• -Composition
• -Principes actifs
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoffe
• -Excipients
• -Noyau du comprimé
• -Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d’acétate d’hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium (E487)
• -Enrobage
• -Hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté (10 mg), triacétine, laque aluminique d’indigotine (E132)
• -Contient au maximum 5,5 mg de sodium par comprimé pelliculé.
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern
• +Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose-Acetat-Succinat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat (E487)
• +Tablettenüberzug
• +Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat (10 mg), Triacetin, Indigotin-Aluminiumlack (E132)
• +Enthält maximal 5,2 mg Natrium pro Filmtablette.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Leucémie myéloïde aiguë
• -Tibsovo, en association avec l’azacitidine, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée présentant une mutation de l’isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1) R132, qui ne remplissent pas les conditions pour recevoir une chimiothérapie d’induction intensive. Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aigüe (LPA) sont exclus (voir « Propriétés/Effets »).
• -Cholangiocarcinome
• -Tibsovo en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique présentant une mutation de l’IDH1 R132, dont la maladie a progressé après au moins une ligne de traitement systémique (voir « Propriétés/Effets »).
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Le traitement doit être instauré sous la supervision de médecins expérimentés dans l’utilisation de médicaments antinéoplasiques.
• -Avant de prendre Tibsovo, la présence d’une mutation de l’IDH1 R132 chez les patients doit être confirmée en utilisant un test de diagnostic validé (voir rubrique « Efficacité clinique »).
• -Posologie usuelle
• -Leucémie myéloïde aiguë
• -La dose recommandée est de 500 mg d’ivosidenib (2 comprimés de 250 mg) par voie orale une fois par jour. L’ivosidenib doit être débuté le Jour 1 du Cycle 1 en association avec l’azacitidine à 75 mg/m2 de surface corporelle, par voie intraveineuse ou sous-cutanée, une fois par jour aux Jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours. Veuillez vous référer à l’information professionnelle complète de l’azacitidine.
• -Cholangiocarcinome
• -La dose recommandée est de 500 mg d’ivosidenib (2 comprimés de 250 mg) par voie orale une fois par jour.
• -Durée du traitement
• -Leucémie myéloïde aiguë
• -Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
• -Il est recommandé de traiter les patients pendant 6 cycles au minimum.
• -Cholangiocarcinome
• -Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
• -Prise oubliée ou retardée
• -Si la prise d’une dose a été oubliée ou n’a pas été faite à l’heure habituelle, les comprimés doivent être pris le plus rapidement possible dans les 12 heures qui suivent la dose oubliée. Il ne faut pas prendre deux doses en moins de 12 heures. Les comprimés doivent être pris comme d’habitude le jour suivant.
• -Si une dose est vomie, il ne faut pas prendre de comprimés pour la remplacer. Les comprimés doivent être pris comme d’habitude le jour suivant.
• -Précautions à prendre avant l’administration et suivi
• -Un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé avant le début du traitement. L’intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) doit être inférieur à 450 msec avant l’instauration du traitement et, en présence de QT anormal, les médecins doivent réévaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque de l’instauration d’ivosidenib. En cas d’allongement de l’intervalle QTc entre 480 msec et 500 msec, l’instauration du traitement par l’ivosidenib doit rester une exception et s’accompagner d’une surveillance étroite.
• -Après l’instauration du traitement, un ECG doit être réalisé au moins une fois par semaine pendant les 3 premières semaines de traitement, puis mensuellement par la suite et si cliniquement indiqué. Si l’intervalle QTc reste ≤ 480 msec. Les anomalies de l’intervalle QTc doivent être prises en charge rapidement (voir tableau 1 et rubrique « Mises en garde et précautions »). En cas de symptomatologie évocatrice, un ECG doit être effectué selon les indications cliniques.
• -L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc, ou d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doit dans la mesure du possible être évitée pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et la survenue d’un allongement de l’intervalle QTc doit être surveillée de près si l’utilisation d’une alternative appropriée n’est pas possible. Un ECG doit être effectué avant l’administration concomitante, puis toutes les semaines pendant au moins 3 semaines, puis mensuellement par la suite et si cliniquement indiqué (voir ci-dessous et rubriques « Mises en garde et précautions », « Interactions » et « Effets indésirables »).
• -Une formule sanguine complète et les paramètres de chimie sanguine doivent être évalués avant l’instauration de Tibsovo, au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement, une fois toutes les deux semaines pendant le deuxième mois puis mensuellement par la suite et lors de chaque consultation médicale pendant toute la durée du traitement selon les indications cliniques.
• -Modification de la dose en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4
• -Si l’utilisation d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 ne peut pas être évitée, la dose recommandée d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg (1 comprimé de 250 mg) une fois par jour. Si l’inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A4 est arrêté, la dose d’ivosidenib doit être augmentée à 500 mg après au moins 5 demi-vies de l’inhibiteur du CYP3A4 (voir ci-dessus et rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• -Modifications de la dose et recommandations pour la prise en charge des effets indésirables
• -Tableau 1 - Modifications de la dose recommandées en cas d’effets indésirables
• -Effet indésirable Action recommandée
• -Syndrome de différenciation (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables ») ·Si un syndrome de différenciation est suspecté, administrer des corticostéroïdes systémiques pendant au moins 3 jours et ne les diminuer progressivement qu’après la résolution des symptômes. Un arrêt prématuré peut entraîner une réapparition des symptômes. ·Instaurer une surveillance hémodynamique jusqu’à la résolution des symptômes et pendant au moins 3 jours. ·Interrompre Tibsovo si les signes/symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après l’instauration des corticostéroïdes systémiques. ·Reprendre le traitement à 500 mg d’ivosidenib une fois par jour lorsque les signes/symptômes sont modérés ou plus faibles et en cas d’amélioration de l’état clinique.
• -Leucocytose (numération des globules blancs > 25 ×109/l ou augmentation absolue de la numération des globules blancs totale > 15 ×109/l par rapport à la valeur initiale, voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables ») ·Instaurer le traitement par l’hydroxycarbamide selon les normes de soins de l’établissement et la leucaphérèse selon les indications cliniques. ·Ne diminuer l’hydroxycarbamide progressivement que lorsque la leucocytose s’est améliorée ou a disparu. Un arrêt prématuré peut entraîner une réapparition. ·Interrompre Tibsovo si la leucocytose ne s’est pas améliorée après l’instauration de l’hydroxycarbamide. ·Reprendre le traitement à 500 mg d’ivosidenib une fois par jour lorsque la leucocytose a disparu.
• -Allongement de l’intervalle QTc à ˃ 480 à 500 msec (grade 2, voir rubriques « Mises en garde et précautions », « Interactions » et « Effets indésirables ») ·Surveillez et apportez une supplémentation en électrolytes selon les indications cliniques afin de corriger leurs niveaux. ·Revoir et ajuster les médicaments concomitants connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique « Interactions »). ·Interrompre Tibsovo jusqu’à ce que l’intervalle QTc soit à nouveau ≤ 480 msec. ·Reprendre le traitement à 500 mg d’ivosidenib une fois par jour après retour de l’intervalle QTc à ≤ 480 msec. ·Réaliser un suivi ECG au moins une fois par semaine pendant 3 semaines et selon les indications cliniques après retour de l’intervalle QTc à ≤ 480 msec.
• -Allongement de l’intervalle QTc à ˃ 500 msec (grade 3, voir rubriques « Mises en garde et précautions », « Interactions » et « Effets indésirables ») ·Surveillez et apportez une supplémentation en électrolytes selon les indications cliniques afin de corriger leurs niveaux. ·Revoir et ajuster les médicaments concomitants connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique « Interactions »). ·Interrompre Tibsovo et réaliser un suivi ECG toutes les 24 heures jusqu’à ce que l’intervalle QTc revienne à moins de 30 msec de la valeur initiale ou soit à nouveau ≤ 480 msec. ·En cas d’allongement de l’intervalle QTc > 550 ms, en complément de l’interruption d’ivosidenib déjà programmée, envisager de placer le patient sous une surveillance ECG continue jusqu’à ce que le QTc revienne à des valeurs < 500 ms. ·Reprendre le traitement à 250 mg d’ivosidenib une fois par jour après retour de l’intervalle QTc à moins de 30 msec de la valeur initiale ou à ≤ 480 msec. ·Réaliser un suivi ECG au moins une fois par semaine pendant 3 semaines et selon les indications cliniques après retour de l’intervalle QTc à moins de 30 msec de la valeur initiale ou à ≤ 480 msec. ·Si une autre étiologie de l’allongement de l’intervalle QTc est identifiée, la dose peut être augmentée à 500 mg d’ivosidenib une fois par jour.
• -Allongement de l’intervalle QTc avec signes/symptômes d’arythmie ventriculaire mettant en jeu le pronostic vital (grade 4, voir rubriques « Mises en garde et précautions », « Interactions » et « Effets indésirables ») ·Interrompre définitivement le traitement.
• -Syndrome de Guillain-Barré (voir « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables ») ·Interrompre définitivement le traitement.
• -Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (voir « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables ») ·Interrompre définitivement le traitement.
• -Leucoencéphalopathie multifocale progressive (voir « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables ») ·Interrompre définitivement le traitement.
• -Autres réactions indésirables de grade 3 ou plus ·Interrompre Tibsovo jusqu’à ce que la toxicité diminue à un grade 1 ou moins, ou au niveau initial, puis reprendre à 500 mg par jour (toxicité de grade 3) ou 250 mg par jour (toxicité de grade 4). ·Si la toxicité de grade 3 réapparaît (une deuxième fois), réduire la dose de Tibsovo à 250 mg par jour jusqu’à la résolution de la toxicité, puis reprendre à 500 mg par jour. ·Si une toxicité de grade 3 réapparaît (une troisième fois), ou si une toxicité de grade 4 réapparaît, interrompre le traitement par Tibsovo.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Akute myeloische Leukämie
• +Tibsovo in Kombination mit Azacitidin ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer Isocitratdehydrogenase-1 (IDH1)-R132-Mutation, die für eine intensive Induktions-Chemotherapie nicht in Frage kommen. Patienten mit akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) sind ausgeschlossen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Cholangiokarzinom
• +Tibsovo als Monotherapie ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Cholangiokarzinom mit einer IDH1-R132-Mutation indiziert, deren Krankheit nach mindestens einer systemischen Behandlungslinie fortgeschritten ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Dosierung/Anwendung
• +Die Behandlung sollte unter der Aufsicht von Ärzten eingeleitet werden, die in der Anwendung antineoplastischer Arzneimittel erfahren sind.
• +Vor der Einnahme von Tibsovo muss das Vorliegen einer IDH1-R132-Mutation bei den Patienten mithilfe eines validierten diagnostischen Tests bestätigt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Ãœbliche Dosierung
• +Akute myeloische Leukämie
• +Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Ivosidenib (2 Tabletten zu 250 mg) oral einmal täglich. Ivosidenib soll am Tag 1 von Zyklus 1 begonnen werden, in Kombination mit Azacitidin in einer Dosierung von 75 mg/m2 Körperoberfläche, intravenös oder subkutan, einmal täglich an den Tagen 1 bis 7 eines jeden 28-Tage-Zyklus. Bitte beachten Sie die vollständige Fachinformation von Azacitidin.
• +Cholangiokarzinom
• +Die empfohlene Dosis beträgt 500 mg Ivosidenib (2 Tabletten zu 250 mg) oral einmal täglich.
• +Dauer der Behandlung
• +Akute myeloische Leukämie
• +Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
• +Es wird empfohlen, die Patienten während mindestens sechs Zyklen zu behandeln.
• +Cholangiokarzinom
• +Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
• +Vergessene oder verspätete Einnahme
• +Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wurde oder nicht zur gewohnten Zeit erfolgt ist, sollen die Tabletten so schnell wie möglich innerhalb von 12 Stunden nach der vergessenen Dosis eingenommen werden. Es dürfen nicht zwei Dosen innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden. Die Tabletten sollen am folgenden Tag wie gewohnt eingenommen werden.
• +Wenn eine Dosis erbrochen wird, sollen keine Tabletten als Ersatz eingenommen werden. Die Tabletten sollen am folgenden Tag wie gewohnt eingenommen werden.
• +Vorsichtsmassnahmen vor der Verabreichung und Nachbeobachtung
• +Vor Beginn der Behandlung muss ein Elektrokardiogramm (EKG) erstellt werden. Das herzfrequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc) muss vor Behandlungsbeginn weniger als 450 ms betragen. Bei einem abnormalen QT soll der Arzt/die Ärztin das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlungseinleitung mit Ivosidenib erneut sorgfältig abwägen. Bei einer Verlängerung des QTc-Intervalls zwischen 480 ms und 500 ms sollte der Beginn der Behandlung mit Ivosidenib eine Ausnahme bleiben und von einer engmaschigen Ãœberwachung begleitet werden.
• +Nach Beginn der Behandlung sollte während der ersten 3 Behandlungswochen mindestens einmal pro Woche ein EKG durchgeführt werden, danach monatlich und wenn klinisch angezeigt, sofern das QTc-Intervall bei ≤480 ms bleibt. Bei Anomalien des QTc-Intervalls muss schnell gehandelt werden (siehe Tabelle 1 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei auffälliger Symptomatik soll ein EKG gemäss klinischer Indikation durchgeführt werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekannterweise das QTc-Intervall verlängern, oder bei gleichzeitiger Verabreichung von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren kann das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen und ist während der Behandlung mit Tibsovo nach Möglichkeit zu vermeiden. Die Patienten sind mit Vorsicht zu behandeln und das Auftreten einer QTc-Verlängerung soll genau überwacht werden, wenn die Anwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist. Vor der gleichzeitigen Verabreichung soll ein EKG durchgeführt werden, eine wöchentliche Ãœberwachung soll über mindestens 3 Wochen erfolgen und danach monatlich, wenn es klinisch indiziert ist (siehe unten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Ein vollständiges Blutbild und die blutchemischen Parameter sind vor Beginn der Behandlung mit Tibsovo, im ersten Behandlungsmonat mindestens einmal pro Woche, im zweiten Monat alle zwei Wochen und danach monatlich sowie während der gesamten Behandlungsdauer bei jedem Arztbesuch, sofern klinisch angezeigt, zu beurteilen.
• +Dosisanpassung bei gleichzeitiger Verabreichung von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren
• +Ist die Anwendung von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren nicht zu vermeiden, soll die empfohlene Dosis von Ivosidenib auf 250 mg (1 Tablette à 250 mg) einmal täglich reduziert werden. Wenn der moderate oder starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, soll die Ivosidenib-Dosis nach mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors auf 500 mg erhöht werden (siehe oben und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Interaktionen»).
• +Dosisänderungen und Empfehlungen zum Umgang mit unerwünschten Wirkungen
• +Tabelle 1 - Empfohlene Dosisänderungen bei unerwünschten Wirkungen
• +Unerwünschte Wirkung Empfohlene Massnahme
• +Differenzierungssyndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») ·Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom sollten für mindestens drei Tage systemische Kortikosteroide verabreicht werden, die erst nach Abklingen der Symptome schrittweise reduziert werden. Ein vorzeitiges Absetzen kann zum Wiederauftreten der Symptome führen. ·Einleitung einer hämodynamische Ãœberwachung bis zum Abklingen der Symptome und für mindestens drei Tage. ·Unterbrechen der Tibsovo-Behandlung, wenn die gravierende Anzeichen/Symptome länger als 48 Stunden nach Beginn der systemischen Kortikosteroid-Gabe anhalten. ·Wiederaufnahme der Behandlung mit 500 mg Ivosidenib einmal täglich, wenn sich die Anzeichen/Symptome mildern oder schwächer sind und wenn sich der klinische Zustand verbessert.
• +Leukozytose (Anzahl der weissen Blutkörperchen > 25 ×109/l oder ein absoluter Anstieg der Gesamtanzahl der weissen Blutkörperchen > 15 ×109/l im Vergleich zum Ausgangswert, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). ·Einleitung der Behandlung mit Hydroxycarbamid gemäss Pflegestandard der Einrichtung und einer Leukapherese, sofern klinisch angezeigt. ·Hydroxycarbamid erst dann schrittweise verringern, wenn sich die Leukozytose gebessert oder zurückgebildet hat. Ein vorzeitiger Abbruch kann zum Wiederauftreten führen. ·Unterbrechen der Therapie mit Tibsovo, wenn sich die Leukozytose nach der Behandlung mit Hydroxycarbamid nicht gebessert hat. ·Wiederaufnahme der Behandlung mit 500 mg Ivosidenib einmal täglich nach Abklingen der Leukozytose.
• +Verlängerung des QTc-Intervalls auf > 480 bis 500 ms (Grad 2, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» sowie «Unerwünschte Wirkungen») ·Überwachung und Supplementation von Elektrolyten gemäss klinischer Indikation, um deren Blutspiegel zu korrigieren. ·Überprüfung und Anpassung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (siehe «Interaktionen»). ·Unterbrechen der Therapie mit Tibsovo bis das QTc-Intervall wieder ≤480 ms beträgt. ·Wiederaufnahme der Behandlung mit 500 mg Ivosidenib einmal täglich nach Absinken des QTc-Intervalls auf ≤480 ms. ·EKG-Ãœberwachung mindestens einmal wöchentlich während 3 Wochen und sofern klinisch angezeigt, nach Rückkehr des QTc-Intervalls auf ≤480 ms.
• +Verlängerung des QTc-Intervalls auf > 500 ms (Grad 3, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen») ·Überwachung und Supplementation von Elektrolyten gemäss klinischer Indikation, um deren Blutspiegel zu korrigieren. ·Überprüfung und Anpassung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (siehe «Interaktionen»). ·Unterbrechen der Tibsovo-Behandlung und führen Sie alle 24 Stunden eine EKG-Ãœberwachung durch, bis das QTc-Intervall auf weniger als 30 ms vom Ausgangswert zurückkehrt oder wieder ≤480 ms beträgt. ·Bei einer Verlängerung des QTc-Intervalls > 550 ms sollte zusätzlich zur bereits geplanten Unterbrechung der Ivosidenib-Behandlung eine kontinuierliche EKG-Ãœberwachung des Patienten erwogen werden, bis der QTc-Wert wieder auf < 500 ms zurückgeht. ·Wiederaufnahme der Behandlung mit 250 mg Ivosidenib einmal täglich nach Rückkehr des QTc-Intervalls auf weniger als 30 ms vom Ausgangswert oder ≤480 ms. ·Durchführen einer EKG-Ãœberwachung mindestens einmal pro Woche während 3 Wochen und entsprechend klinischer Indikation nach Rückkehr des QTc-Intervalls auf weniger als 30 ms vom Ausgangswert oder ≤480 ms. ·Wenn eine andere Ursache für die QTc-Verlängerung festgestellt wird, kann die Dosis auf 500 mg Ivosidenib einmal täglich erhöht werden.
• +Verlängerung des QTc-Intervalls mit Anzeichen/Symptomen einer lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmie (Grad 4, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen») ·Die Behandlung endgültig abbrechen.
• +Guillain-Barré-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») ·Die Behandlung endgültig abbrechen.
• +Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») ·Die Behandlung endgültig abbrechen.
• +Progressive multifokale Leukenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») ·Die Behandlung endgültig abbrechen.
• +Andere unerwünschte Wirkungen des Grades 3 oder höher ·Unterbrechen der Therapie mit Tibsovo bis die Toxizität auf Grad 1 oder niedriger oder auf den Ausgangswert zurückgeht. Anschliessende Wiederaufnahme der Behandlung mit 500 mg täglich (Toxizität Grad 3) oder 250 mg täglich (Toxizität Grad 4). ·Wenn die Grad-3-Toxizität erneut (ein zweites Mal) auftritt, ist die Tibsovo-Dosis auf 250 mg pro Tag zu reduzieren, bis die Toxizität abgeklungen ist. Anschliessende Erhöhung der Dosis auf 500 mg pro Tag. ·Wenn eine Toxizität vom Grad 3 erneut (ein drittes Mal) auftritt oder wenn eine Toxizität vom Grad 4 erneut auftritt, ist die Behandlung mit Tibsovo abzusetzen.
• +Grad 1 ist leicht, Grad 2 ist moderat, Grad 3 ist schwer, Grad 4 ist lebensbedrohlich.
• -Le grade 1 est léger, le grade 2 est modéré, le grade 3 est sévère, le grade 4 met en jeu le pronostic vital.
• -Populations particulières
• -Patients âgés
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans, voir rubriques « Effets indésirables » et « Pharmacocinétique »).
• -Aucune donnée n’est disponible chez les patients âgés de 85 ans ou plus.
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Aucune recommandation posologique n’a été établie pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »,« Pharmacocinétique » et « Effets indésirables »).
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (DFGe ≥ 60 à Ë‚ 90 ml/min/1,73 m2) ou modérés (DFGe ≥ 30 à Ë‚ 60 ml/min/1,73 m2) de la fonction rénale. Une dose recommandée n’a pas été déterminée pour les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe Ë‚ 30 ml/min/1,73 m2). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale et cette population de patients doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l’efficacité de Tibsovo chez les enfants et les adolescents âgés de Ë‚ 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• -Mode d’administration
• -Tibsovo est destiné à un usage oral.
• -Les comprimés sont pris une fois par jour à peu près à la même heure chaque jour. Les patients ne doivent rien manger pendant 2 heures avant et jusqu'à 1 heure après la prise des comprimés (voir rubrique « Pharmacocinétique »). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau. Ne pas couper, écraser ou croquer.
• -Il faut avertir les patients qu’ils doivent éviter de consommer du pamplemousse et du jus de pamplemousse pendant le traitement (voir rubrique « Interactions »). Il faut également avertir les patients qu’ils ne doivent pas avaler le dessiccant en gel de silice qui se trouve dans le flacon contenant les comprimés (voir rubrique « Remarques concernant la manipulation »).
• -Contre-indications
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients listés dans la rubrique « Composition ».
• -Administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 ou de dabigatran (voir rubrique « Interactions »).
• -Syndrome du QT long congénital.
• -Anamnèse familiale de mort subite ou d’arythmie ventriculaire polymorphe.
• -Intervalle QT/QTc > 500 msec, quelle que soit la méthode de correction (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -Mises en garde et précautions
• -Syndrome de différenciation chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë
• -Un syndrome de différenciation a été signalé après un traitement par l’ivosidenib (voir rubrique « Effets indésirables »). Le syndrome de différenciation peut mettre en jeu le pronostic vital ou être fatal s’il n’est pas traité (voir ci-dessous et rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération et une différenciation rapides des cellules myéloïdes. Les symptômes comprennent leucocytose non infectieuse, Å“dème périphérique, pyrexie, dyspnée, épanchement pleural, hypotension, hypoxie, Å“dème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, épanchement péricardique, rash, surcharge liquidienne, syndrome de lyse tumorale et créatinine augmentée. Il convient d’informer les patients des signes et symptômes du syndrome de différenciation et de leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin si ceux-ci surviennent.
• -Si un syndrome de différenciation est suspecté, administrer des corticostéroïdes systémiques et instaurer une surveillance hémodynamique jusqu’à la résolution des symptômes et pendant au moins 3 jours.
• -Si une leucocytose est observée, instaurer un traitement par l’hydroxycarbamide selon les normes de soins de l’établissement et une leucaphérèse selon les indications cliniques (voir rubrique « Posologie/Mode d'emploi»).
• -Réduire progressivement les corticostéroïdes et l’hydroxycarbamide seulement après la résolution des symptômes. Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître lors d’un arrêt prématuré du traitement par les corticostéroïdes et/ou l’hydroxycarbamide. Interrompre le traitement par Tibsovo si les signes/symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après l’instauration des corticostéroïdes systémiques et reprendre le traitement à 500 mg d’ivosidenib une fois par jour lorsque les signes/symptômes sont modérés ou plus faibles et en cas d’amélioration de l’état clinique du patient.
• -Allongement de l’intervalle QTc
• -Un allongement de l’intervalle QTc, dépendant de la concentration, a été signalé après un traitement par l’ivosidenib (voir rubrique « Effets indésirables »).
• -Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement, au moins une fois par semaine pendant les 3 premières semaines de traitement puis mensuellement par la suite si l’intervalle QTc reste ≤ 480 msec (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Toute anomalie doit immédiatement être prise en charge (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). En cas de symptomatologie évocatrice, un ECG doit être effectué selon les indications cliniques. En cas de vomissements et/ou diarrhées sévères, une évaluation des anomalies électrolytiques sériques, en particulier l’hypokaliémie et le magnésium doit être effectuée.
• -Il convient d’informer les patients du risque d’allongement de l’intervalle QT, de ses signes et symptômes (palpitations, sensation vertigineuse, syncope ou même arrêt cardiaque) et de leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin si ceux-ci surviennent.
• -L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ou d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doit dans la mesure du possible être évitée pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et surveillés de près pour détecter tout allongement de l’intervalle QTc si l’utilisation d’une alternative appropriée n’est pas possible. Un ECG doit être effectué avant l’administration concomitante et ensuite selon les indications cliniques. La dose recommandée d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg une fois par jour si l’utilisation d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 ne peut être évitée (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Interactions »).
• -Si l’administration de furosémide (un substrat de l’OAT3) est cliniquement indiquée pour gérer les signes/symptômes d’un syndrome de différenciation, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout déséquilibre électrolytique et tout allongement de l’intervalle QTc.
• -Les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies électrolytiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, avec des contrôles périodiques de l’ECG et des électrolytes, pendant le traitement par l’ivosidenib.
• -Le traitement par Tibsovo doit être définitivement interrompu si les patients développent un allongement de l’intervalle QTc accompagné de signes ou symptômes d’arythmie mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Ivosidenib doit être utilisé avec prudence chez les patients dont le taux d’albumine est inférieur à la normale ou qui sont en insuffisance pondérale.
• -Syndrome de Guillain-Barré
• -Dans le cadre du programme de développement clinique, un syndrome de Guillain-Barré a été rapporté chez moins de 1% des patients atteints de LMA traités par Tibsovo.
• -Il convient de surveiller les patients prenant Tibsovo pour évaluer l’apparition de nouveaux signes ou symptômes de neuropathie motrice et/ou sensorielle tels qu’une faiblesse unilatérale ou bilatérale, des altérations sensorielles, des paresthésies ou des difficultés respiratoires. Interrompre définitivement le traitement par Tibsovo chez les patients chez lesquels un syndrome de Guillain-Barré a été diagnostiqué (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible
• -Dans le cadre du programme de développement clinique, un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) a été rapporté chez moins de 1% des patients atteints de LMA traités par Tibsovo.
• -Il convient de surveiller les patients prenant Tibsovo pour évaluer tout symptôme/signe neurologique ou psychiatrique inattendu, tout symptôme/signe suggérant une augmentation de la pression intracrânienne ou une détérioration neurologique accélérée. Si de tels symptômes/signes apparaissent, il convient de programmer rapidement un examen physique et neurologique complet et d'envisager une IRM. En cas de suspicion de SEPR, arrêter le traitement par Tibsovo.
• -Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• -La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus JCV qui ne survient généralement que chez les patients immunodéprimés. Dans le cadre du programme de développement clinique, une LEMP a été rapportée chez moins de 1% des patients atteints de LMA traités par Tibsovo. Les patients traités par Tibsovo doivent être surveillés afin de détecter tout symptôme évocateur d’une LEMP (p. ex. des signes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Si de tels symptômes/signes apparaissent, il faut envisager d’adresser le patient à un neurologue et de prendre les mesures diagnostiques appropriées pour la LEMP/le JCV. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par Tibsovo doit être suspendu jusqu’à ce que la LEMP ait été exclue. Si elle est confirmée, arrêter le traitement par Tibsovo.
• -Hémorragie
• -Tibsovo a été associé à une augmentation de l’incidence des événements hémorragiques (voir rubrique « Effets indésirables »). Il convient de surveiller les patients prenant Tibsovo pour détecter tout signe et symptôme d’hémorragie du système nerveux central (SNC), d’hémorragie gastro-intestinale (GI) et d’autres hémorragies sévères (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les autres effets indésirables de grade 3 ou plus et les ajustements posologiques recommandés).
• -Troubles de la fonction hépatique
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• -Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (voir rubrique « Effets indésirables »).
• -Substrats du CYP3A4
• -Ivosidenib est un inducteur du CYP3A4 et il peut donc diminuer l'exposition systémique aux substrats du CYP3A4.
• -Les patients doivent être surveillés pour détecter une perte d'efficacité de l’antifongique si l'utilisation d’itraconazole ou de kétoconazole ne peut être évitée (voir rubrique « Interactions »).
• -Troubles sévères de la fonction rénale
• -La sécurité et l’efficacité de l’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe Ë‚ 30 ml/min/1,73 m2). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale et cette population de patients doit faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• -Femmes en âge de procréer / contraception
• -Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par Tibsovo et doivent éviter de tomber enceinte pendant le traitement (voir rubrique « Grossesse, Allaitement »).
• -Les femmes en âge de procréer ou les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• -L’ivosidenib peut diminuer les concentrations systémiques des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, l’utilisation concomitante d’une méthode de contraception barrière est recommandée (voir rubriques « Interactions » et « Grossesse, Allaitement »).
• -Intolérance au lactose
• -Tibsovo contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Teneur en sodium
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• -Interactions
• -Effet d’autres médicaments sur Tibsovo
• -Utilisation concomitante contre-indiquée
• -Inducteurs puissants du CYP3A4
• -L’ivosidenib est un substrat du CYP3A4. On s’attend à ce que l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis (Hypericum perforatum)) diminue les concentrations plasmatiques d’ivosidenib, elle est par conséquent contre-indiquée pendant le traitement par Tibsovo (voir rubrique « Contre-indications »). Aucune étude clinique sur la pharmacocinétique de l’ivosidenib en présence d’un inducteur du CYP3A4 n’a été réalisée.
• -Utilisation concomitante à éviter
• -Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4
• -Chez des sujets sains, l’administration d’une dose unique de 250 mg d’ivosidenib et de 200 mg d’itraconazole une fois par jour pendant 18 jours a augmenté l’ASC de l’ivosidenib, avec un ratio des moyennes géométriques des ASC de 269% (IC à 90% : 245%, 295%), sans modification de la Cmax. L’administration concomitante d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques de l’ivosidenib. Cela peut augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc et des alternatives appropriées autres que des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doivent être envisagées chaque fois que cela est possible pendant le traitement par Tibsovo. Si l’utilisation d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose recommandée d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg une fois par jour (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »). Les patients doivent être traités avec prudence et surveillés de près pour détecter tout allongement de l’intervalle QTc si l’utilisation d’une alternative appropriée n’est pas possible.
• -·Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 comprennent par example: l’aprépitant, la ciclosporine, le diltiazem, l’érythromycine, le fluconazole, le pamplemousse et le jus de pamplemousse, l’isavuconazole, le vérapamil.
• -·Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comprennent par example: la clarithromycine, l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le ritonavir, le voriconazole.
• -Médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc
• -L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (p. ex. antiarythmiques, fluoroquinolones, antagonistes des récepteurs 5-HT3, antifongiques triazolés) peut augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doit dans la mesure du possible être évitée ou des alternatives appropriées doivent être envisagées pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et surveillés de près pour détecter tout allongement de l’intervalle QTc si l’utilisation d’une alternative appropriée n’est pas possible (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -Effet de Tibsovo sur d’autres médicaments
• -Utilisation concomitante contre-indiquée
• -Interactions avec les transporteurs
• -Substrats de P-gp
• -L’ivosidenib inhibe la P-gp et a le potentiel d’induire la P-gp. Il peut par conséquent modifier l’exposition systémique aux principes actifs principalement transportés par la P-gp (p. ex. le dabigatran). L’administration concomitante de dabigatran est contre-indiquée (voir rubrique « Contre-indications »).
• -Utilisation concomitante à éviter
• -Inductions enzymatiques
• -Enzymes du cytochrome P450 (CYP)
• -L’ivosidenib induit le CYP3A4, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9 et induit potentiellement le CYP2C19. Il peut par conséquent diminuer l’exposition systémique aux substrats de ces enzymes. Des alternatives appropriées qui ne sont pas des substrats du CYP3A4, du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit ou des substrats du CYP2C19 doivent être envisagées pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être surveillés pour détecter une perte d’efficacité du substrat si l’utilisation de ces médicaments ne peut pas être évitée (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• -·Les substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit comprennent par example : l’alfentanil, la ciclosporine, l’évérolimus, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus.
• -·Les substrats du CYP2B6 avec un index thérapeutique étroit comprennent par example: le cyclophosphamide, l’ifosfamide et la méthadone.
• -·Les substrats du CYP2C8 avec un index thérapeutique étroit comprennent par example: le paclitaxel, la pioglitazone et le répaglinide.
• -·Les substrats du CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit comprennent : la phénytoïne et la warfarine.
• -·Les substrats du CYP2C19 comprennent par example: l’oméprazole.
• -L’itraconazole ou le kétoconazole ne doivent pas être utilisés de manière concomitante avec Tibsovo en raison de la perte d’efficacité antifongique attendue.
• -L’ivosidenib peut diminuer les concentrations systémiques des contraceptifs hormonaux. L’utilisation concomitante d’une méthode de contraception barrière est par conséquent recommandée pendant le traitement par Tibsovo et au moins 1 mois après la dernière dose (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Grossesse, Allaitement »).
• -Substrats de l’OAT3 or de l’OATP1B1/1B3
• -L’ivosidénib inhibe l’OAT3, le polypeptide transporteur d’anion organique 1B1 (OATP1B1) et le polypeptide transporteur d’anion organique 1B3 (OATP1B3). Il peut par conséquent augmenter l’exposition systémique aux substrats de l’OAT3 ou aux substrats de l’OATP1B1/1B3. L’administration concomitante de substrats de l’OAT3 (p. ex. la benzylpénicilline, le furosémide) ou des substrats sensibles de l’OATP1B1/1B3 (p. ex. l’atorvastatine, la pravastatine, la rosuvastatine) doit dans la mesure du possible être évitée pendant le traitement par Tibsovo (voir rubrique «Pharmacocinétique »). Les patients doivent être traités avec prudence si l’utilisation d’une alternative appropriée n’est pas possible. Si l’administration de furosémide est cliniquement indiquée pour gérer les signes/symptômes d’un syndrome de différenciation, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout déséquilibre électrolytique et tout allongement de l’intervalle QTc.
• -Uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT)
• -L’ivosidenib a le potentiel d’induire les UGT et il peut, par conséquent, diminuer l’exposition systémique aux substrats de ces enzymes (p. ex. lamotrigine, raltégravir). Des alternatives appropriées qui ne sont pas des substrats des UGT doivent être envisagées pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être surveillés pour détecter une perte d’efficacité du substrat des UGT si l’utilisation de ces médicaments ne peut être évitée (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• -Grossesse, Allaitement
• -Femmes en âge de procréer / Contraception
• -Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par Tibsovo et doivent éviter de tomber enceinte pendant le traitement (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• -Les femmes en âge de procréer et les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• -L’ivosidenib peut diminuer les concentrations systémiques des contraceptifs hormonaux et l’utilisation concomitante d’une méthode contraceptive alternative telle que les contraceptifs barrière est par conséquent recommandée (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• -Grossesse
• -Il n’existe pas de données appropriées sur l’utilisation de l’ivosidenib chez les femmes enceintes. Des études menées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »).
• -L’utilisation de Tibsovo n’est pas recommandée pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace. Les patients doivent être informés du risque potentiel pour le fÅ“tus s’il est utilisé pendant la grossesse ou si une patiente (ou la partenaire féminine d’un patient masculin traité) tombe enceinte pendant le traitement ou pendant la période d’un mois après la dernière dose.
• -Allaitement
• -On ne sait pas si l’ivosidenib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l’être humain. Aucune étude n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’excrétion de l’ivosidenib et de ses métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.
• -L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• -Fertilité
• -Il n’existe pas de données chez l’être humain concernant l’effet de l’ivosidenib sur la fertilité. Aucune étude de fertilité chez l’animal n’a été menée pour évaluer l’effet de l’ivosidenib. Des effets indésirables sur les organes reproducteurs ont été observés dans une étude de toxicité à doses répétées de 28 jours (voir rubrique « Données précliniques »). La pertinence clinique de ces effets est inconnue.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Tibsovo a une légère influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. De la fatigue et des vertiges ont été signalés chez certains patients sous ivosidenib (voir rubrique « Effets indésirables »), ce qui doit être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude d’un patient à la conduite ou l’utilisation de machines.
• -Effets indésirables
• -Leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée en association avec l’azacitidine
• -Résumé du profil de sécurité
• -Le profil de sécurité de Tibsovo chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée, en association avec l’azacitidine, repose sur les données de 404 patients atteints d’hémopathies malignes, traités par Tibsovo à raison de 500 mg une fois par jour dans des études cliniques en association (dans l’étude pivot de phase III AG120-C-009, randomisée et contrôlée contre placebo, en association avec l’azacitidine, et dans une étude de phase I non randomisée et non contrôlée AG120-221-C-001, en association avec la cytarabine et la daunorubicine ou l’idarubicine) ou en monothérapie (dans l’étude de phase I non randomisée et non contrôlée AG120-C-001 et l’étude CS3010-101). La durée médiane du traitement par Tibsovo à raison de 500 mg une fois par jour était de 4,5 mois (intervalle : 0 à 104).
• -Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en association ou en monothérapie ont été la fatigue (27%), les vomissements (25%), l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (23%), et la leucocytose (21%).
• -Les effets indésirables graves les plus fréquents chez les patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en association ou en monothérapie ont été le syndrome de différenciation (9%), la leucocytose (5%) et l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (4%).
• -Chez les patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en monothérapie ou en association, la fréquence d’arrêt du traitement par l’ivosidenib en raison d’effets indésirables a été de 4%. Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été une hémorragie intracrânienne (1%), un syndrome de Guillain-Barré (<1%), une embolie pulmonaire (<1%) et une thrombopénie (< 1%).
• -La fréquence d’interruption de la dose d’ivosidenib en raison d’effets indésirables chez les patients atteints d'hémopathies malignes présentant au moins un effet indésirable a été de 20%. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption de l’administration ont été l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (7%), le syndrome de différenciation (3%) et la neutropénie (4%).
• -Des réductions de dose dues à des effets indésirables chez des patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en association ou en monothérapie ont été rapportées chez 6% des patients. Les effets indésirables ayant conduit à une réduction de la dose ont été l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (3%), la neutropénie (2%), la thrombopénie (1%), la numération plaquettaire diminuée (< 1%), le syndrome de différenciation (< 1%) et la fatigue (< 1%).
• -Liste des effets indésirables
• -Les fréquences des effets indésirables reposent sur les fréquences des événements indésirables liés au traitement toutes causes confondues, où une proportion des événements pour un effet indésirable peut avoir d’autres causes que l’ivosidenib, comme la maladie, d’autres médicaments ou des causes indépendantes.
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
• -« très fréquents » (≥ 1/10), « fréquents » (≥ 1/100 à < 1/10), « occasionnels » (≥ 1/1000 à < 1/100), « rares » (≥ 1/10 000 à < 1/1000), « très rares » (< 1/10 000). « Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par sévérité décroissante.
• -Tableau 2 - Effets indésirables du médicament signalés chez les patients atteints d’hémopathies malignes (incluant la LMA nouvellement diagnostiquée) et traités par l’ivosidenib 500mg par jour en monothérapie ou en association avec l’azacitidine N=404)
• -Classe de système d’organes Fréquence Effets indésirables
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents Leucocytose (21%), thrombopénie (19%), numération plaquettaire diminuée (16%), neutropénie (13%), globules blancs diminués (11%), syndrome de différenciation (11%)
• -Fréquents Neutrophiles diminués, leucopénie
• -Affections cardiaques Très fréquents Intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (23%)
• -Affections psychiatriques Très fréquents Insomnie (12%)
• -Affections du système nerveux Très fréquents Sensation vertigineuse (17%), céphalée (16%)
• -Fréquents Neuropathie périphérique, hémorragie intracrânienne
• -Occasionnels Syndrome de Guillain-Barré, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, leucoencéphalopathie multifocale progressive
• -Affections gastro-intestinales Très fréquents Vomissements1 (25%)
• -Fréquents Douleur oropharyngée, saignement gingival
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Très fréquents Arthralgie (18%), dorsalgie (17%), extrémités douloureuses (12%)
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquents Fatigue (27%)
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquents Épistaxis (15%)
• -Fréquents Embolie pulmonaire
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents Pétéchies
• -Affections vasculaires Fréquents Hématome
• -1 Le terme groupé comprend les vomissements et les haut-le-cÅ“ur.
• +Spezielle Patientengruppen
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre, siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik») ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Für Patienten im Alter von 85 Jahren oder älter liegen keine Daten vor.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen B und C) gibt es keine Dosierungsempfehlungen. Tibsovo sollte daher bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden und diese Patientengruppe ist engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter (eGFR ≥60 bis < 90 ml/min/1,73 m2) oder mässiger (eGFR ≥30 bis < 60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine empfohlene Dosis wurde für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nicht ermittelt. Tibsovo sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden und diese Patientengruppe ist engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tibsovo bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Art der Anwendung
• +Tibsovo ist zur oralen Anwendung bestimmt.
• +Die Tabletten werden einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen. Die Patienten sollten 2 Stunden vor und bis 1 Stunde nach Einnahme der Tabletten nichts essen (siehe «Pharmakokinetik»). Die Tabletten sollen als Ganzes mit Wasser geschluckt werden. Nicht schneiden, zerdrücken oder kauen.
• +Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung Grapefruit und Grapefruitsaft vermeiden sollten (siehe «Interaktionen»). Die Patienten sind auch darauf hinzuweisen, das im Tablettenbehältnis enthaltene Silikagel-Trockenmittel nicht zu schlucken (siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung»).
• +Kontraindikationen
• +Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• +Gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren oder Dabigatran (siehe «Interaktionen»).
• +Angeborenes Long-QT-Syndrom.
• +Familienanamnese von plötzlichem Herztod oder polymorpher ventrikulärer Arrhythmie.
• +QT/QTc-Intervall > 500 ms, unabhängig von der Korrekturmethode (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Differenzierungssyndrom bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie
• +Nach einer Behandlung mit Ivosidenib wurde über ein Differenzierungssyndrom berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Differenzierungssyndrom kann lebensbedrohlich oder tödlich sein, wenn es nicht behandelt wird (siehe unten und «Dosierung/Anwendung»). Es geht mit einer schnellen Proliferation und Differenzierung myeloischer Zellen einher. Zu den Symptomen gehören: nicht-infektiöse Leukozytose, periphere Ödeme, Pyrexie, Dyspnoe, Pleuraerguss, Hypotonie, Hypoxie, Lungenödem, entzündliche Lungenerkrankung, Perikarderguss, Hautausschlag, Flüssigkeitsüberladung, Tumorlyse-Syndrom und erhöhtes Kreatinin. Die Patienten sollen über die Anzeichen und Symptome des Differenzierungssyndroms informiert werden mit dem Rat, bei diesen Anzeichen und Symptomen sofort ihren Arzt zu kontaktieren.
• +Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom für mindestens drei Tage systemische Kortikosteroide verabreichen und eine hämodynamische Ãœberwachung einleiten, bis die Symptome abgeklungen sind.
• +Wenn eine Leukozytose beobachtet wird, ist eine Behandlung mit Hydroxycarbamid gemäss den Pflegestandards der Einrichtung und, sofern klinisch angezeigt, und eine Leukapherese einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Kortikosteroide und Hydroxycarbamid sind erst nach Abklingen der Symptome schrittweise auszuschleichen. Die Symptome des Differenzierungssyndroms können bei einem vorzeitigen Absetzen der Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Hydroxycarbamid wieder auftreten. Wenn schwere Anzeichen/Symptome nach Beginn der systemischen Kortikosteroid-Gabe länger als 48 Stunden anhalten, ist die Behandlung mit Tibsovo zu unterbrechen. Die Behandlung mit 500 mg Ivosidenib einmal täglich kann wieder aufgenommen werden, wenn die Anzeichen/Symptome mässig oder schwächer sind und sich der klinische Zustand des Patienten gebessert hat.
• +Verlängerung des QTc-Intervalls
• +Eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls wurde unter der Behandlung mit Ivosidenib berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Ein EKG muss vor Beginn der Behandlung, mindestens einmal pro Woche während der ersten 3 Behandlungswochen und danach, wenn das QTc-Intervall bei ≤480 ms bleibt, monatlich durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Jede Anomalie muss sofort behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei auffälliger Symptomatik solle ein EKG gemäss nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Bei schwerem Erbrechen und/oder Durchfall muss eine Beurteilung der Serumelektrolyt-Anomalien, insbesondere der Hypokaliämie und des Magnesiums, erfolgen.
• +Die Patienten sind über das Risiko einer QT-Verlängerung und deren Anzeichen und Symptome (Herzklopfen, Schwindelgefühl, Synkope oder sogar Herzstillstand) zu informieren und darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten dieser Symptome sofort ihren Arzt kontaktieren.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, oder von moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren kann das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen und soll während der Behandlung mit Tibsovo nach Möglichkeit vermieden werden. Die Patienten sollen mit Vorsicht behandelt und engmaschig hinsichtlich einer Verlängerung des QTc-Intervalls überwacht werden, wenn die Anwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist. Ein EKG soll vor der gleichzeitigen Verabreichung und danach entsprechend der klinischen Indikation durchgeführt werden. Die empfohlene Dosis von Ivosidenib soll auf 250 mg einmal täglich reduziert werden, wenn die Anwendung moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Wenn die Gabe von Furosemid (ein OAT3-Substrat) klinisch angezeigt ist, um die Anzeichen/Symptome eines Differenzierungssyndroms zu behandeln, müssen die Patienten engmaschig hinsichtlich Elektrolytstörungen und einer Verlängerung des QTc-Intervalls überwacht werden.
• +Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz oder Elektrolytanomalien müssen während der Behandlung mit Ivosidenib engmaschig überwacht werden, mit regelmässigen Kontrollen des EKGs und der Elektrolyte.
• +Die Behandlung mit Tibsovo muss endgültig abgesetzt werden, wenn Patienten eine Verlängerung des QTc-Intervalls mit Anzeichen oder Symptomen einer lebensbedrohlichen Arrhythmie entwickeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ivosidenib sollte bei Patienten, deren Albuminspiegel unter dem Normalwert liegt oder die untergewichtig sind, mit Vorsicht angewendet werden.
• +Guillain-Barré-Syndrom
• +Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms wurde bei weniger als 1 % der mit Tibsovo behandelten AML-Patienten über ein Guillain-Barré-Syndrom berichtet.
• +Patienten, die Tibsovo einnehmen, sollten auf neue Anzeichen oder Symptome einer motorischen und/oder sensorischen Neuropathie überwacht werden, wie ein- oder beidseitige Schwäche, sensorische Veränderungen, Parästhesien oder Atemnot. Die Behandlung mit Tibsovo ist endgültig bei Patienten, bei denen ein Guillain-Barré-Syndrom diagnostiziert wurde, abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
• +Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms wurde bei weniger als 1 % der mit Tibsovo behandelten AML-Patienten über ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) berichtet.
• +Patienten, die Tibsovo einnehmen, sollten überwacht werden hinsichtlich unerwarteter neurologischer oder psychiatrischer Symptome/Anzeichen und Symptome/Anzeichen, die auf einen erhöhten intrakraniellen Druck oder eine beschleunigte neurologische Verschlechterung hindeuten. Wenn derartige Symptome/Anzeichen auftreten, sollte umgehend eine umfassende körperliche und neurologische Untersuchung erfolgen und eine Magnetresonanztomographie (MRI) in Betracht gezogen werden. Bei Verdacht auf ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom ist die Behandlung mit Tibsovo abzubrechen.
• +Progressive multifokale Leukenzephalopathie
• +Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das JCV (John-Cunningham-Virus) verursacht wird und in der Regel nur bei immungeschwächten Patienten auftritt. Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms wurde bei weniger als 1 % der mit Tibsovo behandelten AML-Patienten über eine PML berichtet. Patienten unter Behandlung mit Tibsovo müssen auf Symptome überwacht werden, die auf eine PML hinweisen (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Anzeichen). Wenn solche Symptome/Anzeichen auftreten, sollte man erwägen, den Patienten an einen Neurologen zu überweisen und geeignete diagnostische Massnahmen für PML/JCV zu veranlassen. Bei Verdacht auf PML muss die Behandlung mit Tibsovo unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde. Wenn sie bestätigt wird, ist die Behandlung mit Tibsovo abzubrechen.
• +Blutungen
• +Tibsovo wurde mit einer erhöhten Inzidenz von Blutungsereignissen in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, die Tibsovo einnehmen, sollten auf Anzeichen und Symptome von Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS), gastrointestinale (GI) Blutungen und andere schwere Blutungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» für andere unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher und die empfohlenen Dosisanpassungen).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivosidenib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassen B und C) ist nicht nachgewiesen. Tibsovo muss bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden und diese Patientengruppe ist engmaschig zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Tibsovo muss bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse A) mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Substrate von CYP3A4
• +Ivosidenib ist ein Induktor von CYP3A4 und kann daher die systemische Exposition gegenüber CYP3A4-Substraten verringern.
• +Die Patienten sollen auf einen Verlust der Wirksamkeit des Antimykotikums überwacht werden, wenn die Anwendung von Itraconazol oder Ketoconazol nicht zu vermeiden ist (siehe «Interaktionen»).
• +Schwere Nierenfunktionsstörungen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivosidenib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nicht nachgewiesen. Tibsovo soll bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden und diese Patientengruppe ist engmaschig zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Behandlung mit Tibsovo einen Schwangerschaftstest machen und es vermeiden, während der Behandlung schwanger zu werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer, deren Partnerin im gebärfähigen Alter ist, müssen während der Behandlung mit Tibsovo und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• +Ivosidenib kann die systemische Konzentration hormoneller Kontrazeptiva vermindern und daher wird die gleichzeitige Anwendung einer Barriere-Verhütungsmethode empfohlen (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Lactose-Intoleranz
• +Tibsovo enthält Lactose. Patienten mit Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption (seltene Erbkrankheiten) sollen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Natriumgehalt
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Interaktionen
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Tibsovo
• +Kontraindizierte gleichzeitige Anwendung
• +Starke CYP3A4-Induktoren
• +Ivosidenib ist ein Substrat von CYP3A4. Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) die Plasmakonzentrationen von Ivosidenib verringert und ist daher während der Behandlung mit Tibsovo kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Es wurden keine klinische Studie zur Pharmakokinetik von Ivosidenib bei gleichzeitiger Gabe eines CYP3A4-Induktors durchgeführt.
• +Zu vermeidende gleichzeitige Anwendung
• +Moderate oder starke Inhibitoren von CYP3A4
• +Bei gesunden Probanden erhöhte die Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Ivosidenib und 200 mg Itraconazol einmal täglich während 18 Tagen die AUC von Ivosidenib, mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der AUC von 269 % (90 % KI: 245 %, 295 %) ohne Veränderung der Cmax. Die gleichzeitige Verabreichung moderater oder starker CYP3A4-Inhibitoren erhöht die Plasmakonzentrationen von Ivosidenib. Dies kann das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls erhöhen; geeignete Alternativen ausser moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren sollen während der Behandlung mit Tibsovo wann immer möglich in Betracht gezogen werden. Lässt sich die Anwendung moderater oder starker CYP3A4-Inhibitoren nicht vermeiden, ist die empfohlene Dosis von Ivosidenib auf 250 mg einmal täglich zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollen mit Vorsicht behandelt und engmaschig hinsichtlich einer Verlängerung des QTc-Intervalls überwacht werden, wenn die Anwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist.
• +·Zu den moderaten CYP3A4-Inhibitoren gehören z.B. Aprepitant, Ciclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Grapefruit und Grapefruitsaft, Isavuconazol und Verapamil.
• +·Zu den starken CYP3A4-Inhibitoren gehören z.B. Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir und Voriconazol.
• +Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika, Fluorchinolone, 5-HT3-Rezeptorantagonisten, Triazol-Antimykotika), kann das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen und soll während der Behandlung mit Tibsovo möglichst vermieden oder geeignete Alternativen in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollen mit Vorsicht behandelt und engmaschig auf eine Verlängerung des QTc-Intervalls überwacht werden, wenn die Anwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wirkung von Tibsovo auf andere Arzneimittel
• +Kontraindizierte gleichzeitige Anwendung
• +Interaktionen mit Transportern
• +P-gp-Substrate
• +Ivosidenib hemmt P-gp und hat das Potenzial, P-gp zu induzieren. Es kann daher die systemische Exposition gegenüber Wirkstoffen, die hauptsächlich über P-gp transportiert werden (z.B. Dabigatran), verändern. Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatran ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
• +Zu vermeidende gleichzeitige Anwendung
• +Enzyminduktion
• +Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme
• +Ivosidenib induziert CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und induziert potenziell CYP2C19. Es kann daher die systemische Exposition gegenüber Substraten dieser Enzyme verringern. Geeignete Alternativen, die keine Substrate von CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 oder CYP2C9 mit einer engen therapeutischen Breite oder Substrate von CYP2C19 sind, sollten während der Behandlung mit Tibsovo in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind hinsichtlich eines Verlusts der Wirksamkeit des Substrats zu überwachen, wenn die Anwendung dieser Arzneimittel nicht vermieden werden kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• +·Zu den Substraten von CYP3A4 mit enger therapeutischer Breite gehören z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Everolimus, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus.
• +·Zu den CYP2B6-Substraten mit enger therapeutischer Breite gehören z.B. Cyclophosphamid, Ifosfamid und Methadon.
• +·Zu den CYP2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite gehören z.B. Paclitaxel, Pioglitazon und Repaglinid.
• +·Zu den CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite gehören Phenytoin und Warfarin.
• +·Zu den Substraten von CYP2C19 gehört z.B. Omeprazol.
• +Itraconazol oder Ketoconazol sollten aufgrund des erwarteten Verlusts der antimykotischen Wirksamkeit nicht gleichzeitig mit Tibsovo angewendet werden.
• +Ivosidenib kann die systemischen Konzentrationen von hormonellen Kontrazeptiva verringern. Die gleichzeitige Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung wird daher während der Behandlung mit Tibsovo und mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Substrate von OAT3 oder OATP1B1/1B3
• +Ivosidenib hemmt OAT3, das organische Anionen-transportierende Polypeptid 1B1 (OATP1B1) und das organische Anionen-transportierende Polypeptid 1B3 (OATP1B3). Es kann daher die systemische Exposition gegenüber OAT3-Substraten oder OATP1B1/1B3-Substraten erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von OAT3-Substraten (z.B. Benzylpenicillin, Furosemid) oder sensitiven OATP1B1/1B3-Substraten (z.B. Atorvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin) sollte während der Behandlung mit Tibsovo nach Möglichkeit vermieden werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Patienten sollen mit Vorsicht behandelt werden, wenn die Verwendung einer geeigneten Alternative nicht möglich ist. Wenn die Verabreichung von Furosemid klinisch indiziert ist, um die Anzeichen/Symptome eines Differenzierungssyndroms zu behandeln, müssen die Patienten engmaschig auf Elektrolytstörungen und QTc-Verlängerungen überwacht werden.
• +Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT)
• +Ivosidenib hat das Potenzial, UGTs zu induzieren und kann daher die systemische Exposition gegenüber Substraten dieser Enzyme (z.B. Lamotrigin, Raltegravir) verringern. Geeignete Alternativen, die keine UGT-Substrate sind, sollen während der Behandlung mit Tibsovo in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind hinsichtlich eines Verlusts der Wirksamkeit des UGT-Substrats zu überwachen, wenn die Anwendung dieser Arzneimittel nicht vermieden werden kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollen vor Beginn der Behandlung mit Tibsovo einen Schwangerschaftstest durchführen und eine Schwangerschaft während der Behandlung vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, deren Partnerin im gebärfähigen Alter ist, müssen während der Behandlung mit Tibsovo und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• +Ivosidenib kann die systemische Konzentration hormoneller Kontrazeptiva verringern. Die gleichzeitige Anwendung einer alternativen Verhütungsmethode wie Barriere-Kontrazeptiva wird daher empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Schwangerschaft
• +Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ivosidenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die Anwendung von Tibsovo wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen. Die Patientinnen müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden, wenn Tibsovo während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin (oder die weibliche Partnerin eines behandelten männlichen Patienten) während der Behandlung oder innerhalb eines Monats nach der letzten Dosis schwanger wird.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Ivosidenib und seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Es wurden keine Studie an Tieren durchgeführt, um die Ausscheidung von Ivosidenib und seiner Metaboliten in die Muttermilch zu bewerten. Ein Risiko für Neugeborene/ Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Das Stillen soll während der Behandlung mit Tibsovo und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• +Fertilität
• +Es liegen keine Daten über die Wirkung von Ivosidenib auf die Fruchtbarkeit beim Menschen vor. Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt, um die Wirkung von Ivosidenib zu beurteilen. Unerwünschte Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane wurden in einer 28-tägigen Toxizitätsstudie bei wiederholter Gabe beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist nicht bekannt.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Dieses Arzneimittel hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Müdigkeit und Schwindel wurden bei einigen Patienten unter Ivosidenib berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), was bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, berücksichtigt werden sollte.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie in Kombination mit Azacitidin
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Das Sicherheitsprofil von Tibsovo bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie in Kombination mit Azacitidin beruht auf den Daten von 404 Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die in klinischen Studien mit Tibsovo 500 mg einmal täglich behandelt wurden, entweder in Kombination (in der pivotalen Phase-III-Studie AG120-C-009, randomisiert und placebokontrolliert in Kombination mit Azacitidin und in einer nicht randomisierten, nicht kontrollierten Phase-I-Studie AG120-221-C-001 in Kombination mit Cytarabin und Daunorubicin oder Idarubicin) oder als Monotherapie (in der nicht randomisierten, nicht kontrollierten Phase-I-Studie AG120-C-001 und der Studie CS3010-101). Die mediane Dauer der Behandlung mit Tibsovo 500 mg einmal täglich betrug 4,5 Monate (Spanne: 0 bis 104).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit Tibsovo in Kombination oder als Monotherapie behandelt wurden, waren Ermüdung (27 %), Erbrechen (25 %), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (23 %), und Leukozytose (21 %).
• +Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit Tibsovo in Kombination oder als Monotherapie behandelt wurden, waren das Differenzierungssyndrom (9 %), Leukozytose (5 %) und verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (4 %).
• +Bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit Tibsovo als Monotherapie oder in Kombination behandelt wurden, betrug die Häufigkeit, mit der die Behandlung mit Ivosidenib aufgrund unerwünschter Wirkungen abgebrochen wurde, 4 %. Die unerwünschten Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren intrakranielle Blutung (1 %), Guillain-Barré-Syndrom (< 1 %), Lungenembolie (< 1 %) und Thrombozytopenie (< 1 %).
• +Die Häufigkeit, mit der die Ivosidenib-Dosierung aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen unterbrochen wurde, die mindestens eine unerwünschte Wirkung aufwiesen, betrug 20 %. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zur Unterbrechung der Verabreichung führten, waren ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (7 %), ein Differenzierungssyndrom (3 %) und Neutropenie (4 %).
• +Eine Dosisreduktion infolge unerwünschter Wirkungen bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit Tibsovo in Kombination oder als Monotherapie behandelt wurden, wurde bei 6 % der Patienten berichtet. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (3 %), Neutropenie (2 %), Thrombozytopenie (1 %), verminderte Thrombozytenzahl (< 1 %), Differenzierungssyndrom (< 1 %) und Ermüdung (< 1 %).
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen beruhen auf den Häufigkeiten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse jeglicher Ursache, wobei ein Teil der Ereignisse für eine unerwünschte Wirkung andere Ursachen als Ivosidenib haben kann, wie die Krankheit, andere Arzneimittel oder davon unabhängige Ursachen.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach ihrer Häufigkeit gemäss folgender Konvention angeordnet:
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000). «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• +Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle2 - Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen (einschliesslich neu diagnostizierter AML), die mit Ivosidenib 500 mg täglich als Monotherapie oder in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden (n = 404)
• +Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Leukozytose (21 %), Thrombozytopenie (19 %), verminderte Thrombozytenzahl (16 %), Neutropenie (13 %), verminderte weisse Blutkörperchen (11 %), Differenzierungssyndrom (11 %)
• +Häufig Neutrophilenzahl erniedrigt, Leukopenie
• +Herzerkrankungen Sehr häufig Verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (23 %)
• +Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Schlaflosigkeit (12 %)
• +Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Schwindelgefühl (17 %), Kopfschmerzen (16 %)
• +Häufig Periphere Neuropathie, intrakranielle Blutung
• +Gelegentlich Guillain-Barré-Syndrom, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, progressive multifokale Leukenzephalopathie
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Erbrechen1 (25 %)
• +Häufig Schmerzen im Oropharynx, Zahnfleischbluten
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Arthralgie (18 %), Rückenschmerzen (17 %), schmerzende Extremitäten (12 %)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Ermüdung (27 %)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Epistaxis (15 %)
• +Häufig Lungenembolie
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Petechien
• +Gefässerkrankungen Häufig Hämatome
• +1 Der Sammelbegriff umfasst Erbrechen und Würgen (Brechreiz).
• -Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique précédemment traité
• -Résumé du profil de sécurité
• -Le profil de sécurité de Tibsovo chez les patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique repose sur les données de 310 patients atteints de tumeurs solides, traités par Tibsovo à raison de 500 mg une fois par jour en monothérapie dans des études cliniques (dans l’étude pivot de phase III randomisée et contrôlée contre placebo AG120-C-005 et dans l’étude de phase I non randomisée et non contrôlée AG120-C-002 ainsi que dans l’étude AG120-881-C-001). La durée médiane du traitement par Tibsovo à raison de 500 mg une fois par jour était de 3,7 mois (intervalle : 0,1 à 45,1).
• -Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo en monothérapie ont été la fatigue (40%), les nausées (33%), la diarrhée (31%), les douleurs abdominales (30%), l’appétit diminué (20%), les vomissements (19%), l’anémie (15%), les céphalées (15%), l’ascite (14%), et le rash (13%).
• -Les effets indésirables graves les plus fréquents chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo en monothérapie ont été l’ascite (2%), la bilirubine sanguine augmentée (1%), les vomissements (1%) l’hyperbilirubinémie (1%) et l’ictère cholestatique (1%).
• -Chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo, la fréquence d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables a été de 1%. Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été l’ascite (<1%) et l’hyperbilirubinémie (<1%).
• -La fréquence d’interruption de l’administration de la dose de Tibsovo chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo en monothérapie en raison d’effets indésirables a été de 13%. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption de la dose ont été la fatigue (2%), l’hyperbilirubinémie (2%), une aspartate aminotransférase augmentée (2%), une alanine aminotransférase augmentée (2%), les nausées (2%) et les vomissements (2%).
• -Des réductions de dose dues à des effets indésirables chez des patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo en monothérapie ont été rapportées chez 2% des patients. Les effets indésirables ayant conduit à une réduction de la dose ont été l’intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (1%), la neuropathie périphérique (<1%), la bilirubine sanguine augmentée (< 1%) et la fatigue (< 1%).
• -Liste des effets indésirables
• -Les fréquences des effets indésirables reposent sur les fréquences des événements indésirables liés au traitement toutes causes confondues, où une proportion des événements pour un effet indésirable peut avoir d’autres causes que l’ivosidenib, comme la maladie, d’autres médicaments ou des causes indépendantes.
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :
• -« très fréquents » (≥ 1/10), « fréquents » (≥ 1/100 à < 1/10), « occasionnels » (≥ 1/1000 à < 1/100), « rares » (≥ 1/10 000 à < 1/1000), « très rares » (< 1/10 000). « Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• -Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par sévérité décroissante.
• -Tableau 3 - Effets indésirables du médicament signalés chez les patients atteints de tumeurs solides (incluant le cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique) traités par l’ivosidenib 500mg par jour en monothérapie (N=310)
• -Classe de système d’organes Fréquence Effets indésirables
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents Anémie (15%)
• -Fréquents Globules blancs diminués, numération plaquettaire diminuée
• -Affections cardiaques Fréquents Intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquents Appétit diminué (20%)
• -Affections du système nerveux Très fréquents Céphalée (14%)
• -Fréquents Neuropathie périphérique1
• -Affections gastro-intestinales Très fréquents Nausées (33%), douleurs abdominales2 (30%), diarrhée (31%), vomissements (19%), ascite (14%)
• -Fréquents Hémorragie rectale, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie gastro-intestinale haute
• -Affections hépatobiliaires Fréquents Aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée, hyperbilirubinémie, ictère cholestatique
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquents Rash3 (13%)
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquents Fatigue4 (40%)
• -Fréquents Chute
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquents Epistaxis, embolie pulmonaire
• -1Le terme groupé comprend la neuropathie périphérique, la neuropathie périphérique sensitive et la paresthésie. 2 Le terme groupé comprend la douleur abdominale, la distension abdominale, la douleur abdominale haute, la gêne abdominale, la douleur abdominale basse, la gêne épigastrique et la sensibilité abdominale. 3 Le terme groupé comprend le rash, le rash maculopapuleux, l’érythème, le rash érythémateux, le rash maculeux, le rash pustuleux, l’urticaire, la dermatite allergique, la dermite exfoliatrice généralisée, l’éruption d’origine médicamenteuse, l’hypersensibilité médicamenteuse, le rash prurigineux et le rash vésiculeux. 4 Le terme groupé comprend la fatigue et l’asthénie.
• +Zuvor behandeltes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Cholangiokarzinom
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Das Sicherheitsprofil von Tibsovo bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertes Cholangiokarzinom beruht auf den Daten von 310 Patienten mit soliden Tumoren, die in klinischen Studien mit Tibsovo 500 mg einmal täglich als Monotherapie behandelt wurden (in der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Pivotstudie AG120-C-005 und in der nicht randomisierten, nicht kontrollierten Phase-I-Studie AG120-C-002 sowie in der Studie AG120-881-C-001). Die mediane Dauer der Behandlung mit Tibsovo 500 mg einmal täglich betrug 3,7 Monate (Spanne: 0,1 bis 45,1).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo als Monotherapie behandelt wurden, waren Ermüdung (40 %), Ãœbelkeit (33 %), Durchfall (31 %), Abdominalschmerzen (30 %), verminderter Appetit (20 %), Erbrechen (19 %), Anämie (15 %), Kopfschmerzen (15 %), Aszites (14 %) und Ausschlag (13 %).
• +Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo als Monotherapie behandelt wurden, waren Aszites (2 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (1 %), Erbrechen (1 %), Hyperbilirubinämie (1 %) und cholestatischer Ikterus (1 %).
• +Bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo behandelt wurden, betrug die Häufigkeit, mit der die Behandlung aufgrund unerwünschter Wirkungen abgebrochen wurde, 1 %. Die unerwünschten Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren Aszites (< 1 %) und Hyperbilirubinämie (< 1 %).
• +Die Häufigkeit einer Dosisunterbrechung von Tibsovo aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo als Monotherapie behandelt wurden, betrug 13 %. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung führten, waren Ermüdung (2 %), Hyperbilirubinämie (2 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (2 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (2 %), Ãœbelkeit (2 %) und Erbrechen (2 %).
• +Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Wirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo als Monotherapie behandelt wurden, wurden bei 2 % der Patienten berichtet. Die unerwünschten Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, waren ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (1 %), periphere Neuropathie (< 1 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (< 1 %) und Ermüdung (< 1 %).
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen beruhen auf den Häufigkeiten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse jeglicher Ursache, wobei ein Teil der Ereignisse für eine unerwünschte Wirkung andere Ursachen als Ivosidenib haben kann, wie die Krankheit, andere Arzneimittel oder davon unabhängige Ursachen.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000). «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• +Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle3 - Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren (einschliesslich lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom), die mit Ivosidenib 500 mg täglich als Monotherapie behandelt wurden (n = 310)
• +Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Anämie (15 %)
• +Häufig Leukozytenzahl erniedrigt, Thrombozytenzahl vermindert
• +Herzerkrankungen Häufig Verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Verminderter Appetit (20 %)
• +Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen (14 %)
• +Häufig Periphere Neuropathie1
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Ãœbelkeit (33 %), abdominale Schmerzen2 (30 %), Durchfall (31 %), Erbrechen (19 %), Aszites (14 %)
• +Häufig Rektalblutung, gastrointestinale Blutung, Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich
• +Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase, Hyperbilirubinämie, cholestatischer Ikterus
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig Ausschlag3 (13 %)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Ermüdung4 (40 %)
• +Häufig Sturz
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Epistaxis, Lungenembolie
• +1Der Sammelbegriff umfasst periphere Neuropathie, periphere sensitive Neuropathie und Parästhesie. 2 Der Sammelbegriff umfasst abdominale Schmerzen, aufgetriebener Bauch, Oberbauchschmerzen, abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, epigastrische Beschwerden und abdominale Empfindlichkeit. 3 Der Sammelbegriff umfasst Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Erythem, erythematöses Exanthem, makulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, Urtikaria, allergische Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, Arzneimittelausschlag, arzneimittelbedingte Ãœberempfindlichkeit, Ausschlag mit Juckreiz und blasiger Hautausschlag 4 Der Sammelbegriff umfasst Ermüdung und Asthenie.
• -Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -Syndrome de différenciation chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »)
• -Dans l’étude pivot AG120-C-009, parmi les 72 patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée et traités par Tibsovo en association avec l’azacitidine, 14% ont présenté un syndrome de différenciation, avec un délai médian de survenue du syndrome de différenciation de 20 jours. Un syndrome de différenciation est survenu dès le 3e jour et jusqu’à un mois après le début du traitement avec ou sans leucocytose concomittante. Aucun patient n’a arrêté le traitement par l’ivosidenib en raison d’un syndrome de différenciation et une interruption de la dose (3%) pour gérer les signes/symptômes a été nécessaire chez une minorité de patients. Chez l’ensemble des 10 patients présentant un syndrome de différenciation, celui-ci a été résolu après traitement ou interruption de Tibsovo. Le délai médian d'apparition du syndrome de différenciation était de 20 jours. Dans le programme de développement, le syndrome de différenciation est apparu dès le troisième jour et jusqu'à 46 jours après l’instauration du traitement par l’ivosidenib en association.
• -Aucun cas de syndrome de différenciation n’a été signalé dans l’étude clinique AG120-C-005 chez les patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique.
• -Allongement de l’intervalle QTc (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi », « Mises en garde et précautions » et « Interactions »)
• -Dans l’étude pivot AG120-C-009, parmi les 72 patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par l’ivosidenib en association avec l’azacitidine, un intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme a été signalé chez 22% d’entre eux ; 11% ont présenté des réactions de grade 3 ou plus. Sur la base de l’analyse des ECG, 17% des patients traités par l’ivosidenib en association avec l’azacitidine, qui avaient au moins un ECG après l’évaluation initiale, ont présenté un intervalle QTc ˃ 500 msec et 26% ont présenté une augmentation par rapport à l’intervalle QTc initial de ˃ 60 msec. Un pourcent (1%) des patients a interrompu le traitement par l’ivosidenib en raison d’un intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme. Une interruption et une réduction de la dose ont été nécessaires chez respectivement 8% et 10% des patients. Le délai médian de la survenue d’un allongement de l’intervalle QT chez les patients traités par l’ivosidenib était de 29 jours. Un intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme est survenu dès le premier jour et jusqu’à 27 mois après le début du traitement.
• -Dans l’étude pivot AG120-C-005, parmi les 123 patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique traités par l’ivosidenib en monothérapie, 10% ont présenté un intervalle QT allongé à l’électrocardiogramme ; 2% ont présenté des réactions de grade 3 ou plus. Sur la base de l’analyse des ECG, 2% des patients avaient un intervalle QTc ˃ 500 msec et 5% un allongement de l’intervalle QTc de ˃ 60 msec par rapport à la valeur initiale. Une réduction de la dose pour gérer les signes/symptômes a été nécessaire chez 3% de patients. Le délai médian de la survenue d’un allongement de l’intervalle QT chez les patients traités par l’ivosidenib en monothérapie était de 28 jours. Un intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme est survenu dès le premier jour et jusqu’à 23 mois après le début du traitement.
• -Populations particulières
• -Troubles de la fonction hépatique
• -La sécurité et l’efficacité de l’ivosidenib n’ont pas été établies chez des patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique (classes B et C de Child-Pugh). Une tendance à l’accroissement de l’incidence des effets indésirables chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (classe A de Child-Pugh) a été observée (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
• -Chez les patients atteints d’hémopathies malignes et traités par Tibsovo en association ou en monothérapie, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique que chez les patients ayant une fonction hépatique normale : arthralgie (27% contre 16%), intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (29% contre 22%), hématome (10% contre 4%), leucocytose (38% contre 18%) et pétéchies (16% contre 6%). Les effets indésirables de grade 3 ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique : intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (13% contre 8%), fatigue (10% contre 2%), syndrome de différenciation (10% contre 4%).
• -Chez les patients atteints de tumeurs solides et traités par Tibsovo 500 mg en monothérapie, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique que chez les patients ayant une fonction hépatique normale : douleur abdominale (39% contre 24%), alanine aminotransférase augmentée (10% contre 4%), anémie (21% contre 12%), ascite (25% contre 7%), bilirubine sanguine augmentée (12% contre 3%), appétit diminué (23% contre 18%), intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme (11% contre 6%), vomissements (23% contre 16%). Les effets indésirables de grade 3 ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique : anémie (9% contre 2%), ascite (10% contre 4%), bilirubine sanguine augmentée (8% contre 1%).
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Surdosage
• -En cas de surdosage, la toxicité est susceptible de se manifester par une exacerbation des effets indésirables associés à l’ivosidenib (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être étroitement surveillés et bénéficier de soins de soutien appropriés (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »). Il n’existe pas d’antidote spécifique pour le surdosage d’ivosidenib.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC
• -L01XX62
• -Mécanisme d’action
• -L’ivosidenib est un inhibiteur de l’enzyme IDH1 mutante. L’IDH1 mutante convertit l’alpha-cétoglutarate (α-KG) en 2-hydroxyglutarate (2-HG), ce qui bloque la différenciation cellulaire et favorise la genèse tumorale des tumeurs hématologiques et non hématologiques. Le mécanisme d’action de l’ivosidenib, au-delà de sa capacité à réduire le 2-HG et à restaurer la différenciation cellulaire, n’est pas complètement connu pour toutes les indications.
• -Pharmacodynamique
• -Des doses multiples de 500 mg d’ivosidenib par jour ont diminué les concentrations plasmatiques de 2-HG chez les patients atteints d’une hémopathie maligne ou d’un cholangiocarcinome présentant une mutation de l’IDH1 à des niveaux proches de ceux observés chez les sujets sains. Dans la moelle osseuse des patients atteints d’une hémopathie maligne et dans la biopsie tumorale des patients atteints de cholangiocarcinome, la réduction moyenne (% du coefficient de variation [%CV]) des concentrations de 2-HG était respectivement de 93,1% (11,1%) et 82,2% (32,4%).
• -En utilisant un modèle « concentration d’ivosidenib-QTc », un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration d’environ 17,2 msec (IC à 90% : 14,7-19,7) a été prédit à la Cmax à l’état d’équilibre d’après une analyse de 173 patients atteints de LMA ayant reçu 500 mg d’ivosidenib une fois par jour. Un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration d’environ 17,2 msec (IC à 90% : 14,3-20,2) a été observé à la Cmax à l’état d’équilibre après l’administration d’une dose quotidienne de 500 mg, d’après une analyse de 101 patients atteints de cholangiocarcinome ayant reçu 500 mg d’ivosidenib par jour (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• -Efficacité clinique
• -Leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée en association avec l’azacitidine
• -L’efficacité de Tibsovo ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude AG120-C-009) menée auprès de 146 patients adultes atteints de LMA précédemment non traitée et présentant une mutation de l’IDH1, qui ne remplissaient pas les conditions pour une chimiothérapie d’induction intensive, sur la base d’au moins l’un des critères suivants : âge de 75 ans ou plus, statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 2, pathologie cardiaque ou pulmonaire sévère, insuffisance hépatique avec bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, clairance de la créatinine < 45 ml/min ou une autre comorbidité. Une analyse de mutation génétique pour obtenir la confirmation centrale de la mutation de l’IDH1 à partir de la moelle osseuse et/ou du sang périphérique a été effectuée pour tous les sujets à l’aide du test Abbott RealTimeâ„¢ IDH1. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 500 mg de Tibsovo, soit un placebo correspondant, par voie orale une fois par jour, avec 75 mg/m2/jour d’azacitidine par voie sous-cutanée ou intraveineuse pendant 1 semaine toutes les 4 semaines jusqu’à la fin de l’étude, la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• -L’âge médian des patients traités par Tibsovo était de 76 ans (intervalle : 58 à 84); 58% étaient des hommes ; 21% étaient des Asiatiques, 17% étaient des Blancs et l’ethnie n’a pas été rapportée chez 61% ; et ils avaient un statut de performance ECOG de 0 (19%), 1 (44%) ou 2 (36%). Il s’agissait d’une LMA de novo chez 75% des patients. Globalement, les patients présentaient un risque cytogénétique documenté favorable (4%), intermédiaire (67%) ou mauvais/autre (26%), évalué par les investigateurs sur la base des Clinical Practice Guidelines in Oncology (directives de pratique clinique en oncologie) du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2017).
• -Les résultats reposaient sur le critère primaire d’efficacité de la survie sans événement (SSE), mesurée de la date de randomisation à l’échec du traitement, à la rechute après une rémission ou au décès, toutes causes confondues. L’échec du traitement a été défini comme l’impossibilité d’obtenir une rémission complète (RC) d’ici la semaine 24. La survie globale (SG), était un critère principal d’évaluation secondaire de l’efficacité (tableau 4).
• -Tableau 4 - Résultats de l’efficacité chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée en association avec l’azacitidine
• -Critère d’évaluation Ivosidenib (500 mg par jour) + azacitidine N=72 Placebo + azacitidine N=74
• -Survie sans événement, événements (%) Échec du traitement Rechute Décès 46 (63,9) 42 (58,3) 3 (4,2) 1 (1,4) 62 (83,8) 59 (79,7) 2 (2,7) 1 (1,4)
• -Hazard ratio1 (IC à 95%) 0,33 (0,16-0,69)
• -Valeur de p2 0,0011
• -SG, événements (%) 28 (38,9) 46 (62,2)
• -SG médiane (IC à 95%), mois 24,0 (11,3-34,1) 7,9 (4,1-11,3)
• -Hazard ratio1 (IC à 95%) 0,44 (0,27-0,73)
• -Valeur de p2 0,0005
• -IC : intervalle de confiance ; SG = survie globale ; date de fin de collecte des données : 18 mars 2021. 1 Le rapport des risques (hazard ratio) est estimé à l’aide d’un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié par les facteurs de stratification de la randomisation (statut LMA et région géographique) avec PBO+AZA comme dénominateur. 2 La valeur de p est calculée à partir du test de logrank unilatéral stratifié par les facteurs de stratification de la randomisation (statut LMA et région géographique). Une analyse actualisée de la SG (date de fin de collecte des données au 30 juin 2022), effectuée sur 64,2% (N = 95) des événements, a confirmé le bénéfice en termes de survie globale de Tibsovo en association avec l'azacitidine en comparaison au placebo en association avec l'azacitidine, avec une SG médiane de 29,3 mois contre 7,9 mois, respectivement (HR = 0,42 ; IC à 95% : [0,27-0,65]).
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Differenzierungssyndrom bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (siehe «Dosierung/ Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +In der pivotalen Studie AG120-C-009 trat bei 72 Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit Tibsovo in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, bei 14 % ein Differenzierungssyndrom auf, wobei die mediane Dauer bis zum Auftreten des Differenzierungssyndroms 20 Tage betrug. Ein Differenzierungssyndrom trat ab den 3. Tag und bis zu einem Monat nach Beginn der Behandlung mit oder ohne begleitende Leukozytose auf. Kein Patient brach die Behandlung mit Ivosidenib aufgrund eines Differenzierungssyndroms ab, und eine Dosisunterbrechung (3 %) zur Behandlung der Anzeichen/Symptome war nur bei einer Minderheit der Patienten erforderlich. Bei allen 10 Patienten mit einem Differenzierungssyndrom verschwand dieses nach der Behandlung oder Absetzen von Tibsovo. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Differenzierungssyndroms betrug 20 Tage. Im Studienprogramm trat das Differenzierungssyndrom ab dem dritten Tag und bis zu 46 Tage nach Beginn der Behandlung mit Ivosidenib in Kombination auf.
• +In der klinischen Studie AG120-C-005 wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom kein Fall eines Differenzierungssyndroms berichtet.
• +Verlängerung des QTc-Intervalls (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»)
• +In der pivotalen Studie AG120-C-009 wurde bei 72 Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden, bei 22 % ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm beobachtet; bei 11 % traten Reaktionen vom Grad 3 oder höher auf. Auf der Grundlage der EKG-Analyse zeigten 17 % der mit Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin behandelten Patienten, die nach der Erstbeurteilung mindestens ein EKG hatten, ein QTc-Intervall > 500 ms und 26 % eine Zunahme im Vergleich zum ursprünglichen QTc-Intervall von > 60 ms. Ein Prozent (1 %) der Patienten brach die Behandlung mit Ivosidenib wegen eines verlängerten QT-Intervalls im Elektrokardiogramm ab. Eine Unterbrechung und eine Reduktion der Dosierung war bei 8 % bzw. 10 % der Patienten erforderlich. Die mediane Dauer bis zum Auftreten einer QT-Verlängerung bei den mit Ivosidenib behandelten Patienten betrug 29 Tage. Ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm zeigte sich ab dem ersten Tag und bis zu 27 Monate nach Behandlungsbeginn.
• +In der pivotalen Studie AG120-C-005 hatten von 123 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom, die mit Ivosidenib als Monotherapie behandelt wurden, 10 % ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm; 2 % hatten Reaktionen vom Grad 3 oder höher. Gemäss EKG-Analyse hatten 2 % der Patienten ein QTc-Intervall > 500 ms und 5 % eine Verlängerung des QTc-Intervalls um > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert. Eine Verringerung der Dosis zur Behandlung der Anzeichen/Symptome war bei 3 % der Patienten erforderlich. Die mediane Dauer bis zum Auftreten einer QT-Verlängerung bei Patienten, die mit Ivosidenib als Monotherapie behandelt wurden, betrug 28 Tage. Ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm zeigte sich ab dem ersten Tag und bis zu 23 Monate nach Behandlungsbeginn.
• +Weitere Spezialpopulationen
• +Leberfunktionsstörung
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ivosidenib wurde bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B und C) nicht ermittelt. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurde eine Tendenz zu einer höheren Inzidenz von unerwünschten Wirkungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen und Behandlung mit Tibsovo in Kombination oder als Monotherapie wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen mit einer höheren Inzidenz berichtet als bei Patienten mit normaler Leberfunktion: Arthralgie (27 % vs. 16 %), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (29 % vs. 22 %), Hämatome (10 % vs. 4 %), Leukozytose (38 % vs. 18 %) und Petechien (16 % vs. 6 %). Unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 wurden mit höherer Inzidenz bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen berichtet: verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (13 % vs. 8 %), Ermüdung (10 % vs. 2 %) und Differenzierungssyndrom (10 % vs. 4 %).
• +Bei Patienten mit soliden Tumoren, die mit Tibsovo 500 mg als Monotherapie behandelt wurden, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen mit höherer Inzidenz berichtet als bei Patienten mit normaler Leberfunktion: abdominale Schmerzen (39 % vs. 24 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (10 % vs. 4 %), Anämie (21 % vs. 12 %), Aszites (25 % vs. 7 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (12 % vs. 3 %), verminderter Appetit (23 % vs. 18 %), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (11 % vs. 6 %), Erbrechen (23 % vs. 16 %). Nebenwirkungen vom Grad 3 wurden mit höherer Inzidenz bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen berichtet: Anämie (9 % vs. 2 %), Aszites (10 % vs. 4 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (8 % vs. 1 %).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) zu melden. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Ãœberdosierung
• +Bei einer Ãœberdosierung ist es wahrscheinlich, dass sich die Toxizität als Verschlimmerung der mit Ivosidenib verbundenen unerwünschten Wirkungen manifestiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden und eine angemessene unterstützende Behandlung erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Ãœberdosierung von Ivosidenib.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code
• +L01XM02
• +Wirkungsmechanismus
• +Ivosidenib ist ein Inhibitor des mutierten IDH1-Enzyms. Das mutierte IDH1 wandelt Alpha-Ketoglutarat (α-KG) in 2-Hydroxyglutarat (2-HG) um, wodurch die Zelldifferenzierung blockiert und die Tumorgenese hämatologischer und nicht-hämatologischer Tumoren gefördert wird. Der Wirkmechanismus von Ivosidenib, der über seine Fähigkeit zur Reduktion von 2-HG und zur Wiederherstellung der zellulären Differenzierung hinausgeht, ist nicht für alle Indikationen vollständig bekannt.
• +Pharmakodynamik
• +Mehrfachdosen von 500 mg Ivosidenib täglich verringerten die Plasmakonzentrationen von 2-HG bei Patienten mit maligner Bluterkrankung oder Cholangiokarzinom mit IDH1-Mutation auf Werte, die denjenigen bei gesunden Probanden nahe kamen. Im Knochenmark von Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen und in der Tumorbiopsie von Patienten mit Cholangiokarzinom betrug die durchschnittliche Reduktion (% des Variationskoeffizienten [%CV]) der 2-HG-Konzentrationen 93,1 % (11,1 %) bzw. 82,2 % (32,4 %).
• +Unter Verwendung eines «Ivosidenib-Konzentrations-QTc-Modells» wurde eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls um ca. 17,2 ms (90 %-KI: 14,7-19,7) bei Cmax im Steady State vorhergesagt, basierend auf einer Analyse von 173 AML-Patienten, die 500 mg Ivosidenib einmal täglich erhalten hatten. Eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls um ca. 17,2 ms (90 %-KI 14,3-20,2) wurde bei Cmax im Steady State nach der Verabreichung einer täglichen Dosis von 500 mg beobachtet, basierend auf einer Analyse von 101 Patienten mit Cholangiokarzinom, die 500 mg Ivosidenib täglich erhalten hatten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Klinische Wirksamkeit
• +Neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie in Kombination mit Azacitidin
• +Die Wirksamkeit von Tibsovo wurde im Rahmen einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie (AG120-C-009) an 146 erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandelter AML und IDH1-Mutation untersucht, welche die Voraussetzungen für eine intensive Induktionschemotherapie nicht erfüllten, beruhend auf mindestens einem der folgenden Kriterien: Alter 75 Jahre oder älter, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Leistungsstatus 2, schwere Herz- oder Lungenerkrankungen, Leberfunktionsstörung mit Bilirubin > 1,5 fache der oberen Normgrenze, Kreatinin-Clearance < 45 ml/min oder eine andere Komorbidität. Eine Genmutationsanalyse zur zentralen Bestätigung der IDH1-Mutation aus dem Knochenmark und/oder peripherem Blut erfolgte bei allen Probanden mit dem Abbott RealTimeâ„¢ IDH1-Assay. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 500 mg Tibsovo oder ein entsprechendes Placebo einmal täglich oral mit 75 mg/m2/Tag Azacitidin subkutan oder intravenös während 1 Woche alle 4 Wochen bis zum Ende der Studie, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität.
• +Das mediane Alter der mit Tibsovo behandelten Patienten betrug 76 Jahre (Spanne: 58-84); 58 % waren Männer, 21 % waren Asiaten, 17 % waren Weisse und bei 61 % wurde die ethnische Zugehörigkeit nicht angegeben; sie hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (19 %), 1 (44 %) oder 2 (36 %). 75 % der Patienten hatten eine de novo AML. Insgesamt hatten die Patienten ein dokumentiertes geringes (4 %), intermediäres (67 %) oder hohes/sonstiges (26 %) zytogenetisches Risiko, das von den Prüfärzten anhand der Clinical Practice Guidelines in Oncology (Richtlinien für die klinische Praxis in der Onkologie) des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2017) beurteilt wurde.
• +Die Ergebnisse basierten auf dem primären Wirksamkeitsendpunkt des ereignisfreien Ãœberlebens (EFS), gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Versagen der Behandlung, Rezidiv nach einer Remission oder dem Tod jeglicher Ursache. Als Therapieversagen wurde das Nichterreichen einer kompletten Remission (CR) bis Woche 24 definiert. Das Gesamtüberleben (OS) war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt (Tabelle 4).
• +Tabelle 4 - Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit neu diagnostizierter AML in Kombination mit Azacitidin
• +Endpunkt Ivosidenib (500 mg täglich) + Azacitidin N=72 Placebo + Azacitidin N=74
• +Ereignisfreies Ãœberleben, Ereignisse (%) Therapieversagen Rezidiv Tod 46 (63,9) 42 (58,3) 3 (4,2) 1 (1,4) 62 (83,8) 59 (79,7) 2 (2,7) 1 (1,4)
• +Hazard Ratio1 (95%-KI) 0,33 (0,16-0,69)
• +p-Wert2 0,0011
• +Gesamtüberleben (OS), Ereignisse (%) 28 (38,9) 46 (62,2)
• +Medianes OS (95%-KI), Monate 24,0 (11,3-34,1) 7,9 (4,1-11,3)
• +Hazard Ratio1 (95%-KI) 0,44 (0,27-0,73)
• +p-Wert2 0,0005
• +KI: Konfidenzintervall; OS = Gesamtüberleben; Ende der Datenerhebung: 18. März 2021. 1 Das Risikoverhältnis (hazard ratio) wird mithilfe eines Cox-Modells proportionaler Risiken geschätzt, das nach den Randomisierungsfaktoren (AML-Status und geografische Region) stratifiziert ist, wobei PBO+AZA als Nenner dient. 2 Der p-Wert wird aus dem einseitigen Log-Rang-Test berechnet, der nach den Faktoren der Randomisierung (AML-Status und geografische Region) stratifiziert wird.
• -Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique précédemment traité
• -L’efficacité de Tibsovo a été évaluée dans une étude clinique de phase 3 randomisée (2 : 1), multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude AG120-C-005) menée auprès de 185 patients adultes atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique présentant une mutation de l’IDH1 R132 et dont la maladie avait progressé après au moins 1 mais pas plus de 2 traitements antérieurs, dont au moins un traitement contenant de la gemcitabine ou du 5-FU et ayant une espérance de vie égale ou supérieure à 3 mois.
• -Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 500 mg de Tibsovo par voie orale une fois par jour, soit un placebo correspondant jusqu’à la progression de la maladie ou le développement d’une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de traitements antérieurs (1 ou 2). Les patients remplissant les conditions requises randomisés dans le groupe recevant le placebo ont été autorisés à passer dans le groupe recevant Tibsovo après une progression radiographique documentée de la maladie évaluée par l’investigateur. Une analyse centralisée des mutations génétiques pour confirmer la présence de mutation de l’IDH1 a été réalisée pour tous les patients à partir d'une biopsie de tissu tumoral à l'aide du test OncomineTM Dx Target.
• -L’âge médian était de 62 ans (intervalle : 33 à 83). La majorité des patients étaient des femmes (63%), 57% étaient des Blancs et 37% avaient un statut de performance ECOG de 0 (37%) ou 1 (62%). Tous les patients ont reçu au moins une ligne antérieure de traitement systémique et 47% ont reçu deux lignes antérieures. La plupart des patients présentaient un cholangiocarcinome intrahépatique (91%) au moment du diagnostic, et 8% une maladie localement avancée et 92% une maladie métastatique. Dans les deux groupes, 70 % des patients présentaient une mutation R132C et 15 % une mutation R132L, 12 % présentaient une mutation R132G, 1,6 % une mutation R132S et 1,1 % une mutation R132H. Aucun patient présentant une mutation R132H de l'IDH1 n'a été randomisé pour recevoir l'ivosidenib.
• -Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par un centre de radiologie indépendant (CRI) selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1. Elle a été définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès, toutes causes confondues.
• -La survie globale (SG) était un critère d’évaluation secondaire de l’efficacité. Comme cela était autorisé par le protocole, une grande proportion (70,5%) des patients du groupe sous placebo sont passés dans le groupe sous Tibsovo après une progression radiographique de la maladie évaluée par l’investigateur. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau 5.
• -Tableau 5 : Résultats d’efficacité chez des patients atteints de cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique
• -Critère d’évaluation Ivosidenib (500 mg par jour) Placebo
• -Survie sans progression (SSP) selon l’évaluation du CRI N=124 N=61
• -Événements, n (%) Maladie évolutive Décès 76 (61) 64 (52) 12 (10) 50 (82) 44 (72) 6 (10)
• -SSP médiane, mois (IC à 95%) 2,7 (1,6-4,2) 1,4 (1,4-1,6)
• -Hazard ratio (IC à 95%)1 Valeur de p2 0,37 (0,25-0,54) < 0,0001
• - Ivosidenib (500 mg par jour) Placebo
• -Survie globale3,4 N=126 N=61
• -Décès, n (%) 100 (79) 50 (82)
• -SG médiane (mois, IC à 95%) 10,3 (7,8-12,4) 7,5 (4,8-11,1)
• -Hazard ratio (IC à 95%)1 Valeur de p2 0,79 (0,56-1,12) 0,093
• -CRI : centre de radiologie indépendant ; IC : intervalle de confiance. 1 Le rapport des risques (hazard ratio) est calculé à partir du modèle de régression de Cox stratifié. Le facteur de stratification est le nombre de lignes de traitement antérieures au moment de la randomisation. 2 La valeur de p est calculée à partir du test de logrank stratifié unilatéral. Le facteur de stratification est le nombre de lignes de traitement antérieures au moment de la randomisation. 3 Les résultats en termes de SG reposent sur l’analyse finale de la SG (basée sur 150 décès ; date de fin de collecte des données : 31 mai 2020) qui a eu lieu 16 mois après l’analyse finale de la SSP (date de fin de collecte des données : 31 janvier 2019). 4 Après ajustement de l’estimation de la SG dans le groupe sous placebo pour le crossover (70,5% des patients du bras sous placebo sont passés à l’ivosidenib au moment de la progression de la maladie), la SG médiane dans le bras sous placebo était de 5,1 mois (HR = 0,49, valeur de p < 0,0001).
• +Eine aktualisierte Analyse des OS (Ende der Datenerhebung: 30. Juni 2022), die bei 64,2 % (N = 95) der Ereignisse durchgeführt wurde, bestätigte den Vorteil von Tibsovo in Kombination mit Azacitidin hinsichtlich des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Azacitidin mit einem medianen OS von 29,3 Monaten bzw. 7,9 Monaten (HR = 0,42; 95%-KI: 0,27-0,65).
• +Zuvor behandeltes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Cholangiokarzinom
• +Die Wirksamkeit von Tibsovo wurde in einer randomisierten klinischen Studie der Phase 3 untersucht (2: 1): multizentrisch, doppelblind, placebokontrolliert (AG120-C-005), an 185 erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer IDH1-R132-Mutation, deren Krankheit nach mindestens 1, aber nicht mehr als 2 vorangegangenen Behandlungen fortgeschritten war, darunter mindestens eine Therapie mit Gemcitabin oder 5-FU, und die eine voraussichtliche Lebenserwartung von 3 oder mehr Monaten hatten.
• +Die Patienten erhielten randomisiert entweder 500 mg Tibsovo per os einmal täglich oder ein entsprechendes Placebo bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der Anzahl der vorangegangenen Behandlungen (1 oder 2). Geeignete Patienten, die in die Placebogruppe randomisiert worden waren, durften nach radiologisch gesichertem Fortschreiten der Erkrankung durch einen Prüfarzt auf Tibsovo umgestellt werden. Eine Genmutationsanalyse zur zentralen Bestätigung der IDH1-Mutation wurde bei allen Patienten anhand einer Biopsie von Tumorgewebe mit dem OncomineTM Dx-Target-Test durchgeführt.
• +Das mediane Alter betrug 62 (Spanne: 33 bis 83) Jahre. Die Mehrheit der Patienten waren Frauen (63 %), 57 % waren Weisse und 37 % hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (37 %) oder 1 (62 %). Alle Patienten hatten zuvor mindestens eine systemischer Behandlung erhalten und 47 % hatten zuvor zwei Therapien erhalten. Die meisten Patienten (91 %) hatten zum Zeitpunkt der Diagnose ein intrahepatisches Cholangiokarzinom, 8 % eine lokal fortgeschrittene Erkrankung und 92 % eine metastasierte Erkrankung. In beiden Armen hatten 70 % der Patienten eine R132C-Mutation und 15 % eine R132L-Mutation, 12 % hatten eine R132G-Mutation, 1,6 % eine R132S-Mutation und 1,1 % eine R132H-Mutation. Kein Patient mit einer R132H-Mutation von IDH1 wurde randomisiert, um Ivosidenib zu erhalten.
• +Der primäre Endpunkt bezüglich der Wirksamkeit war das progressionsfreie Ãœberleben (PFS), das von einem unabhängigen Radiologiezentrum (IRC) anhand der Beurteilungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1 ermittelt wurde. Das PFS wurde definiert als die Zeit ab der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Tod jeglicher Ursache definiert war.
• +Das Gesamtüberleben (OS) war ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt. Wie gemäss Protokoll erlaubt, wechselte ein grosser Teil (70,5 %) der Patienten im Placebo-Arm- zu Tibsovo, nachdem der Prüfarzt eine radiologische Krankheitsprogression festgestellt hatte. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom
• +Endpunkt Ivosidenib (500 mg täglich) Placebo
• +Progressionsfreies Ãœberleben (PFS) nach IRC-Bewertung N=124 N=61
• +Ereignisse, n (%) Fortschreitende Krankheit Tod 76 (61) 64 (52) 12 (10) 50 (82) 44 (72) 6 (10)
• +Medianes PFS, Monate (95 %-KI) 2,7 (1,6-4,2) 1,4 (1,4-1,6)
• +Hazard Ratio (95 %-KI)1 p-Wert2 0,37 (0,25-0,54) < 0,0001
• + Ivosidenib (500 mg täglich) Placebo
• +Gesamtüberleben3,4 N=126 N=61
• +Todesfälle, n (%) 100 (79) 50 (82)
• +Medianes OS (Monate, 95 %- KI) 10,3 (7,8-12,4) 7,5 (4,8-11,1)
• +Hazard Ratio (95 %-KI)1 p-Wert2 0,79 (0,56-1,12) 0,093
• +IRC (Independent Radiology Center): unabhängiges Radiologiezentrum; KI: Konfidenzintervall; 1 Das Risiko-Verhältnis (hazard ratio) wird aus dem stratifizierten Cox-Regressionsmodell berechnet. Der Stratifizierungsfaktor ist die Anzahl der vorherigen Behandlungslinien zum Zeitpunkt der Randomisierung. 2 Der p-Wert wird aus dem einseitigen stratifizierten Log-Rang-Test berechnet. Der Stratifizierungsfaktor ist die Anzahl der vorherigen Behandlungslinien zum Zeitpunkt der Randomisierung. 3 Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben beruhen auf der abschliessenden OS-Analyse (basierend auf 150 Todesfällen; Ende der Datenerhebung: 31. Mai 2020), die 16 Monate nach der abschliessenden Analyse des progressionsfreien Ãœberlebens erfolgte (Ende der Datenerhebung:31. Januar 2019) 4 Nach Anpassung der Schätzung des OS in der Placebo-Gruppe für das Crossover (70,5 % der Patienten im Placebo-Arm wurden zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression auf Ivosidenib umgestellt) betrug das mediane OS im Placebo-Arm 5,1 Monate (HR = 0,49, p-Wert < 0,0001).
• -Une analyse actualisée de la SG à la date de fin de collecte des données, le 21 juin 2021, réalisée sur 153 décès, a confirmé un bénéfice cohérent avec l’analyse finale de la SG (date de fin de collecte des données : 31 mai 2020) et a montré une SG médiane de 10,3 mois pour le Tibsovo contre 7,5 mois pour le placebo, (HR = 0,82 ; IC à 95% : 0,58, 1,14 ; valeur de p = 0,118).
• -Pédiatrie
• -L’Agence européenne des médicaments a levé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Tibsovo dans toutes les sous-catégories de la population pédiatrique pour le traitement de toutes les maladies faisant partie de la catégorie des tumeurs malignes (sauf les tumeurs du système nerveux central, les tumeurs hématopoïétiques et les tumeurs du tissu lymphatique) et pour le traitement des tumeurs malignes du système nerveux central.
• -L’Agence européenne des médicaments a reporté l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Tibsovo dans une ou plusieurs sous-catégories de la population pédiatrique pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).
• -Pharmacocinétique
• -Au total, 10 études cliniques ont contribué à la caractérisation de la pharmacologie clinique de l’ivosidenib. Cinq études ont été menées chez des sujets sains et 3 études ont été menées chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées, dont 2 études chez des patients atteints de cholangiocarcinome. Deux études ont été menées chez des patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par l’ivosidenib en association avec l’azacitidine. Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués dans le plasma et l’urine. Les paramètres pharmacodynamiques ont été évalués dans le plasma, l’urine, la biopsie de tumeur et la moelle osseuse (pour les études menées chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées uniquement).
• -La pharmacocinétique à l’état d’équilibre de 500 mg d’ivosidenib était comparable entre les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée et ceux atteints de cholangiocarcinome.
• +Eine aktualisierte OS-Analyse zum Ende der Datenerhebung am 21. Juni 2021 an 153 Todesfällen bestätigte einen Nutzen, der mit der endgültigen OS-Analyse (Ende der Datenerhebung 31. Mai 2020) kohärent war und zeigte ein medianes OS von 10,3 Monaten für Tibsovo gegenüber 7,5 Monaten für Placebo (HR = 0,82; 95 %-KI 0,58, 1,14; p-Wert = 0,118).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tibsovo in der Behandlung aller Erkrankungen, die in die Kategorie der malignen Neoplasien fallen (mit Ausnahme von Tumoren des Zentralnervensystems sowie von Neoplasien des hämatopoetischen und lymphatischen Gewebes) und zur Behandlung von malignen Neoplasien des Zentralnervensystems, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt.
• +Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tibsovo in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung in der Pädiatrie).
• +Pharmakokinetik
• +Insgesamt zehn klinische Studien haben zur Charakterisierung der klinischen Pharmakologie von Ivosidenib beigetragen. Fünf Studien wurden an gesunden Probanden und drei Studien an Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren durchgeführt, darunter zwei Studien an Patienten mit Cholangiokarzinom. Es wurden zwei Studien an Patienten mit neu diagnostizierter AML durchgeführt, die mit Ivosidenib in Kombination mit Azacitidin behandelt wurden. Die pharmakokinetischen Parameter wurden im Plasma und im Urin beurteilt. Die pharmakodynamischen Endpunkte wurden in Plasma, Urin, Tumorbiopsie und Knochenmark (nur in Studien mit Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren) untersucht.
• +Die Steady-State-Pharmakokinetik von 500 mg Ivosidenib war bei Patienten mit neu diagnostizierter AML und Patienten mit Cholangiokarzinom vergleichbar.
• -Après l’administration d’une dose orale unique de 500 mg, le délai médian jusqu’à la Cmax (Tmax) était d’environ 2 heures chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par une association d’ivosidenib et d’azacitidine et chez les patients atteints de cholangiocarcinome.
• -Chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée et traités par une association d’ivosidenib (dose quotidienne de 500 mg) et d’azacitidine, la Cmax moyenne à l’état d’équilibre était de 6,145 ng/ml (CV% : 34) et l’ASC moyenne à l’état d’équilibre était de 106,326 ng·hr/ml (CV% : 41).
• -Chez les patients atteints de cholangiocarcinome, la Cmax moyenne était de 4,060 ng/ml (CV% : 45) après une dose unique de 500 mg et de 4,799 ng/ml (CV% : 33) à l’état d’équilibre avec 500 mg par jour. L’ASC était de 86 382 ng·hr/ml (CV% : 34).
• -Les taux d’accumulation étaient d’environ 1,6 pour l’ASC et 1,2 pour la Cmax chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par une association d’ivosidenib et d’azacitidine, et d’environ 1,5 pour l’ASC et 1,2 pour la Cmax chez les patients atteints de cholangiocarcinome, sur une période d’un mois, lorsque l’ivosidenib était administré à raison de 500 mg par jour. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes dans les 14 jours suivant l’administration d’une dose quotidienne unique.
• -Des augmentations significatives de la Cmax de l’ivosidenib (d’environ 98% ; IC à 90% : 79-119) et de l’ASCinf (d’environ 25%) ont été observées après l’administration d’une dose unique avec un repas riche en graisses (environ 900 à 1000 calories, 56% à 60% de graisses) chez des sujets sains (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 500 mg betrug die mediane Dauer bis zur Cmax (Tmax) bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidin behandelt wurden, und bei Patienten mit Cholangiokarzinom, etwa zwei Stunden.
• +Bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib (Tagesdosis 500 mg) und Azacitidin behandelt wurden, betrug die mittlere Cmax im Steady State 6,145 ng/ml (CV %: 34) und die mittlere AUC im Steady State 106,326 ng·h/ml (CV %: 41).
• +Bei Patienten mit Cholangiokarzinom betrug die durchschnittliche Cmax 4,060 ng/ml (CV %: 45) nach einer Einzeldosis von 500 mg und 4,799 ng/ml (CV %: 33) im Steady State bei 500 mg täglich. Die AUC betrug 86'382 ng·h/ml (CV %: 34).
• +Die Akkumulationsraten betrugen etwa 1,6 für die AUC und 1,2 für die Cmax bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidin behandelt wurden, und etwa 1,5 für die AUC und 1,2 für die Cmax bei Patienten mit Cholangiokarzinom über einen Zeitraum von einem Monat, wenn Ivosidenib mit einer Dosierung von 500 mg täglich verabreicht wurde. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung einer einmal täglichen Dosis erreicht.
• +Signifikante Anstiege der Cmax von Ivosidenib (ca. 98 %; 90 %-KI: 79-119) und der AUCinf (ca. 25 %) wurden nach Verabreichung einer Einzeldosis zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (ca. 900 bis 1000 Kalorien, 56%60 % Fett) bei gesunden Probanden beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution moyen de l’ivosidenib à l’état d’équilibre (Vc/F) est de 3,20 l/kg (CV% : 47,8) chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée traités par une association d’ivosidenib et d’azacitidine et de 2,97 l/kg (CV% : 25,9) chez les patients atteints de cholangiocarcinome traités par l’ivosidenib en monothérapie.
• -Métabolisme
• -L’ivosidenib était le composant prédominant (> 92%) de la radioactivité totale dans le plasma de sujets sains. Il est principalement métabolisé par des voies oxydatives en grande partie médiées par le CYP3A4, avec des contributions mineures par les voies de Ndésalkylation et d’hydrolyse.
• -Élimination
• -Chez les patients atteints de LMA nouvellement diagnostiquée et traités par une association d’ivosidenib et d’azacitidine, la clairance apparente moyenne de l’ivosidenib à l’état d’équilibre était de 4,6 l/heure (35%), avec une demi-vie terminale moyenne de 98 heures (42%).
• -Chez les patients atteints de cholangiocarcinome, la clairance apparente moyenne de l’ivosidenib à l’état d’équilibre était de 6,1 l/heure (31%), avec une demi-vie terminale moyenne de 129 heures (102%).
• -Chez des sujets sains, 77% d’une dose orale unique d’ivosidenib ont été retrouvés dans les fèces, dont 67% sous forme inchangée. Environ 17% d’une dose orale unique ont été retrouvés dans l’urine, dont 10% sous forme inchangée.
• -Linéarité/non-linéarité
• -L’ASC et la Cmax de l’ivosidenib ont augmenté de manière moins que proportionnelle à la dose entre 200 mg et 1200 mg une fois par jour (0,4 à 2,4 fois la dose recommandée).
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmcocinétique de l’ivosidenib n’a été observé chez les patients présentant des troubles légers (classe A de Child-Pugh) ou modérés (classe B Child-Pugh) de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l’ivosidenib chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (classe C de Child Pugh) n’est pas connue (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Troubles de la fonction rénale
• -Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ivosidenib n’a été observé chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale (DFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2). La pharmacocinétique de l’ivosidenib chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse n’est pas connue (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Patients âgés
• -Aucun effet cliniquement significatif de l’âge sur la pharmacocinétique n’a été observé (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Autre
• -Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ivosidenib n’a été observé en fonction du sexe, de l’ethnie, du poids corporel ou du statut de performance ECOG.
• -Données précliniques
• -Pharmacologie de sécurité
• -Le potentiel de l’ivosidenib d’allonger l’intervalle QT a été mis en évidence dans des études précliniques in vitro et in vivo à des taux plasmatiques cliniquement significatifs.
• -Toxicité en cas d’administration répétée
• -Au cours d’études menées chez l’animal à des taux d’exposition cliniquement significatifs, l’ivosidenib a induit des anomalies hématologiques (hypocellularité de la moelle osseuse, déplétion lymphoïde, diminution de la masse de globules rouges accompagnée d’une hématopoïèse extramédullaire dans la rate), une toxicité gastrointestinale,des anomalies thyroïdiennes (hypertrophie/hyperplasie des cellules folliculaires chez les rats), une toxicité hépatique (élévation des transaminases, augmentation du poids, hypertrophie et nécrose hépatocellulaires chez les rats et hypertrophie hépatocellulaire associée à une augmentation du poids du foie chez les singes) et des anomalies rénales (vacuolisation tubulaire et nécrose chez les rats).Les effets toxiques observés sur le système hématologique, le système gastro-intestinal et les reins étaient réversibles, tandis que les effets toxiques observés sur le foie, la rate et la thyroïde étaient toujours présents à la fin de la période de récupération.
• -Génotoxicité
• -L’ivosidenib n’était pas mutagène ou clastogène dans les tests conventionnels de génotoxicité réalisés in vitro et in vivo.
• -Carcinogénicité
• -Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec l’ivosidenib.
• -Toxicité sur la reproduction
• -Aucune étude de fertilité n’a été réalisée avec l’ivosidenib. Dans l’étude de toxicité à doses répétées de 28 jours menée chez le rat, une atrophie utérine a été observée chez les femelles à des niveaux de dose non tolérés correspondant à environ 1.7 fois l’exposition clinique (sur la base de l’ASC). Cette atrophie était réversible après une période de récupération de 14 jours. Une dégénérescence testiculaire a été observée chez les mâles à des niveaux de dose non tolérés correspondant à environ 1.2 fois l’exposition clinique (sur la base de l’ASC).
• -Dans les études sur le développement embryofÅ“tal menées chez le rat, un poids du fÅ“tus inférieur et un retard d’ossification du squelette ont été observés en l’absence de toxicité maternelle. Chez les lapins, une toxicité maternelle, des avortements spontanés, une diminution du poids du fÅ“tus, une augmentation des pertes après implantation, un retard d’ossification du squelette et des variations au niveau du développement viscéral (petite rate) ont été observés. Les études chez l’animal indiquent qu’ivosidenib traverse le placenta et se retrouve dans le plasma fÅ“tal. Chez le rat et le lapin, les doses sans effet nocif pour le développement embryofÅ“tal étaient respectivement 0.4 fois et 1.4 fois supérieures à l’exposition clinique (sur la base de l’ASC).
• -Remarques particulières
• -Stabilité
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Remarques particulières concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Conserver le récipient fermé et dans son carton pour protéger le contenu de la lumière et de l’humidité.
• -A utiliser dans les 30 jours après ouverture.
• -Conserver hors de portée des enfants.
• -Numéro d’autorisation
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Ivosidenib im Steady State (Vc/F) 3,20 l/kg (CV %: 47,8) bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidin behandelt wurden, und 2,97 l/kg (CV %: 25,9) bei Patienten mit Cholangiokarzinom, die mit einer Ivosidenib- Monotherapie behandelt wurden.
• +Metabolismus
• +Ivosidenib war die vorherrschende Komponente (> 92 %) der gesamten Radioaktivität im Plasma von gesunden Probanden. Es wird hauptsächlich über oxidative Wege metabolisiert, die grossenteils von CYP3A4 vermittelt werden. In geringem Masse finden auch N-Dealkylierungen und hydrolytische Verstoffwechslungen statt.
• +Elimination
• +Bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, die mit einer Kombination aus Ivosidenib und Azacitidin behandelt wurden, betrug die mittlere scheinbare Clearance von Ivosidenib im Steady State 4,6 l/Stunde (35 %), mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 98 Stunden (42 %).
• +Bei Patienten mit Cholangiokarzinom betrug die mittlere scheinbare Clearance von Ivosidenib im Steady State 6,1 l/Stunde (31 %), mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 129 Stunden (102 %).
• +Bei gesunden Probanden wurden 77 % einer oralen Einzeldosis von Ivosidenib im Stuhl nachgewiesen, wobei 67 % davon in unveränderter Form vorlagen. Etwa 17 % einer oralen Einzeldosis wurden im Urin nachgewiesen, wobei 10 % davon in unveränderter Form vorlagen.
• +Linearität/Nichtlinearität
• +Die AUC und Cmax von Ivosidenib stiegen dosisunterproportional von 200 mg auf 1200 mg einmal täglich an (0,4- bis 2,4-fache der empfohlenen Dosis).
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten mit leichten (Child-Pugh-Klasse A) oder mässigen (Child-Pugh-Klasse B) Störungen der Leberfunktion wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib beobachtet. Die Pharmakokinetik von Ivosidenib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Niereninsuffizienz
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib beobachtet. Die Pharmakokinetik von Ivosidenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ältere Patienten
• +Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Andere
• +Man beobachtete keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ivosidenib in Abhängigkeit von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Körpergewicht oder ECOG-Leistungsstatus.
• +Präklinische Daten
• +Sicherheitspharmakologie
• +Das Potenzial von Ivosidenib für eine Verlängerung des QT-Intervalls wurde in präklinischen in vitro- und in vivo-Studien bei klinisch relevanten Plasmaspiegeln nachgewiesen.
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• +In Tierstudien mit klinisch relevanten Expositionen induzierte Ivosidenib hämatologische Anomalien (Hypozellularität des Knochenmarks, lymphoide Depletion, Verringerung der Erythrozytenmasse, begleitet von einer extramedullären Hämatopoese in der Milz), gastrointestinale Toxizität, Schilddrüsenanomalien (Follikelzellhypertrophie/Hyperplasie bei Ratten), Lebertoxizität (erhöhte Transaminasen, Gewichtszunahme, hepatozelluläre Hypertrophie und Nekrose bei Ratten und hepatozelluläre Hypertrophie in Verbindung mit einer Zunahme des Lebergewichts bei Affen) sowie Nierenbefunden (tubuläre Vakuolisierung und Nekrose bei Ratten).
• +Die beobachteten toxischen Wirkungen auf das hämatologische System, den Magen-Darm-Trakt und die Nieren waren reversibel, während die beobachteten toxischen Wirkungen auf Leber, Milz und Schilddrüse auch am Ende der Erholungsphase immer noch zu beobachten waren.
• +Genotoxizität
• +Ivosidenib war in den herkömmlichen in vitro- und in vivo- Genotoxizitätstest weder mutagen noch klastogen.
• +Karzinogenität
• +Mit Ivosidenib wurde keine Studie zur Karzinogenität durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• +Mit Ivosidenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 28-tägigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten wurde bei weiblichen Tieren eine Uterusatrophie bei nicht verträglichen Dosen beobachtet, die etwa der 1,7-fachen der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) entsprachen. Diese Atrophie war nach einer Erholungsphase von 14 Tagen reversibel. Eine testikuläre Degeneration wurde bei männlichen Ratten bei nicht verträglichen Dosen beobachtet, die etwa der 1,2-fachen der klinischen Exposition (basierend auf AUC) entsprachen.
• +In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten beobachtete man bei fehlender mütterlicher Toxizität ein geringeres fetales Gewicht und eine verzögerte Ossifikation des Skeletts. Bei Kaninchen zeigten sich maternale Toxizität, spontane Fehlgeburten, geringeres fetales Gewicht, erhöhte Abortrate nach Implantation, verzögerte Ossifikation des Skeletts und Veränderungen in der viszeralen Entwicklung (kleine Milz). Tierstudien deuten darauf hin, dass Ivosidenib die Plazenta passiert und in das fetale Plasma gelangt. Bei Ratten und Kaninchen waren die Dosen ohne schädliche Wirkung auf die embryofetale Entwicklung das 0,4-fache bzw. 1,4-fache der klinischen Exposition (basierend auf der AUC).
• +Sonstige Hinweise
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 30 °C lagern.
• +Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• +Nach dem Öffnen 30 Tage haltbar.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• -Tibsovo 250mg : chaque flacon contient 60 comprimés pelliculés et un dessiccant en gel de silice dans un récipient en PE-HD. [A]
• -Titulaire de l’autorisation
• +Packungen
• +Tibsovo 250 mg: Jede Flasche enthält 60 Filmtabletten und ein Silikagel-Trockenmittel in einem HDPE-Behälter. [A]
• +Zulassungsinhaberin
• -Mise à jour de l’information
• -Octobre 2023
• +Stand der Information
• +März 2025