Nicht-V30M),
• -vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Gewicht, Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit wurden jeweils ähnliche TTR-Reduktionen erzielt.
• -Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bindendem Protein 4, das der wichtigste Träger von Vitamin A im Blut ist. Amvuttra reduzierte die Vitamin-A-Spiegel, mit mittleren Reduktionen der Spitzen- und Talkonzentrationen im Steady-State von 70 % bzw. 63 % (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +In HELIOS-A war der mittlere TTR-Serumspiegel bereits an Tag 22 rapide reduziert, wobei bis Woche 6 eine mittlere Reduktion des TTR-Spiegels im Nahezu-Steady-State um 73 % erzielt wurde. Bei wiederholter Gabe von 25 mg einmal alle 3 Monate betrug die mittlere Reduktion des TTR-Serumspiegels nach 9- bzw. 18-monatiger Behandlung 83 % bzw. 88 %. Unabhängig von Genotyp (V30M oder Nicht-V30M), vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Gewicht, Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit wurden jeweils ähnliche TTR-Reduktionen erzielt.
• +In HELIOS-B stimmte das Profil der mittleren Serum-TTR-Reduktion mit dem in HELIOS-A beobachteten überein und war in allen untersuchten Subgruppen (Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht, Anti-Drug-Antikörper-Status [ADA], Art der ATTR-Erkrankung [Wildtyp oder erblich], NYHA-Klasse und Anwendung von Tafamidis bei Baseline) ähnlich.
• +Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bindendem Protein 4, das der wichtigste Träger von Vitamin A im Blut ist. In HELIOS-A reduzierte Amvuttra die Vitamin-A-Spiegel im Serum, mit mittleren Reduktionen der Spitzen- und Talkonzentrationen im Steady-State von 70 % bzw. 63 % (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). In HELIOS-B entsprachen die Reduktionen des Serum-Vitamin-A den in HELIOS-A beobachteten Werten.
• +In HELIOS-B zeigten NT-proBNP und Troponin I, kardiale Biomarker im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz, zeigten bei mit Amvuttra behandelten Patienten eine relative Stabilität hinsichtlich der medianen Veränderung von Baseline bis Monat 30 in der Gesamtpopulation (NT-proBNP: 9 % Anstieg; Troponin I: 10 % Rückgang), während sich die Werte bei Placebo-Patienten verschlechterten (NT-proBNP: 52 % Anstieg; Troponin I: 22 % Anstieg). In der Monotherapie-Population zeigten sich konsistente Trends.
• +In HELIOS-B zeigten zentral ausgewertete Echokardiogramme zeigten in der Gesamtpopulation eine Reduktion der linksventrikulären Wanddicke (Unterschied beim LS-Mittelwertmittlere Differenz der linken Ventrikelwand: -0,4 mm [95%-KI -0,8, -0,0]) und der longitudinalen Dehnung (Unterschied beim LS-Mittelwertmittlere Differenz der linken Ventrikelwand: -1,23 % [95%-KI -1,73, -0,73]) zugunsten von Amvuttra im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse in der Monotherapie-Population waren konsistent.
• -Die Wirksamkeit von Amvuttra wurde in einer globalen, randomisierten, offenen klinischen Studie (HELIOS-A) bei erwachsenen Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert, um 25 mg Amvuttra (N = 122) subkutan einmal alle 3 Monate oder 0,3 mg/kg Patisiran (N = 42) intravenös einmal alle 3 Wochen zu erhalten. Der Behandlungszeitraum der Studie betrug 18 Monate, wobei zwei Analysen, in Monat 9 und in Monat 18, erfolgten. 97 % der mit Amvuttra behandelten Patienten schlossen mindestens 18 Monate der ihnen zugewiesenen Behandlung (Vutrisiran oder Patisiran) ab. Die Wirksamkeitsbeurteilungen basierten auf einem Vergleich des Vutrisiran-Arms der Studie mit einer externen Placebo-Gruppe (Placebo-Arm der Phase-3-Studie APOLLO), die eine ähnliche Population von Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie umfasste. Die Bewertung der Nichtunterlegenheit der Reduktion des Serum-TTR basierte auf dem Vergleich des Vutrisiran-Arms mit dem studieninternen Patisiran-Arm.
• -Das mediane Alter der Patienten, die Amvuttra erhielten, betrug bei Baseline 60 Jahre (Bereich: 34 bis 80 Jahre); 38 % waren ≥ 65 Jahre alt, und 65 % der Patienten waren männlich. Es waren 22 verschiedene TTR-Varianten vertreten: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) und Sonstige (18 %). 20 % der Patienten wiesen den V30M-Genotyp auf und hatten einen frühen Symptombeginn (Alter < 50 Jahre). Bei Baseline hatten 69 % der Patienten eine Erkrankung im Stadium 1 (uneingeschränkte Gehfähigkeit; leichte sensorische, motorische und autonome Neuropathie in den unteren Gliedmaßen) und 31 % eine Erkrankung im Stadium 2 (auf Hilfe beim Gehen angewiesen; mittelschwere Einschränkung an den unteren und oberen Gliedmaßen sowie am Rumpf). Keine Patienten hatten eine Erkrankung vom Grad 3. 61 % der Patienten waren zuvor mit TTR-Tetramer-Stabilisatoren behandelt worden. Laut der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) zur Einteilung der Herzinsuffizienz wiesen 9 % der Patienten Klasse I und 35 % Klasse II auf. 33 % der Patienten erfüllten die vorab definierten Kriterien für eine Beteiligung des Herzens (Dicke der linksventrikulären Wand bei Baseline ≥ 13 mm, ohne Hypertonie oder Aortenklappenerkrankung in der Anamnese).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des modified Neuropathy Impairment Score +7, (mNIS+7) von Baseline bis Monat 18. Dieser Endpunkt ist eine zusammengesetzte Messgröße aus motorischer, sensorischer und autonomer Neuropathie inklusive Beurteilungen von motorischer Kraft und Reflexen, quantitativer sensorischer Testung, Nervenleitungsgeschwindigkeit-Test und posturalem Blutdruck. Die Punkteskala reicht von 0 bis 304 Punkten, wobei eine zunehmende Punktezahl eine sich verschlimmernde Einschränkung anzeigt.
• -Die Veränderung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogens zur Lebensqualität bei diabetischer Neuropathie (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN) von Baseline bis Monat 18 wurde als sekundärer Endpunkt bewertet. Der Norfolk-Fragebogen QoL-DN (Patientenangaben) beinhaltet Domänen in Bezug auf die kleinfaserige, großfaserige und autonome Nervenfunktion, Symptome der Polyneuropathie und Alltagsaktivitäten. Der Gesamtscore reicht von -4 bis 136, wobei ein zunehmender Score eine sich verschlechternde Lebensqualität anzeigt.
• -Andere sekundäre Endpunkte waren Gehgeschwindigkeit (10-Meter-Gehtest), Ernährungszustand (nBMI) und die vom Patienten berichtete Fähigkeit, alltägliche Aktivitäten zu verrichten und am gesellschaftlichen Leben teilzunehmen (Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS]).
• +hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie
• +Die Wirksamkeit von Amvuttra wurde in einer globalen, randomisierten, offenen klinischen Studie (HELIOS-A) bei erwachsenen Patienten mit hATTR-PN untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert, um 25 mg Amvuttra (N = 122) subkutan einmal alle 3 Monate oder 0,3 mg/kg Patisiran (N = 42) intravenös einmal alle 3 Wochen zu erhalten. Der Behandlungszeitraum der Studie betrug 18 Monate, wobei zwei Analysen, in Monat 9 und in Monat 18, erfolgten. 97 % der mit Amvuttra behandelten Patienten schlossen mindestens 18 Monate der ihnen zugewiesenen Behandlung (Vutrisiran oder Patisiran) ab. Die Wirksamkeitsbeurteilungen basierten auf einem Vergleich des Vutrisiran-Arms der Studie mit einer externen Placebo-Gruppe (Placebo-Arm der Phase-3-Studie APOLLO), die eine ähnliche Population von Patienten mit hATTR-PN umfasste. Die Bewertung der Nichtunterlegenheit der Reduktion des Serum-TTR basierte auf dem Vergleich des Vutrisiran-Arms mit dem studieninternen Patisiran-Arm.
• +Das mediane Alter der Patienten, die Amvuttra erhielten, betrug bei Baseline 60 Jahre (Bereich: 34 bis 80 Jahre); 38 % waren ≥ 65 Jahre alt, und 65 % der Patienten waren männlich. Es waren 22 verschiedene TTR-Varianten vertreten: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) und Sonstige (18 %). 20 % der Patienten wiesen den V30M-Genotyp auf und hatten einen frühen Symptombeginn (Alter < 50 Jahre). Bei Baseline hatten 69 % der Patienten eine Erkrankung im Stadium 1 (uneingeschränkte Gehfähigkeit; leichte sensorische, motorische und autonome Neuropathie in den unteren Gliedmassen) und 31 % eine Erkrankung im Stadium 2 (auf Hilfe beim Gehen angewiesen; mittelschwere Einschränkung an den unteren und oberen Gliedmassen sowie am Rumpf). Keine Patienten hatten eine Erkrankung vom Grad 3. 61 % der Patienten waren zuvor mit TTR-Tetramer-Stabilisatoren behandelt worden. Laut der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) zur Einteilung der Herzinsuffizienz wiesen 9 % der Patienten Klasse I und 35 % Klasse II auf. 33 % der Patienten erfüllten die vorab definierten Kriterien für eine Beteiligung des Herzens (Dicke der linksventrikulären Wand bei Baseline ≥ 13 mm, ohne Hypertonie oder Aortenklappenerkrankung in der Anamnese).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des modified Neuropathy Impairment Score +7, (mNIS+7) von Baseline bis Monat 18. Dieser Endpunkt ist eine zusammengesetzte Messgrösse aus motorischer, sensorischer und autonomer Neuropathie inklusive Beurteilungen von motorischer Kraft und Reflexen, quantitativer sensorischer Testung, Nervenleitungsgeschwindigkeit-Test und posturalem Blutdruck. Die Punkteskala reicht von 0 bis 304 Punkten, wobei eine zunehmende Punktezahl eine sich verschlimmernde Einschränkung anzeigt.
• +Die Veränderung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogens zur Lebensqualität bei diabetischer Neuropathie (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN) von Baseline bis Monat 18 wurde als sekundärer Endpunkt bewertet. Der Norfolk-Fragebogen QoL-DN (Patientenangaben) beinhaltet Domänen in Bezug auf die kleinfaserige, grossfaserige und autonome Nervenfunktion, Symptome der Polyneuropathie und Alltagsaktivitäten. Der Gesamtscore reicht von -4 bis 136, wobei ein zunehmender Score eine sich verschlechternde Lebensqualität anzeigt.
• +Andere sekundäre Endpunkte waren Gehgeschwindigkeit (10-Meter-Gehtest), Ernährungszustand (mBMI) und die vom Patienten berichtete Fähigkeit, alltägliche Aktivitäten zu verrichten und am gesellschaftlichen Leben teilzunehmen (Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS]).
• -Die zeitlich gemittelte prozentuale Reduktion der TTR-Talspiegel bis Monat 18 betrug 84,7 % bei Vutrisiran und 80,6 % bei Patisiran. Die prozentuale Reduktion der TTR-Serumspiegel im Vutrisiran-Arm war bis Monat 18 der Reduktion im Patisiran-Arm der Studie (gemäß vorab definierter Kriterien) nicht unterlegen, mit einem medianen Unterschied von 5,3 % (95 % KI 1,2 %; 9,3 %).
• +Die zeitlich gemittelte prozentuale Reduktion der TTR-Talspiegel bis Monat 18 betrug 84,7 % bei Vutrisiran und 80,6 % bei Patisiran. Die prozentuale Reduktion der TTR-Serumspiegel im Vutrisiran-Arm war bis Monat 18 der Reduktion im Patisiran-Arm der Studie (gemäss vorab definierter Kriterien) nicht unterlegen, mit einem medianen Unterschied von 5,3 % (95 % KI 1,2 %; 9,3 %).
• -Bei Patienten, die Amvuttra erhielten, war im Hinblick auf mNIS+7 und den Norfolk QoL-DN-Gesamtscore in Monat 9 und Monat 18 ein ähnlicher Nutzen relativ zu Placebo zu verzeichnen, und zwar in allen Subgruppen, einschließlich Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Region, NIS-Score, V30M-Genotyp-Status, vorherige Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Krankheitsstadium und Patienten mit oder ohne vorab definierten Kriterien für eine Beteiligung des Herzens.
• +Patienten, die Amvuttra erhielten, zeigten einen ähnlichen Nutzen im Vergleich zu Placebo hinsichtlich des mNIS+7 und des Norfolk QoL-DN Gesamtscores nach Monat 9 und Monat 18 in allen Subgruppen, einschliesslich Alter, Geschlecht, Ethnie, Region, NIS-Score, V30M-Genotypstatus, vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Krankheitsstadium sowie Patienten mit oder ohne vordefinierte Kriterien für kardiale Beteiligung.
• -Trotz der beobachteten Werte für NT-proBNP und der Dicke der linksventrikulären Wand muss ein klinischer Nutzen in Bezug auf Kardiomyopathie noch bestätigt werden.
• -
• +wtATTR- oder hATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie
• +Die Wirksamkeit von Amvuttra wurde in einer globalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (HELIOS-B) an erwachsenen Patienten mit ATTR-CM nachgewiesen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten einmal alle drei Monate 25 mg Amvuttra subkutan oder ein entsprechendes Placebo. Bei Baseline erhielten 40 % der Patienten Tafamidis. Die Behandlungszuweisung erfolgte stratifiziert nach Tafamidis-Anwendung bei Baseline, Art der ATTR-Erkrankung (wtATTR- oder hATTR-Amyloidose), Schweregrad der Erkrankung bei Baseline und Alter (NYHA-Klasse I oder II und Alter < 75 Jahre versus alle anderen).
• +Bei Baseline lag das mediane Alter der Patienten, die Amvuttra erhielten, bei 77 Jahren (Bereich: 45 bis 85 Jahre), und 92 % waren männlich. 85 % der Patienten waren Kaukasier, 7 % Schwarze oder Afroamerikaner und 6 % Asiaten. 89 % der Patienten litten an wtATTR-Amyloidose und 11 % an hATTR-Amyloidose. Gemäss der NYHA-Klassifikation der Herzinsuffizienz hatten 15 % der Patienten Klasse I, 77 % Klasse II und 8 % Klasse III und befanden sich im NAC ATTR-Stadium 1 oder 2. Patientendemografie und Krankheitsmerkmale zu Beginn waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das kombinierte Ergebnis aus Gesamtmortalität und rezidivierenden kardiovaskulären Ereignissen (stationäre Aufenthalte wegen kardiovaskulärer Erkrankung und Besuche in der Notaufnahme wegen akuter Herzinsuffizienz [UHF, urgent heart failure]) während des doppelblinden Behandlungszeitraums von bis zu 36 Monaten, ausgewertet für die Gesamtpopulation und für die Monotherapie-Population (definiert als Patienten, die zu Studienbeginn kein Tafamidis erhielten).
• +Amvuttra führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verringerung des Risikos der Gesamtmortalität und rezidivierender kardiovaskulärer Ereignisse in der Gesamt- und Monotherapie-Population von 28,2 % bzw. 32,8 % (Tabelle 3). Etwa 77 % aller Todesfälle in HELIOS-B waren kardiovaskulär bedingt. Die Rate sowohl der kardiovaskulären als auch der nicht kardiovaskulären Todesfälle war bei mit Amvuttra behandelten Patienten niedriger als bei Patienten, die Placebo erhielten. Von der Gesamtzahl der kardiovaskulären Ereignisse waren 87,9 % kardiovaskulär bedingte stationäre Aufenthalte und 12,1 % Besuche in der Notaufnahme wegen akuter Herzinsuffizienz. Eine Kaplan-Meier-Kurve, welche die Zeit bis zum ersten kardiovaskulären Ereignis oder die Gesamtmortalität zeigt, ist in Abbildung 2 dargestellt.
• +Beide Komponenten des primären kombinierten Endpunkts trugen jeweils einzeln zum Behandlungseffekt in der Gesamtpopulation und in der Monotherapie-Population bei (Tabelle 3).
• +In der sekundären Endpunktanalyse der Gesamtmortalität, die Daten bis Monat 42, einschliesslich des doppelblinden Zeitraums und bis zu weitere 6 Monate Überlebensdaten für alle Patienten, umfasste, führte Amvuttra zu einer 35,5%igen Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu Placebo in der Gesamtpopulation (Hazard Ratio: 0,645; 95%-KI: 0,463; 0,898; p = 0,0098) und zu einer 34,5%igen Reduktion in der Monotherapie-Population (Hazard Ratio: 0,655; 95%-KI: 0,440; 0,973; p = 0,0454).
• +Tabelle 3: Primärer kombinierter Endpunkt und seine einzelnen Komponenten in HELIOS-B
• +  Endpunkt Gesamtpopulation  Monotherapie-Population
• +Amvuttra  (N = 326)  Placebo (N = 328)  Amvuttra (N = 196)  Placebo (N = 199) 
• +Primärer kombinierter Endpunkta Hazard Ratio (95%-KI)b p-Wertb 0,718 (0,555; 0,929)  0,0118  0,672 (0,487; 0,929)  0,0162
• +Komponenten des primären kombinierten Endpunkts
• +Gesamtmortalität  Hazard Ratio (95%-KI)c 0,694 (0,490; 0,982)  0,705 (0,467; 1,064) 
• +KV-bedingte stationäre Aufenthalte und UHF-bedingte Notaufnahme-Besuche Relative Risikorate (95%-KI) 0,733 (0,610; 0,882)  0,676 (0,533; 0,857) 
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; KV = kardiovaskulär; UHF = urgent heart failure (akute Herzinsuffizienz) Herztransplantationen und die Implantation eines linksventrikulären Herzunterstützungssystems werden als Todesfälle behandelt. Todesfälle nach Studienabbruch werden in die Analyse der Gesamtmortalitätskomponente einbezogen. a Primärer kombinierter Endpunkt, definiert als kombiniertes Ergebnis aus Gesamtmortalität und wiederkehrenden kardiovaskulären Ereignissen. Die Primäranalyse umfasste eine Nachbeobachtung aller Patienten über mindestens 33 Monate (und bis zu 36 Monate). b Hazard Ratio (95%-KI) und p-Wert basieren auf einem modifizierten Andersen-Gill-Modell. c Hazard Ratio (95%-KI) basiert auf einem Cox-proportionalen Hazard-Modell. d Relative Risikorate (95%-KI) basiert auf einem Poisson-Regressionsmodell.
• +
• +Abbildung 2: Zeit bis zum ersten kardiovaskulären Ereignis oder Gesamtmortalität (Gesamtpopulation)
• +(image)
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; KV = kardiovaskulär; HR: Hazard Ratio.
• +Herztransplantationen und die Implantation eines linksventrikulären Herzunterstützungssystems werden als Todesfälle behandelt. Kaplan-Meier-Kurven werden unter Verwendung der inversen Gewichtungsmethode der Behandlungswahrscheinlichkeit an die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn angepasst. HR und 95%-KI basieren auf einem Cox-proportionalen Hazard-Modell und der p-Wert basiert auf dem Log-Rank-Test.
• +In allen vorab festgelegten Subgruppen der Gesamtpopulation und der Monotherapie-Population fielen die Ergebnisse der Subgruppenanalyse für den primären kombinierten Endpunkt zugunsten von Amvuttra aus. (Abbildung 3).
• +Abbildung 3: Subgruppenanalysen des primären kombinierten Endpunkts (Gesamtpopulation)
• +(image)
• +Abkürzungen: ATTR = Transthyretin-Amyloidose; KI = Konfidenzintervall; hATTR = hereditäre Transthyretin-Amyloidose; HR = Hazard Ratio; NT-proBNP = N-terminales Prohormon des natriuretischen Peptids Typ B; NYHA = New York Heart Association; wtATTR = Wildtyp-Transthyretin-Amyloidose.
• +HR und 95%-KI basieren auf modifizierten Andersen-Gill-Modellanalysen.
• +Die Behandlungseffekte von Amvuttra auf die funktionelle Kapazität, den vom Patienten berichteten Gesundheitszustand und die Lebensqualität sowie die Schwere der Symptome der Herzinsuffizienz wurden anhand der Veränderung gegenüber Baseline bis Monat 30 im 6-Minuten-Gehtest (6-MWT), des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary (KCCQ-OS)-Scores bzw. der NYHA-Klasse beurteilt. Der KCCQ-OS umfasst vier Domänen: Gesamtsymptome (Symptomhäufigkeit und Symptombelastung), körperliche Einschränkung, Lebensqualität und soziale Einschränkung. Der Gesamtscore und die Domänenscores reichen von 0 bis 100, wobei höhere Werte einen besseren Gesundheitszustand darstellen.
• +Ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Amvuttra wurde für die 6-MWT-Distanz, den KCCQ-OS-Score und die stabile oder verbesserte NYHA-Klasse sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der Monotherapie-Population beobachtet (Tabelle 4), mit konsistenten Ergebnissen über alle untersuchten Subgruppen hinweg. Der Behandlungseffekt auf den KCCQ-OS-Score war über alle vier Domänenwerte hinweg konsistent.
• +Tabelle 4. Veränderung der 6-MWT-Distanz, des KCCQ-OS-Scores und der NYHA-Klasse in Monat 30 gegenüber Baseline
• + Gesamtpopulation Monotherapie-Population
• +Amvuttra (N = 326)  Placebo (N = 328)  Amvuttra (N = 196)  Placebo (N = 199) 
• +6-MWT (Meter)
• +Baseline, Mittel (SD) 372 (104) 377 (96) 363 (103) 373 (98)
• +Veränderung gegenüber Baseline in Monat 30, LS-Mittelwert (SE)a -45 (5) -72 (5) -60 (7) -92 (6)
• +Behandlungsunterschied zu Placebo, LS-Mittelwert (95%-KI) p-Werta,b 26 (13; 40) < 0,0001 32 (14; 50) 0,0005
• +KCCQ-OS (Punkte)
• +Baseline, Mittel (SD) 73 (19) 72 (20) 70 (20) 70 (21)
• +Veränderung gegenüber Baseline in Monat 30, LS-Mittelwert (SE)a -10 (1) -15 (1) -11 (2) -19 (2)
• +Behandlungsunterschied zu Placebo, LS-Mittelwert (95%-KI) p-Werta,b 6 (2; 9) 0,0008 9 (4; 13) 0,0003
• +NYHA-Klasse
• +% der Patienten mit stabiler oder verbesserter NYHA-Klasse im Monat 30 68 61 66 56
• +Unterschied zu Placebo, (%) (95%-KI) p-Wertc 9 (1; 16) 0,0217 13 (3; 22) 0,0121
• +Abkürzungen: 6-MWT = Six-Minute Walk Test (6-Minuten-Gehtest); KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; LS = least squares (kleinste Quadrate); KI = Konfidenzintervall; SD = standard deviation (Standardabweichung); SE = standard error (Standardfehler); NYHA = New York Heart Association a Für fehlende Beurteilungen aufgrund von Todesfällen (einschließlich Herztransplantation und Platzierung eines linksventrikulären Herzunterstützungssystems) sowie Gehunfähigkeit infolge des Fortschreitens der ATTR-Erkrankung (gilt nur für den 6-MWT) wurden die Daten aus der erneuten Stichprobenziehung der schlimmsten 10 % der beobachteten Veränderungen herangezogen. b Geschätzt anhand des gemischten Modells für Messwiederholungen (mixed effect model repeated measures, MMRM). c Basierend auf dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test.
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• -Vutrisiran wird in der Leber von Endo- und Exonukleasen in kurze Nukleotidfragmente verschiedener Größen metabolisiert. Beim Menschen wurden im Wesentlichen keine zirkulierenden Metaboliten gefunden. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Vutrisiran nicht von CYP450-Enzymen metabolisiert wird.
• +Vutrisiran wird in der Leber von Endo- und Exonukleasen in kurze Nukleotidfragmente verschiedener Grössen metabolisiert. Beim Menschen wurden im Wesentlichen keine zirkulierenden Metaboliten gefunden. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Vutrisiran nicht von CYP450-Enzymen metabolisiert wird.
• -Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen bei gesunden Probanden und Patienten mit hATTR-Amyloidose (n = 202) zeigten einen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen den prognostizierten Vutrisiran-Konzentrationen in der Leber und den Reduktionen des TTR-Spiegels im Serum. Die anhand des Modells prognostizierten medianen Reduktionen der Spitzen-, Tal- und Durchschnitts-TTR-Spiegel im Steady-State betrugen 88 %, 86 % bzw. 87 %, was eine minimale Variabilität von Spitzen- bis Talspiegeln über das Dosierungsintervall von 3 Monaten hinweg bestätigt. Eine Analyse der Kovariaten wies auf eine ähnliche Reduktion der TTR-Spiegel bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder leichter Leberfunktionsstörung sowie beim Vergleich nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Genotyp (V30M oder Nicht-V30M), Alter und Gewicht hin.
• +Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen bei gesunden Probanden und Patienten mit hATTR-Amyloidose (n = 202) zeigten einen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen den prognostizierten Vutrisiran-Konzentrationen in der Leber und den Reduktionen des TTR-Spiegels im Serum. Die anhand des Modells prognostizierten medianen Reduktionen der Spitzen-, Tal- und Durchschnitts-TTR-Spiegel im Steady-State betrugen 88 %, 86 % bzw. 87 %, was eine minimale Variabilität von Spitzen- bis Talspiegeln über das Dosierungsintervall von 3 Monaten hinweg bestätigt. Eine Kovariatenanalysewies auf eine ähnliche Reduktion der TTR-Spiegel bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder leichter Leberfunktionsstörung sowie beim Vergleich nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Genotyp (V30M oder Nicht-V30M), Alter und Gewicht hin.
• -Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung einer leichten Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ 1 x ULN und AST > 1 x ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) auf die Vutrisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Leberfunktion. Vutrisiran wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
• +Klinische Studien zeigten keine Auswirkung einer leichten (Gesamtbilirubin ≤ 1 × ULN und AST > 1 × ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert) oder mittelschweren (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 × ULN und beliebiger AST) Leberfunktionsstörung auf die Vutrisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Leberfunktion. Vutrisiran wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
• -Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73m2) auf die Vutrisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Nierenfunktion. Vutrisiran wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium untersucht.
• +Klinische Studien zeigten keine Auswirkung einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73m2) auf die Vutrisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Nierenfunktion. Vutrisiran wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium untersucht.
• -In der Studie HELIOS-A waren 46 (38 %) der mit Vutrisiran behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt; von diesen waren 7 (5,7 %) Patienten ≥ 75 Jahre alt. Bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady-State gab es zwischen den Patienten im Alter von < 65 und ≥ 65 Jahren keine signifikanten Unterschiede.
• +In der Studie HELIOS-A waren 46 (38 %) der mit Vutrisiran behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt; von diesen waren 7 (5,7 %) Patienten ≥ 75 Jahre alt. In der Studie HELIOS-B waren 299 (91,7 %) der mit Vutrisiran behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt, bei einem Durchschnittsalter von 77,0 Jahren, und von diesen waren 203 (62,3 %) ≥ 75 Jahre alt. Bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady-State gab es keine signifikanten Unterschiede.
• -Vutrisiran zeigte in vitro und in vivo kein genotoxisches Potenzial. Vutrisiran war bei Ratten und männlichen Mäusen nicht karzinogen. Bei weiblichen Mäusen, die Vutrisiran einmal monatlich in einer Dosierung von 3, 9 oder 18 mg/kg erhielten, wurde ein statistisch signifikanter dosisabhängiger Trend zu hepatozellulären Adenomen und Karzinomen beobachtet, wobei die Relevanz für den Menschen nicht bekannt ist. Bei Berücksichtigung aller Toxizitätsdaten wird das karzinogene Potenzial von Vutrisiran als gering eingestuft.
• +Vutrisiran zeigte in vitro und in vivo kein genotoxisches Potenzial. . Vutrisiran war bei Ratten und männlichen Mäusen nicht karzinogen. Bei weiblichen Mäusen, die Vutrisiran einmal monatlich in einer Dosierung von 3, 9 oder 18 mg/kg erhielten, wurde ein statistisch signifikanter dosisabhängiger Trend zu hepatozellulären Adenomen und Karzinomen beobachtet, wobei die Relevanz für den Menschen nicht bekannt ist. Bei Berücksichtigung aller Toxizitätsdaten wird das karzinogene Potenzial von Vutrisiran als gering eingestuft.
• -eines rattenspezifischen Orthologons von Vutrisiran keine Auswirkungen auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung.
• +eines rattenspezifischen Orthologs von Vutrisiran keine Auswirkungen auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung.
• -69074
• +69074 (Swissmedic).
• -Juni 2025
• +Oktober 2025
• -Schritt 3: Überprüfen der Spritze Folgendes überprüfen: ü Die Spritze ist nicht beschädigt (z. B. gebrochen oder undicht). ü Die Nadelschutzkappe ist intakt und an der Spritze angebracht. ü Arzneimittellösung in der Spritze ist klar und farblos bis gelb. ü Auf dem Spritzenetikett steht „Amvuttra 25 mg“. ü Verfallsdatum auf dem Spritzenetikett. Es ist normal, dass sich in der Spritze Luftblasen befinden. Die Spritze nicht verwenden, wenn beim Überprüfen der Spritze und der Arzneimittellösung Probleme festgestellt werden. Nicht verwenden, wenn das Verfallsdatum überschritten ist. Nicht verwenden, wenn die Arzneimittellösung Partikel enthält oder trüb oder verfärbt ist. Bei Problemen wenden Sie sich an Ihren Arzt/das medizinische Fachpersonal. (image)
• +Schritt 3: Überprüfen der Spritze Folgendes überprüfen: üDie Spritze ist nicht beschädigt (z. B. gebrochen oder undicht). üDie Nadelschutzkappe ist intakt und an der Spritze angebracht. üDie Arzneimittellösung in der Spritze ist klar und farblos bis gelb. üAuf dem Spritzenetikett steht „Amvuttra 25 mg“. üVerfallsdatum auf dem Spritzenetikett. Es ist normal, dass sich in der Spritze Luftblasen befinden. Die Spritze nicht verwenden, wenn beim Überprüfen der Spritze und der Arzneimittellösung Probleme festgestellt werden. Nicht verwenden, wenn das Verfallsdatum überschritten ist. Nicht verwenden, wenn die Arzneimittellösung Partikel enthält oder trüb oder verfärbt ist. Bei Problemen wenden Sie sich an Ihren Arzt/das medizinische Fachpersonal. (image)