• -Dosisanpassung bei Anwendung mit P-gp-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit oralen P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, sollte Orgovyx zuerst eingenommen werden und die Einnahme mindestens 6 Stunden auseinander erfolgen (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Orgovyx darf für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem P-gp-Inhibitor erforderlich ist.
• -Dosisanpassung bei Anwendung mit kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit kombinierten P-gp- und starken Cytochrom P450 (CYP)3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, ist die Dosis von Orgovyx auf 240 mg einmal täglich zu erhöhen. Nach Absetzen des kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktors ist die Anwendung der empfohlenen Dosis von 120 mg Orgovyx einmal täglich weiterzuführen (siehe «Interaktionen»).
• +Dosisanpassung bei Anwendung mit Pgp-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit oralen P-Glykoprotein (Pgp)-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, sollte Orgovyx zuerst eingenommen werden und die Einnahme mindestens 6 Stunden auseinander erfolgen (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Orgovyx darf für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem Pgp-Inhibitor erforderlich ist.
• +Dosisanpassung bei Anwendung mit kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit kombinierten Pgp- und starken Cytochrom P450 (CYP)3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, ist die Dosis von Orgovyx auf 240 mg einmal täglich zu erhöhen. Nach Absetzen des kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktors ist die Anwendung der empfohlenen Dosis von 120 mg Orgovyx einmal täglich weiterzuführen (siehe «Interaktionen»).
• -Orale P-gp-Inhibitoren
• -Erythromycin 500 mg viermal täglich, mehrere Dosen 120 mg Einzeldosis 352.98 (257.67, 483.54) 288.58 (197.92, 420.78) Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit Erythromycin und anderen oralen P-gp-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich einzunehmenden oralen P-gp-Inhibitoren (z. B. Azithromycin) unvermeidlich ist, nehmen Sie Orgovyx zuerst ein, trennen Sie die Einnahme des P-gp-Inhibitors um mindestens 6 Stunden und überwachen Sie die Patienten häufiger auf Nebenwirkungen. Alternativ kann die Behandlung mit Orgovyx für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem P-gp-Inhibitor (z. B. für bestimmte Makrolid-Antibiotika) erforderlich ist. Wenn die Behandlung mit Orgovyx für mehr als 7 Tage unterbrochen wird, ist Orgovyx mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag erneut einzuleiten, gefolgt von einer Dosis von 120 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Orale Pgp-Inhibitoren
• +Erythromycin 500 mg viermal täglich, mehrere Dosen 120 mg Einzeldosis 352.98 (257.67, 483.54) 288.58 (197.92, 420.78) Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit Erythromycin1 und anderen oralen Pgp-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich einzunehmenden oralen Pgp-Inhibitoren (z. B. Azithromycin) unvermeidlich ist, nehmen Sie Orgovyx zuerst ein, trennen Sie die Einnahme des Pgp-Inhibitors um mindestens 6 Stunden und überwachen Sie die Patienten häufiger auf Nebenwirkungen. Alternativ kann die Behandlung mit Orgovyx für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem Pgp-Inhibitor (z. B. für bestimmte Makrolid-Antibiotika) erforderlich ist. Wenn die Behandlung mit Orgovyx für mehr als 7 Tage unterbrochen wird, ist Orgovyx mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag erneut einzuleiten, gefolgt von einer Dosis von 120 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -CYP3A4-Inhibitoren ohne P-gp Inhibition
• -Voriconazol 200 mg zweimal täglich, mehrere Dosen 120 mg Einzeldosis 111.81 (68.06, 183.71) 81.85 (42.61, 157.24) Bei gleichzeitiger Verabreichung von Relugolix und CYP3A4-Inhibitoren ohne P-gp-Inhibition sowie von säurereduzierenden Wirkstoffen sind keine Dosisänderungen erforderlich
• +CYP3A4-Inhibitoren ohne Pgp Inhibition
• +Voriconazol 200 mg zweimal täglich, mehrere Dosen 120 mg Einzeldosis 111.81 (68.06, 183.71) 81.85 (42.61, 157.24) Bei gleichzeitiger Verabreichung von Relugolix und CYP3A4-Inhibitoren ohne Pgp-Inhibition sowie von säurereduzierenden Wirkstoffen sind keine Dosisänderungen erforderlich
• -Starke CYP3A4- und/oder P-gp Induktoren
• -Rifampicin 600 mg täglich, mehrere Dosen 40 mg Einzeldosis 45.4 (33.45, 61.59) 77.2 (55.98, 106.46) Die gleichzeitige Verabreichung von Orgovyx mit Rifampicin und anderen starken CYP3A4- und/oder P-gp-Induktoren wird nicht empfohlen. Ist die gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden, ist die Orgovyx-Dosis zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nach Absetzen des kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktors ist die empfohlene Dosis Orgovyx einmal täglich weiterzuführen.
• +Starke CYP3A4- und/oder Pgp Induktoren
• +Rifampicin 600 mg täglich, mehrere Dosen 40 mg Einzeldosis 45.4 (33.45, 61.59) 77.2 (55.98, 106.46) Die gleichzeitige Verabreichung von Orgovyx mit Rifampicin und anderen starken CYP3A4- und/oder P-gp-Induktoren2 wird nicht empfohlen. Ist die gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden, ist die Orgovyx-Dosis zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nach Absetzen des kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktors ist die empfohlene Dosis Orgovyx einmal täglich weiterzuführen.
• -1 Weitere Beispiele für P-gp Inhibitoren sind Clarithromycin, Gentamicin, Tetracyclin, Ketoconazol, Itraconazol, Carvedilol, Verapamil, Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin, Ranolazin, Ciclosporin, Proteaseinhibitoren des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder des Hepatitis-C-Virus (HCV) (z. B. Ritonavir, Telaprevir).
• -2 Zu den Arzneimitteln, die kombinierte P-gp- und starke CYP3A4-Induktoren sind, gehören der Androgenrezeptor-Inhibitor Apalutamid, bestimmte Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital), Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin), Johanniskraut (Hypericum perforatum), HIV- oder HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) und nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z. B. Efavirenz).
• +1 Weitere Beispiele für Pgp Inhibitoren sind Clarithromycin, Gentamicin, Tetracyclin, Ketoconazol, Itraconazol, Carvedilol, Verapamil, Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin, Ranolazin, Ciclosporin, Proteaseinhibitoren des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder des Hepatitis-C-Virus (HCV) (z. B. Ritonavir, Telaprevir).
• +2 Zu den Arzneimitteln, die kombinierte Pgp- und starke CYP3A4-Induktoren sind, gehören der Androgenrezeptor-Inhibitor Apalutamid, bestimmte Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital), Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin), Johanniskraut (Hypericum perforatum), HIV- oder HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) und nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z. B. Efavirenz).
• -Auf Grundlage begrenzter Daten (n = 20) bei Männern, die in der Phase-III-Studie gleichzeitig eine 120-mg-Dosis Relugolix und 80- bis 160-mg-Dosen Enzalutamid (ein Hemmer des Androgenrezeptor-Signalwegs, der ein starker CYP3A-Induktor und P-gp-Inhibitor ist) für bis zu 266 Tage erhielten, änderten sich die Plasma-Talspiegel von Relugolix und die Testosteronkonzentrationen im Serum nicht in einem klinisch signifikanten Ausmass, wenn Enzalutamid zur Relugolix-Monotherapie hinzugefügt wurde. Daher kann während der Kombinationsbehandlung die gleiche Dosis von Relugolix beibehalten werden.
• +Auf Grundlage begrenzter Daten (n = 20) bei Männern, die in der Phase-III-Studie gleichzeitig eine 120-mg-Dosis Relugolix und 80- bis 160-mg-Dosen Enzalutamid (ein Hemmer des Androgenrezeptor-Signalwegs, der ein starker CYP3A-Induktor und Pgp-Inhibitor ist) für bis zu 266 Tage erhielten, änderten sich die Plasma-Talspiegel von Relugolix und die Testosteronkonzentrationen im Serum nicht in einem klinisch signifikanten Ausmass, wenn Enzalutamid zur Relugolix-Monotherapie hinzugefügt wurde. Daher kann während der Kombinationsbehandlung die gleiche Dosis von Relugolix beibehalten werden.
• -Dabigatranetexilat 150 mg Einzeldosis (P-gp Substrat) 120 mg Einzeldosis 117.27 (91.49, 150.32) 118.52 (89.98, 156.11) Bei P-gp Substraten mit engem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten und die entsprechende Fachinformation zu konsultieren. In Anbetracht der Tatsache, dass die 360-mg-Aufsättigungsdosis von Relugolix nicht getestet wurde, wird empfohlen, die Aufsättigungsdosis von Relugolix von der Verabreichung anderer P-gp Substrate zu trennen.
• +Dabigatranetexilat 150 mg Einzeldosis (Pgp Substrat) 120 mg Einzeldosis 117.27 (91.49, 150.32) 118.52 (89.98, 156.11) Bei Pgp Substraten mit engem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten und die entsprechende Fachinformation zu konsultieren. In Anbetracht der Tatsache, dass die 360-mg-Aufsättigungsdosis von Relugolix nicht getestet wurde, wird empfohlen, die Aufsättigungsdosis von Relugolix von der Verabreichung anderer Pgp Substrate zu trennen.
• -Die Absorption von Relugolix nach oraler Anwendung wird hauptsächlich durch das intestinale P-gp vermittelt, für das Relugolix ein Substrat ist. Nach oraler Anwendung wird Relugolix rasch absorbiert und erreicht 0,5 Stunden nach der Anwendung eine quantifizierbare Konzentration, gefolgt von einer oder mehreren anschliessenden Absorptionsspitzen. Der Median (Spanne) der Zeit bis zur Cmax (tmax) von Relugolix beträgt 2,25 Stunden (0,5 bis 5,0 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %.
• +Die Absorption von Relugolix nach oraler Anwendung wird hauptsächlich durch das intestinale Pgp vermittelt, für das Relugolix ein Substrat ist. Nach oraler Anwendung wird Relugolix rasch absorbiert und erreicht 0,5 Stunden nach der Anwendung eine quantifizierbare Konzentration, gefolgt von einer oder mehreren anschliessenden Absorptionsspitzen. Der Median (Spanne) der Zeit bis zur Cmax (tmax) von Relugolix beträgt 2,25 Stunden (0,5 bis 5,0 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %.
• -Bei Dosen unterhalb von etwa 80 mg steigt die Exposition gegenüber Relugolix stärker als dosisproportional an. Dies steht im Einklang mit der dosisabhängigen Sättigung des intestinalen P-gp und dem entsprechend abnehmenden Beitrag des intestinalen P-gp-Effluxes zur oralen Bioverfügbarkeit von Relugolix, wenn die Dosis erhöht wird. Nach der Sättigung des intestinalen P-gp wird ein grösserer Teil der Absorption von Relugolix durch passive Diffusion gesteuert, und die Exposition gegenüber Relugolix steigt innerhalb des Dosisbereichs von 80 bis 360 mg proportional zur Dosis. Die Sättigung des intestinalen P-gp bei höheren Dosen von Relugolix wird durch die dosisabhängige Zunahme der Exposition gegenüber Relugolix in Verbindung mit Erythromycin, einem starken P-gp-Inhibitor (und mässigen CYP3A-Inhibitor), belegt, wobei die Zunahme der Exposition bei einer Dosis von 120 mg geringer war als bei niedrigeren Dosen von Relugolix (20 oder 40 mg) (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Dosen unterhalb von etwa 80 mg steigt die Exposition gegenüber Relugolix stärker als dosisproportional an. Dies steht im Einklang mit der dosisabhängigen Sättigung des intestinalen Pgp und dem entsprechend abnehmenden Beitrag des intestinalen Pgp-Effluxes zur oralen Bioverfügbarkeit von Relugolix, wenn die Dosis erhöht wird. Nach der Sättigung des intestinalen Pgp wird ein grösserer Teil der Absorption von Relugolix durch passive Diffusion gesteuert, und die Exposition gegenüber Relugolix steigt innerhalb des Dosisbereichs von 80 bis 360 mg proportional zur Dosis. Die Sättigung des intestinalen Pgp bei höheren Dosen von Relugolix wird durch die dosisabhängige Zunahme der Exposition gegenüber Relugolix in Verbindung mit Erythromycin, einem starken Pgp-Inhibitor (und mässigen CYP3A-Inhibitor), belegt, wobei die Zunahme der Exposition bei einer Dosis von 120 mg geringer war als bei niedrigeren Dosen von Relugolix (20 oder 40 mg) (siehe «Interaktionen»).