• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Tepkinly wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktären follikulären Lymphom (FL), die zuvor mindestens zwei systemische Therapielinien erhielten, darunter einen monoklonalen anti-CD20 Antikörper und ein Alkylans oder Lenalidomid (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Tepkinly bei Patienten mit vorheriger anti-CD19-gerichteter CAR-T-Zelltherapie sind limitiert (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, werden diese Indikationen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Die Patienten sind nach der Behandlung mit Epcoritamab in Zyklus 1 sowie in nachfolgenden Zyklen auf ein potenzielles CRS und/oder immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) zu überwachen.
• -Die Patienten sollten in der Nähe einer medizinischen Einrichtung (oder alternativ stationär) für 24 Stunden auf Anzeichen und Symptome von CRS und/oder ICANS für Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 1 Tag 8 überwacht werden.
• -Die Patienten sollen nach Verabreichung der Dosis von 48 mg in Zyklus 1 an Tag 15 für 24 Stunden stationär aufgenommen werden, um sie auf Anzeichen und Symptome eines CRS und/oder ICANS zu überwachen.
• -Eine intensive Überwachung ist für die nächste Tepkinly-Verabreichung vorzunehmen, wenn bei der vorhergehenden Verabreichung ein CRS Grad 3 oder klinische relevante neurologische Toxizitäten (z.B schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten inklusive ICANS) im Zusammenhang mit der Tepkinly-Verabreichung beobachtet wurden. In diesen Fällen soll eine stationäre Überwachung über mindestens 72 Stunden erfolgen, und Patienten sollen bis zu 7 Tage nach der Verabreichung von Tepkinly täglich auf Anzeichen und Symptome eines CRS, sowie neurologischer und anderer Toxizitäten überwacht werden.
• -Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines CRS und ICANS aufgeklärt und angewiesen werden, unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines CRS bzw. ICANS auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Die Patienten sind nach der Behandlung mit Epcoritamab in Zyklus 1 sowie in nachfolgenden Zyklen auf ein potenzielles CRS und/oder immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) zu überwachen und gemäss den aktuellen Leitlinien zu behandeln. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines CRS und ICANS aufgeklärt und angewiesen werden, unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines CRS bzw. ICANS auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Patienten sollten in der Nähe einer medizinischen Einrichtung (oder alternativ stationär) für 24 Stunden auf Anzeichen und Symptome von CRS und/oder ICANS während Zyklus 1 Tag 1 und Tag 8 (DLBCL) bzw. während Zyklus 1 Tag 1, Tag 8, Tag 15 und Tag 22 (FL) überwacht werden.
• +Patienten mit DLBCL sollen nach Verabreichung der Dosis von 48 mg in Zyklus 1 an Tag 15 für 24 Stunden stationär aufgenommen werden, um sie auf Anzeichen und Symptome eines CRS und/oder ICANS zu überwachen.
• +Eine intensive Überwachung ist für die nächste Tepkinly-Verabreichung vorzunehmen, wenn bei der vorhergehenden Verabreichung ein CRS Grad 3 oder klinische relevante neurologische Toxizitäten (z.B. schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Toxizitäten inklusive ICANS) im Zusammenhang mit der Tepkinly-Verabreichung beobachtet wurden. In diesen Fällen soll eine stationäre Überwachung über mindestens 72 Stunden erfolgen, und Patienten sollen bis zu 7 Tage nach der Verabreichung von Tepkinly täglich auf Anzeichen und Symptome eines CRS, sowie neurologischer und anderer Toxizitäten überwacht werden.
• -Tepkinly ist entsprechend dem in Tabelle 1 aufgeführten Dosierungsschema zu verabreichen.
• -Tepkinly wird gemäss folgendem Schema in 28tägigen Zyklen verabreicht (jeder Zyklus besteht aus 28 Tagen):
• -Tabelle 1: Dosierungsschema
• +Tepkinly ist entsprechend folgendem Aufdosierungsschema in 28-tägigen Zyklen zu verabreichen.
• +Hierbei wird in Tabelle 1 das Schema für Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom und in Tabelle 2 das Schema für Patienten mit follikulärem Lymphom beschrieben.
• +Tabelle 1: Zweistufiges Aufdosierungsschema von Tepkinly für Patienten mit diffusem grosszelligem B Zell-Lymphom
• +Tabelle 2: Dreistufiges Aufdosierungsschema von Tepkinly für Patienten mit follikulärem Lymphom
• +Dosierungsschema Behandlungszyklus Tage Epcoritamab-Dosis (mg)a
• +Wöchentlich Zyklus 1 1 0,16 mg (Titrationsdosis 1)
• +8 0,8 mg (Titrationsdosis 2)
• +15 3 mg (Titrationsdosis 3)
• +22 48 mg (erste volle Dosis)
• +Wöchentlich Zyklus 2–3 1, 8, 15, 22 48 mg
• +Alle 2 Wochen Zyklus 4–9 1, 15 48 mg
• +Alle 4 Wochen Zyklus 10 und folgende 1 48 mg
• +a 0,16 mg ist eine Initialdosis, 0,8 mg eine Zwischendosis, 3 mg eine zweite Zwischendosis und 48 mg eine volle Dosis.
• +
• -Einzelheiten zur empfohlenen Prämedikation bei Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2: Epcoritamab-Prämedikation
• +Einzelheiten zur empfohlenen Prämedikation bei Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) sind in Tabelle 3 dargestellt.
• +Tabelle 3: Epcoritamab-Prämedikation
• -Zyklus 1 Alle Patienten Prednisolon (100 mg oral oder intravenös) oder vergleichbare Medikation ·30–120 Minuten vor jeder wöchentlichen Anwendung von Epcoritamab ·Und an drei aufeinanderfolgenden Tagen nach der Anwendung von Epcoritamab in Zyklus 1
• +Zyklus 1 Alle Patienten Dexamethasonb (15 mg oral oder intravenös) oder Prednisolon (100 mg oral oder intravenös) oder vergleichbare Medikation ·30–120 Minuten vor jeder wöchentlichen Anwendung von Epcoritamab ·Und an drei aufeinanderfolgenden Tagen nach der Anwendung von Epcoritamab in Zyklus 1
• -Zyklus 2 und folgende Patienten, bei denen unter der vorherigen Dosis ein CRS des Grads 2 oder 3 aufgetreten ista ·Prednisolon (100 mg oral oder intravenös) oder vergleichbare Medikation ·30–120 Minuten vor der nächsten Anwendung von Epcoritamab nach einem CRS-Ereignis des Grads 2 oder 3a ·Und an drei aufeinander folgenden Tagen nach der nächsten Anwendung von Epcoritamab, bis nach Anwendung von Epcoritamab kein CRS des Grads 2 oder höher auftritt
• -aDie Behandlung mit Epcoritamab wird nach einem CRS-Ereignis des Grads 4 dauerhaft abgebrochen.
• +Zyklus 2 und folgende Patienten, bei denen unter der vorherigen Dosis ein CRS des Grads 2 oder 3 aufgetreten ista Dexamethasonb (15 mg oral oder intravenös) oder Prednisolon (100 mg oral oder intravenös) oder vergleichbare Medikation ·30–120 Minuten vor der nächsten Anwendung von Epcoritamab nach einem CRS-Ereignis des Grads 2 oder 3a ·Und an drei aufeinander folgenden Tagen nach der nächsten Anwendung von Epcoritamab, bis nach Anwendung von Epcoritamab kein CRS jeglichen Grades auftritt
• +aDie Behandlung mit Epcoritamab wird nach einem CRS-Ereignis des Grads 4 dauerhaft abgebrochen. b Basierend auf der Optimierungsstudie GCT3013-01 ist Dexamethason das bevorzugte Corticosteroid zur CRS-Prophylaxe.
• +Tepkinly sollte nur bei ausreichend hydrierten Patienten angewendet werden.
• +Es wird dringend empfohlen, dass alle Patienten während Zyklus 1 die folgenden Empfehlungen zur Flüssigkeitsaufnahme einhalten, sofern dies nicht medizinisch kontraindiziert ist:
• +·Aufnahme von 2 bis 3 l Flüssigkeit innerhalb 24 Stunden vor jeder Anwendung von Epcoritamab
• +·Absetzen blutdrucksenkender Medikamente für 24 Stunden vor jeder Anwendung von Epcoritamab
• +·Gabe von 500 ml isotonischer intravenöser (IV) Flüssigkeit am Tag der Anwendung von Epcoritamab vor der Verabreichung; UND
• +·Aufnahme von 2 bis 3 l Flüssigkeit innerhalb 24 Stunden nach jeder Verabreichung von Epcoritamab.
• +Bei Patienten mit erhöhtem Risiko eines klinischen Tumorlysesyndroms (clinical tumour lysissyndrome, CTLS) wird eine Flüssigkeitszufuhr sowie eine vorbeugende Behandlung mit einem Harnsäure senkenden Mittel empfohlen.
• -Andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie sind abzuklären und entsprechend zu behandeln. Bei Verdacht auf ein CRS sind die Empfehlungen in Tabelle 3 einzuhalten. Patienten, bei denen ein CRS auftritt, sollten während der nächsten geplanten Epcoritamab-Verabreichung engmaschiger überwacht werden.
• -Tabelle 3: Leitlinie für die CRS-Einstufung und -Behandlung
• +Andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie sind abzuklären und entsprechend zu behandeln. Bei Verdacht auf ein CRS sind die Empfehlungen in Tabelle 4 einzuhalten. Patienten, bei denen ein CRS auftritt, sollten während der nächsten geplanten Epcoritamab-Verabreichung engmaschiger überwacht werden.
• +Tabelle 4: Leitlinie für die CRS-Einstufung und -Behandlung
• -Grad 1 Körpertemperatur ≥38 °Cb ·Tepkinly aussetzen und gemäss den aktuellen Praxisrichtlinien behandeln. ·Sicherstellen, dass die CRS-Symptome vor der nächsten Dosis Tepkinly abgeklungen sind.c
• -Grad 2 Körpertemperatur ≥38 °Cb mit: Hypotonie, die keine Vasopressoren erfordert und/oder Hypoxie, die eine Sauerstoffgabe mit geringer Durchflussratee mittels Nasenkanüle oder Blow-by erfordert. ·Tepkinly aussetzen und gemäss den aktuellen Praxisrichtlinien behandeln. ·Sicherstellen, dass die CRS-Symptome vor der nächsten Dosis Tepkinly abgeklungen sind.c ·Prämedikationd vor der nächsten Dosis Tepkinly verabreichen. ·Häufigere Kontrollen bei der nächsten Dosis Tepkinly durchführen und eine Hospitalisierung in Betracht ziehen.
• -Grad 3 Körpertemperatur ≥38 °Cb mit: Hypotonie, die einen Vasopressor mit oder ohne Vasopressin erfordert und/oder Hypoxie, die eine Sauerstoffgabe mit hoher Durchflussratee mittels Nasenkanüle, Gesichtsmaske, Non-Rebreather-Maske oder Venturi-Maske erfordert. ·Tepkinly aussetzen und gemäss den aktuellen Praxisrichtlinien behandeln, dies kann eine Verlegung auf die Intensivstation beinhalten. ·Sicherstellen, dass die CRS-Symptome vor der nächsten Dosis Tepkinly abgeklungen sind.c ·Prämedikationd vor der nächsten Dosis Tepkinly verabreichen. ·Hospitalisierung bei der nächsten Dosis Tepkinly.
• -Wiederkehrendes Auftreten von Grad 3 CRS ·Tepkinly dauerhaft absetzen ·Behandlung des CRS gemäss den aktuellen Praxisrichtlinien und unterstützende Therapie, allenfalls Verlegung auf die Intensivstation in Betracht ziehen.
• -Grad 4 Körpertemperatur ≥38 °Cb mit: Hypotonie, die mehrere Vasopressoren erfordert und/oder Hypoxie, die eine Überdruckbeatmung erfordert (z.B. CPAP, BiPAP, Intubation und mechanische Beatmung) ·Tepkinly dauerhaft absetzen ·Behandlung des CRS gemäss den aktuellen Praxisrichtlinien und unterstützende Therapie, allenfalls Verlegung auf die Intensivstation in Betracht ziehen.
• -a CRS-Einstufung gemäss American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT)-Konsensuskriterien b Eine Prämedikation kann Fieber maskieren. Wenn die klinische Präsentation mit CRS übereinstimmt, sollten daher die genannten Behandlungsrichtlinien befolgt werden. c Siehe Abschnitt «Verspätete Anwendung» für Informationen über die Wiederaufnahme von Tepkinly nach einer verzögerten Verabreichung (siehe «Dosierung/Anwendung»). d Wenn bei der zweiten oder einer späteren vollen Dosis ein CRS des Grads 2 oder 3 auftritt, ist bei jeder nachfolgenden Dosis eine CRS-Prophylaxe anzuwenden, bis Tepkinly ohne nachfolgendes CRS (Grad 2 oder höher) verabreicht wurde. Siehe Tabelle 2 für weitere Informationen zur Prämedikation. e Sauerstoffgabe mit geringer Durchflussrate ist definiert als Sauerstoffgabe mit einer Durchflussrate von <6 l/Minute; Sauerstoffgabe mit hoher Durchflussrate ist definiert als Sauerstoffgabe mit einer Durchflussrate von ≥6 l/Minute.
• +Grad 1 Körpertemperatur ≥38 °Cb ·Epcoritamab aussetzen und gemäss den aktuellen Praxisrichtlinien behandeln. ·Sicherstellen, dass die CRS-Symptome vor der nächsten Dosis Epcoritamab abgeklungen sind.c
• +Grad 2 Körpertemperatur ≥38 °Cb mit: Hypotonie, die keine Vasopressoren erfordert und/oder Hypoxie, die eine Sauerstoffgabe mit geringer Durchflussratee mittels Nasenkanüle oder Blow-by erfordert. ·Epcoritamab aussetzen und gemäss den aktuellen Praxisrichtlinien behandeln. ·Sicherstellen, dass die CRS-Symptome vor der nächsten Dosis Epcoritamab abgeklungen sind.c ·Prämedikationd vor der nächsten Dosis Epcoritamab verabreichen. ·Häufigere Kontrollen bei der nächsten Dosis Epcoritamab durchführen und eine Hospitalisierung in Betracht ziehen.
• +Grad 3 Körpertemperatur ≥38 °Cb mit: Hypotonie, die einen Vasopressor mit oder ohne Vasopressin erfordert und/oder Hypoxie, die eine Sauerstoffgabe mit hoher Durchflussratee mittels Nasenkanüle, Gesichtsmaske, Non-Rebreather-Maske oder Venturi-Maske erfordert. ·Epcoritamab aussetzen und gemäss den aktuellen Praxisrichtlinien behandeln, dies kann eine Verlegung auf die Intensivstation beinhalten. ·Sicherstellen, dass die CRS-Symptome vor der nächsten Dosis Epcoritamab abgeklungen sind.c ·Prämedikationd vor der nächsten Dosis Epcoritamab verabreichen. ·Hospitalisierung bei der nächsten Dosis Epcoritamab.
• +Wiederkehrendes Auftreten von Grad 3 CRS ·Epcoritamab dauerhaft absetzen. ·Behandlung des CRS gemäss den aktuellen Praxisrichtlinien und unterstützende Therapie, allenfalls Verlegung auf die Intensivstation in Betracht ziehen.
• +Grad 4 Körpertemperatur ≥38 °Cb mit: Hypotonie, die mehrere Vasopressoren erfordert und/oder Hypoxie, die eine Überdruckbeatmung erfordert (z.B. CPAP, BiPAP, Intubation und mechanische Beatmung) ·Epcoritamab dauerhaft absetzen. ·Behandlung des CRS gemäss den aktuellen Praxisrichtlinien und unterstützende Therapie, allenfalls Verlegung auf die Intensivstation in Betracht ziehen.
• +a CRS-Einstufung gemäss American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT)-Konsensuskriterien b Eine Prämedikation kann Fieber maskieren. Wenn die klinische Präsentation mit CRS übereinstimmt, sollten daher die genannten Behandlungsrichtlinien befolgt werden. c Siehe Abschnitt «Verspätete Anwendung» für Informationen über die Wiederaufnahme von Epcoritamab nach einer verzögerten Verabreichung (siehe «Dosierung/Anwendung»). d Wenn bei der zweiten oder einer späteren vollen Dosis ein CRS des Grads 2 oder 3 auftritt, ist bei jeder nachfolgenden Dosis eine CRS-Prophylaxe anzuwenden, bis Epcoritamab ohne nachfolgendes CRS (Grad 2 oder höher) verabreicht wurde. Siehe Tabelle 3 für weitere Informationen zur Prämedikation. e Sauerstoffgabe mit geringer Durchflussrate ist definiert als Sauerstoffgabe mit einer Durchflussrate von <6 l/Minute; Sauerstoffgabe mit hoher Durchflussrate ist definiert als Sauerstoffgabe mit einer Durchflussrate von ≥6 l/Minute.
• -Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Andere Ursachen von neurologischen Symptomen müssen ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf ein ICANS sind die Empfehlungen in Tabelle 4 einzuhalten.
• -Tabelle 4: Leitlinie für die ICANS-Einstufung und -Behandlung
• +Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Andere Ursachen von neurologischen Symptomen müssen ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf ein ICANS sind die Empfehlungen in Tabelle 5 einzuhalten.
• +Tabelle 5: Leitlinie für die ICANS-Einstufung und -Behandlung
• -Grad 1 ICE-Score 7–9c oder eingetrübtes Bewusstseind: spontan erweckbar ·Tepkinly bis zum Abklingen des ICANS aussetzene ·Auf neurologische Symptome überwachen und die Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten zur weiteren Beurteilung und Behandlung, einschliesslich nicht sedierender Medikamente zur Anfallsprophylaxe, in Erwägung ziehen. ·Bei Auftreten eines ICANS dieses nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln.
• -Grad 2 ICE-Score 3–6c oder eingetrübtes Bewusstsein: durch Ansprache erweckbar ·Tepkinly bis zum Abklingen des ICANS aussetzene ·Dexamethasonef 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen. Die Anwendung von Dexamethason fortsetzen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder weniger erreicht ist, und die Dosis dann reduzieren. ·Auf neurologische Symptome überwachen und die Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten zur weiteren Beurteilung und Behandlung, einschliesslich nicht sedierender Medikamente zur Anfallsprophylaxe, in Erwägung ziehen. ·Bei Auftreten eines ICANS dieses nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln.
• -Grad 3 ICE-Scorec 0–2 oder eingetrübtes Bewusstseind: nur durch taktile Reize erweckbar, oder Krampfanfälled, entweder: ·fokale oder generalisierte klinische Krampfanfälle, die rasch abklingen, oder ·nicht konvulsive Krampfanfälle im Elektroenzephalogramm (EEG), die nach Intervention abklingen, oder erhöhter intrakranieller Druck: fokales/lokales Ödem in der Neurobildgebungd Erstes Auftreten von Grad 3 ICANS ·Tepkinly bis zum Abklingen des ICANS aussetzene ·Dexamethasonef 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen. Die Anwendung von Dexamethason fortsetzen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder weniger erreicht ist, und die Dosis dann reduzieren. ·Auf neurologische Symptome überwachen und die Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten zur weiteren Beurteilung und Behandlung, einschliesslich nicht sedierender Medikamente zur Anfallsprophylaxe, in Erwägung ziehen. ·Unterstützende Therapie, allenfalls Verlegung auf die Intensivstation in Betracht ziehen. ·Bei Auftreten eines ICANS dieses nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln.
• -Wiederholtes Auftreten von Grad 3 ICANS ·Tepkinly dauerhaft absetzen ·Dexamethasonef 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen. Die Anwendung von Dexamethason fortsetzen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder weniger erreicht ist, und die Dosis dann reduzieren. ·Auf neurologische Symptome überwachen und die Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten zur weiteren Beurteilung und Behandlung, einschliesslich nicht sedierender Medikamente zur Anfallsprophylaxe, in Erwägung ziehen. ·Unterstützende Therapie, allenfalls Verlegung auf die Intensivstation in Betracht ziehen. ·Bei Auftreten eines ICANS dieses nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln.
• -Grad 4 ICE-Score 0c oder eingetrübtes Bewusstseind, entweder: ·Patient ist nicht oder nur durch kräftige oder repetitive taktile Reize erweckbar oder ·Stupor oder Koma oder Krampfanfälled, entweder: ·lebensbedrohlicher längerer Krampfanfall (> 5 Minuten) oder ·repetitive klinische oder elektrische Krampfanfälle ohne zwischenzeitliche Rückkehr zur Baseline oder Motorische Befunded: ·tiefe fokale motorische Schwäche wie Hemiparese oder Paraparese oder erhöhter intrakranieller Druck/zerebrales Ödemd, mit Anzeichen/Symptomen wie: ·diffuses zerebrales Ödem in der Neurobildgebung oder ·Dezerebrations- oder Dekortikationshaltung oder ·Lähmung des VI. Hirnnervs oder ·Papillenödem oder ·Cushing-Triade ·Tepkinly dauerhaft absetzen ·Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen. Die Anwendung von Dexamethason fortsetzen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder weniger erreicht ist, und die Dosis dann reduzieren. ·Alternativ die intravenöse Gabe von 1000 mg Methylprednisolon pro Tag in Erwägung ziehen und die intravenöse Gabe von 1000 mg Methylprednisolon pro Tag für 2 oder mehr Tage fortsetzen. ·Auf neurologische Symptome überwachen und die Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten zur weiteren Beurteilung und Behandlung, einschliesslich nicht sedierender Medikamente zur Anfallsprophylaxe, in Erwägung ziehen. ·Unterstützende Therapie, allenfalls Verlegung auf die Intensivstation in Betracht ziehen. ·Bei Auftreten eines ICANS dieses nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln.
• -aICANS-Einstufung gemäss American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019. b Die Behandlung richtet sich nach dem schwerwiegendsten Ereignis, das nicht auf andere Ursachen zurückzuführen ist. c Wenn der Patient erweckbar und in der Lage ist, die Beurteilung hinsichtlich einer Immuneffektorzell- assoziierten Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy, ICE) zu absolvieren, Folgendes beurteilen: Orientierung (bezüglich Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (3 Gegenstände benennen, z.B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z.B. «Zeigen Sie mir 2 Finger» oder «Schliessen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus» = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt); Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht erweckbar und nicht fähig ist, die ICE-Beurteilung zu absolvieren (ICANS-Grad 4): 0 Punkte. d Nicht auf andere Ursachen zurückzuführen. e Siehe Abschnitt «Verspätete Anwendung» für Informationen über die Wiederaufnahme von Tepkinly nach einer verzögerten Verabreichung (siehe «Dosierung/Anwendung»). f Alle Verweise auf die Verabreichung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder Äquivalente.
• +Grad 1 ICE-Score 7–9c oder eingetrübtes Bewusstseind: spontan erweckbar ·Epcoritamab bis zum Abklingen des ICANS aussetzene. ·Auf neurologische Symptome überwachen und die Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten zur weiteren Beurteilung und Behandlung, einschliesslich nicht sedierender Medikamente zur Anfallsprophylaxe, in Erwägung ziehen. ·Bei Auftreten eines ICANS dieses nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln.
• +Grad 2 ICE-Score 3–6c oder eingetrübtes Bewusstsein: durch Ansprache erweckbar ·Epcoritamab bis zum Abklingen des ICANS aussetzene. ·Dexamethasonf 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen. Die Anwendung von Dexamethason fortsetzen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder weniger erreicht ist, und die Dosis dann reduzieren. ·Auf neurologische Symptome überwachen und die Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten zur weiteren Beurteilung und Behandlung, einschliesslich nicht sedierender Medikamente zur Anfallsprophylaxe, in Erwägung ziehen. ·Bei Auftreten eines ICANS dieses nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln.
• +Grad 3 ICE-Scorec 0–2 oder eingetrübtes Bewusstseind: nur durch taktile Reize erweckbar, oder Krampfanfälled, entweder: ·fokale oder generalisierte klinische Krampfanfälle, die rasch abklingen, oder ·nicht konvulsive Krampfanfälle im Elektroenzephalogramm (EEG), die nach Intervention abklingen, oder erhöhter intrakranieller Druck: fokales/lokales Ödem in der Neurobildgebungd ·Epcoritamab dauerhaft absetzen. ·Dexamethasonf 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen. Die Anwendung von Dexamethason fortsetzen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder weniger erreicht ist, und die Dosis dann reduzieren. ·Bei fehlendem Ansprechen Methylprednisolon 1000 mg/Tag einleiten. ·Auf neurologische Symptome überwachen und die Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten zur weiteren Beurteilung und Behandlung, einschliesslich nicht sedierender Medikamente zur Anfallsprophylaxe, in Erwägung ziehen. ·Unterstützende Therapie, allenfalls Verlegung auf die Intensivstation in Betracht ziehen. ·Bei Auftreten eines ICANS dieses nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln.
• +Grad 4 ICE-Score 0c oder eingetrübtes Bewusstseind, entweder: ·Patient ist nicht oder nur durch kräftige oder repetitive taktile Reize erweckbar oder ·Stupor oder Koma oder Krampfanfälled, entweder: ·lebensbedrohlicher längerer Krampfanfall (> 5 Minuten) oder ·repetitive klinische oder elektrische Krampfanfälle ohne zwischenzeitliche Rückkehr zur Baseline oder motorische Befunded: ·tiefe fokale motorische Schwäche wie Hemiparese oder Paraparese oder erhöhter intrakranieller Druck/zerebrales Ödemd, mit Anzeichen/Symptomen wie: ·diffuses zerebrales Ödem in der Neurobildgebung oder ·Dezerebrations- oder Dekortikationshaltung oder ·Lähmung des VI. Hirnnervs oder ·Papillenödem oder ·Cushing-Triade ·Epcoritamab dauerhaft absetzen. ·Dexamethasonf 10 mg alle 6 Stunden intravenös verabreichen. Die Anwendung von Dexamethason fortsetzen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder weniger erreicht ist, und die Dosis dann reduzieren. ·Alternativ die intravenöse Gabe von 1000 mg Methylprednisolon pro Tag in Erwägung ziehen und die intravenöse Gabe von 1000 mg Methylprednisolon pro Tag für 2 oder mehr Tage fortsetzen. ·Auf neurologische Symptome überwachen und die Konsultation eines Neurologen und anderer Spezialisten zur weiteren Beurteilung und Behandlung, einschliesslich nicht sedierender Medikamente zur Anfallsprophylaxe, in Erwägung ziehen. ·Unterstützende Therapie, allenfalls Verlegung auf die Intensivstation in Betracht ziehen. ·Bei Auftreten eines ICANS dieses nach den aktuellen Praxisleitlinien behandeln.
• +aICANS-Einstufung gemäss American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019. b Die Behandlung richtet sich nach dem schwerwiegendsten Ereignis, das nicht auf andere Ursachen zurückzuführen ist. c Wenn der Patient erweckbar und in der Lage ist, die Beurteilung hinsichtlich einer Immuneffektorzell- assoziierten Enzephalopathie (immune effector cell-associated encephalopathy, ICE) zu absolvieren, Folgendes beurteilen: Orientierung (bezüglich Jahr, Monat, Stadt, Krankenhaus = 4 Punkte); Benennen (3 Gegenstände benennen, z.B. auf Uhr, Stift, Knopf zeigen = 3 Punkte); Befolgen von Anweisungen (z.B. «Zeigen Sie mir 2 Finger» oder «Schliessen Sie die Augen und strecken Sie die Zunge heraus» = 1 Punkt); Schreiben (Fähigkeit, einen Standardsatz zu schreiben = 1 Punkt); Aufmerksamkeit (von 100 in Zehnerschritten rückwärts zählen = 1 Punkt). Wenn der Patient nicht erweckbar und nicht fähig ist, die ICE-Beurteilung zu absolvieren (ICANS-Grad 4): 0 Punkte. d Nicht auf andere Ursachen zurückzuführen. e Siehe Abschnitt «Verspätete Anwendung» für Informationen über die Wiederaufnahme von Epcoritamab nach einer verzögerten Verabreichung (siehe «Dosierung/Anwendung»). f Alle Verweise auf die Verabreichung von Dexamethason beziehen sich auf Dexamethason oder Äquivalente.
• -Tabelle 5: Empfohlene Dosisanpassungen bei anderen unerwünschten Wirkungen
• +Tabelle 6: Empfohlene Dosisanpassungen bei anderen unerwünschten Wirkungen
• -Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 1–4 ·Behandlung mit Tepkinly bei Patienten mit aktiver Infektion aussetzen, bis die Infektion abgeklungen ist2 ·Bei Grad 4 ist ein dauerhaftes Absetzen von Tepkinly in Betracht zu ziehen
• -Neutropenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») absolute Neutrophilenzahl (ANC) von < 0,5 x 109/l ·Behandlung mit Tepkinly aussetzen, bis die ANC ≥0,5 x 109/l beträgt2
• -Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Thrombozytenzahl von < 50 x 109/l ·Behandlung mit Tepkinly aussetzen, bis die ANC ≥50 x 109/l beträgt2
• -andere unerwünschte Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 3 oder höher ·Behandlung mit Tepkinly aussetzen, bis die Toxizität auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen ist2
• -1gemäss National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 5.0 2 Siehe Abschnitt «Verspätete Anwendung» für Informationen über die Wiederaufnahme von Tepkinly nach einer verzögerten Verabreichung.
• +Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 1–4 ·Behandlung mit Epcoritamab bei Patienten mit aktiver Infektion aussetzen, bis die Infektion abgeklungen ist2 ·Bei Grad 4 ein dauerhaftes Absetzen von Epcoritamab in Betracht ziehen
• +Neutropenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») absolute Neutrophilenzahl (ANC) von < 0,5 x 109/l ·Behandlung mit Epcoritamab aussetzen, bis die ANC ≥0,5 x 109/l beträgt2
• +Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Thrombozytenzahl von < 50 x 109/l ·Behandlung mit Epcoritamab aussetzen, bis die Thrombozytenzahl ≥50 x 109/l beträgt2
• +andere unerwünschte Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 3 oder höher ·Behandlung mit Epcoritamab aussetzen, bis die Toxizität auf Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen ist2
• +1gemäss National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 5.0 2 Siehe Abschnitt «Verspätete Anwendung» für Informationen über die Wiederaufnahme von Epcoritamab nach einer verzögerten Verabreichung.
• +Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom
• +
• -·Wenn zwischen der Initialdosis (0,16 mg) und der Zwischendosis (0,8 mg) mehr als 8 Tage vergangen sind oder
• -·Wenn zwischen der Zwischendosis (0,8 mg) und der ersten vollen Dosis (48 mg) mehr als 14 Tage vergangen sind oder
• +·wenn zwischen der Initialdosis (0,16 mg) und der Zwischendosis (0,8 mg) mehr als 8 Tage vergangen sind oder
• +·wenn zwischen der Zwischendosis (0,8 mg) und der ersten vollen Dosis (48 mg) mehr als 14 Tage vergangen sind oder
• +Follikuläres Lymphom
• +Ein erneuter Initialzyklus (identisch mit Zyklus 1 mit Standard-CRS-Prophylaxe) ist erforderlich:
• +·wenn zwischen der Initialdosis (0,16 mg) und der Zwischendosis (0,8 mg) mehr als 8 Tage vergangen sind oder
• +·wenn zwischen der Zwischendosis (0,8 mg) und der zweiten Zwischendosis (3 mg) mehr als 8 Tage vergangen sind oder
• +·wenn zwischen der zweiten Zwischendosis (3 mg) und der ersten vollen Dosis (48 mg) mehr als 14 Tage vergangen sind oder
• +·wenn zwischen zwei vollen Dosen (48 mg) mehr als 6 Wochen vergangen sind.
• +Nach dem erneuten Initialzyklus sollte der Patient die Behandlung an Tag 1 des nächsten geplanten Behandlungszyklus fortsetzen (nach dem Zyklus, in dem die verzögerte Anwendung stattfand).
• +
• -Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Anweisungen zur Anwendung».
• +Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung».
• -Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, traten Fälle eines Zytokinfreisetzungssyndroms auf, das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen eines CRS zählen Pyrexie, Hypotonie und Hypoxie. Weitere Anzeichen und Symptome eines CRS, die bei mehr als zwei Patienten beobachtet wurden, bestanden in Schüttelfrost, Tachykardie, Kopfschmerzen und Dyspnoe.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten Epcoritamab-Dosis betrug 2 Tage (Spannweite: 1 bis 11 Tage). Die mediane Dauer bis zum Auftreten des CRS nach der ersten vollen Dosis betrug 20,2 Stunden (Spannweite: 0,2 bis 7 Tage). Die meisten CRS-Ereignisse traten in Zyklus 1 auf und standen mit der ersten vollen Dosis von Epcoritamab in Zusammenhang. Die mediane Dauer des CRS betrug 2 Tage (Spannweite: 1 bis 27 Tage). Zur Minderung des CRS-Risikos sind prophylaktisch Kortikosteroide zu verabreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten sind nach der Anwendung von Epcoritamab in Zyklus 1 sowie in nachfolgenden Zyklen nach Bedarf und Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes auf ein potenzielles CRS zu überwachen.
• -Die Patienten sollten in der Nähe einer medizinischen Einrichtung (oder alternativ stationär) für 24 Stunden auf Anzeichen und Symptome von CRS und/oder ICANS für Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 1 Tag 8 überwacht werden.
• -Die Patienten sollten nach Verabreichung der Dosis von 48 mg in Zyklus 1 an Tag 15 für 24 Stunden stationär aufgenommen werden, um sie auf Anzeichen und Symptome eines CRS und/oder ICANS zu überwachen.
• -Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS ist nach geltenden Praxisleitlinien zu behandeln. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines CRS aufgeklärt und angewiesen werden, ihre Ärztin bzw. ihren Arzt zu kontaktieren und unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines CRS auftreten. Die Behandlung des CRS kann je nach Schwere des CRS entweder ein vorübergehendes Aufschieben oder ein Absetzen der Behandlung mit Epcoritamab erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, sind Fälle eines CRS, das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, aufgetreten. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen eines CRS zählen Fieber, Hypotonie und Hypoxie. Weitere Anzeichen und Symptome eines CRS, die bei mehr als zwei Patienten beobachtet wurden, umfassten Schüttelfrost, Tachykardie, Kopfschmerzen und Dyspnoe.
• +Die meisten CRS-Ereignisse traten in Zyklus 1 auf und standen mit der ersten vollen Dosis von Epcoritamab in Zusammenhang. Zur Minderung des CRS-Risikos sind prophylaktisch Kortikosteroide zu verabreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Patienten sind nach der Anwendung von Epcoritamab in Zyklus 1 sowie in nachfolgenden Zyklen nach Bedarf und Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes auf ein potenzielles CRS zu überwachen. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS ist nach geltenden Praxisleitlinien zu behandeln. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines CRS aufgeklärt und angewiesen werden, ihre Ärztin bzw. ihren Arzt zu kontaktieren und unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines CRS auftreten. Die Behandlung des CRS kann je nach Schwere des CRS entweder ein vorübergehendes Aufschieben oder ein Absetzen der Behandlung mit Epcoritamab erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten sollten in der Nähe einer medizinischen Einrichtung (oder alternativ stationär) für 24 Stunden auf Anzeichen und Symptome von CRS und/oder ICANS während Zyklus 1 Tag 1 und Tag 8 (DLBCL) bzw. während Zyklus 1 Tag 1, Tag 8, Tag 15 und Tag 22 (FL) überwacht werden.
• +Patienten mit DLBCL sollten nach Verabreichung der Dosis von 48 mg in Zyklus 1 an Tag 15 für 24 Stunden stationär aufgenommen werden, um sie auf Anzeichen und Symptome eines CRS und/oder ICANS zu überwachen.
• +
• -Tepkinly kann schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische Nebenwirkungen verursachen, einschliesslich des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS). Ein ICANS kann sich in Form von Aphasie, Bewusstseinsstörungen, kognitiven Beeinträchtigungen, motorischer Schwäche, Krampfanfällen und zerebralen Ödemen äussern.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten eines ICANS nach Beginn der Epcoritamab-Behandlung (Zyklus 1 Tag 1) betrug 16,5 Tage (Spannweite: 8 bis 141 Tage). Die meisten ICANS-Fälle traten innerhalb von Zyklus 1 der Behandlung mit Epcoritamab auf, einige jedoch mit verzögertem Beginn. Die mediane Dauer des ICANS betrug 5 Tage (Spannweite: 1 bis 9 Tage). Ein ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen eines CRS oder ohne ein CRS auftreten.
• -Patienten sind nach der Anwendung von Epcoritamab in Zyklus 1 sowie in nachfolgenden Zyklen nach Bedarf und Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen.
• -Die Patienten sollten in der Nähe einer medizinischen Einrichtung (oder alternativ stationär) für 24 Stunden auf Anzeichen und Symptome von CRS und/oder ICANS für Zyklus 1 Tag 1 und Zyklus 1 Tag 8 überwacht werden.
• -Die Patienten sollten nach Verabreichung der Dosis von 48 mg in Zyklus 1 an Tag 15 für 24 Stunden stationär aufgenommen werden, um sie auf Anzeichen und Symptome eines CRS und/oder ICANS zu überwachen.
• -Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines ICANS ist nach geltenden Praxisleitlinien zu behandeln. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines ICANS sowie über das möglicherweise verzögerte Einsetzen der Ereignisse informiert werden. Die Patienten sind anzuweisen, sich mit ihrer Ärztin bzw. ihrem Arzt in Verbindung zu setzen und unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines ICANS auftreten. Die Behandlung mit Epcoritamab ist wie empfohlen aufzuschieben oder abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, traten Fälle eines ICANS auf, darunter ein tödliches Ereignis. Ein ICANS kann sich in Form von Aphasie, Bewusstseinsstörungen, kognitiven Beeinträchtigungen, motorischer Schwäche, Krampfanfällen und zerebralen Ödemen äussern.
• +Die meisten ICANS-Fälle traten innerhalb von Zyklus 1 der Behandlung mit Epcoritamab auf, einige jedoch mit verzögertem Beginn. Ein ICANS kann gleichzeitig mit einem CRS, nach Abklingen eines CRS oder ohne ein CRS auftreten.
• +Patienten sind nach der Anwendung von Epcoritamab in Zyklus 1 sowie in nachfolgenden Zyklen nach Bedarf und Ermessen der Ärztin bzw. des Arztes auf Anzeichen und Symptome eines ICANS zu überwachen. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen eines ICANS ist nach geltenden Praxisleitlinien zu behandeln. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome eines ICANS sowie über das möglicherweise verzögerte Einsetzen der Ereignisse informiert werden. Die Patienten sind anzuweisen, sich mit ihrer Ärztin bzw. ihrem Arzt in Verbindung zu setzen und unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome eines ICANS auftreten. Die Behandlung mit Epcoritamab ist wie empfohlen aufzuschieben oder abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten sollten in der Nähe einer medizinischen Einrichtung (oder alternativ stationär) für 24 Stunden auf Anzeichen und Symptome von CRS und/oder ICANS während Zyklus 1 Tag 1 und Tag 8 (DLBCL) bzw. während Zyklus 1 Tag 1, Tag 8, Tag 15 und Tag 22 (FL) überwacht werden.
• +Patienten mit DLBCL sollten nach Verabreichung der Dosis von 48 mg in Zyklus 1 an Tag 15 für 24 Stunden stationär aufgenommen werden, um sie auf Anzeichen und Symptome eines CRS und/oder ICANS zu überwachen.
• +
• -Gegebenenfalls sollten während der Behandlung mit Epcoritamab prophylaktische antimikrobielle Mittel verabreicht und Tests zur Überwachung auf eine Reaktivierung von Infektionen in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten sind vor und während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen und gemäss dem Standard/lokalen Leitlinien und der lokalen Praxis zu behandeln.
• +Gegebenenfalls sollten während der Behandlung mit Epcoritamab prophylaktische antimikrobielle Mittel verabreicht und Tests zur Überwachung auf eine Reaktivierung von Infektionen in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) und Herpes-Virus-Infektionen wird insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Steroiden dringend empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten sind vor und während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen und gemäss dem Standard/lokalen Leitlinien und der lokalen Praxis zu behandeln. Im Fall einer febrilen Neutropenie sollten die Patienten auf eine Infektion untersucht und entsprechend den lokalen Leitlinien mit Antibiotika, Flüssigkeitszufuhr und sonstigen unterstützenden Massnahmen behandelt werden.
• -Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt wurden, wurde über eine Tumor-Flare- Reaktion berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Symptomen können lokale Schmerzen und Schwellungen gehören. In Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus von Epcoritamab ist eine Tumor-Flare-Reaktion wahrscheinlich auf den Einstrom von T-Zellen in die Tumorgebiete nach der Verabreichung von Epcoritamab zurückzuführen. Es wurden keine spezifischen Risikofaktoren für eine Tumor-Flare-Reaktion identifiziert. Bei Patienten mit voluminösen Tumoren, die sich in unmittelbarer Nähe der Atemwege und/oder eines lebenswichtigen Organs befinden, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko einer Beeinträchtigung und Morbidität aufgrund eines Masseneffekts als Folge eines Tumor Flare. Mit Epcoritamab behandelte Patienten sollten überwacht und auf Tumor- Flare-Reaktionen an kritischen Körperstellen untersucht werden.
• +Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt wurden, wurde über eine Tumor-Flare-Reaktion berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Symptomen können lokale Schmerzen und Schwellungen gehören. In Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus von Epcoritamab ist eine Tumor-Flare-Reaktion wahrscheinlich auf den Einstrom von T-Zellen in die Tumorgebiete nach der Verabreichung von Epcoritamab zurückzuführen.
• +Es wurden keine spezifischen Risikofaktoren für eine Tumor-Flare-Reaktion identifiziert. Bei Patienten mit voluminösen Tumoren, die sich in unmittelbarer Nähe der Atemwege und/oder eines lebenswichtigen Organs befinden, besteht jedoch ein erhöhtes Risiko einer Beeinträchtigung und Morbidität aufgrund eines Masseneffekts als Folge eines Tumor Flare. Mit Epcoritamab behandelte Patienten sollten überwacht und auf Tumor-Flare-Reaktionen an kritischen Körperstellen untersucht werden.
• +CD20-negative Erkrankung
• +Zu Patienten mit CD20-negativem DLBCL und Patienten mit CD20-negativem FL, die mit Epcoritamab behandelt wurden, liegen nur begrenzte Daten vor, und es ist möglich, dass Patienten mit CD20-negativem DLBCL und Patienten mit CD20-negativem FL im Vergleich zu Patienten mit CD20-positivem DLBCL bzw. Patienten mit CD20-positivem FL einen geringeren Nutzen haben. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer Behandlung von Patienten mit CD20-negativem DLBCL und FL mit Epcoritamab sollten abgewogen werden.
• +
• -Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt wurden, wurde über erhöhte Leberenzymwerte berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt wurden, wurde über erhöhte Leberenzymwerte berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und es trat ein Ereignis des Grads 5 auf.
• -Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, kann es zu einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) kommen, was zu einem fulminanten Verlauf der Hepatitis und zu Leberversagen, mitunter bis hin zum Tod, führen kann. Patienten mit positiver HBV-Serologie sollten auf klinische Symptome überwacht werden, die Anzeichen einer HBV-Reaktivierung sein können, und während der Behandlung mit Tepkinly sind Labortests durchzuführen.
• +Bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, kann es zu einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) kommen, was zu einem fulminanten Verlauf der Hepatitis und zu Leberversagen, mitunter bis hin zum Tod, führen kann. Patienten mit positiver HBV-Serologie sollten auf klinische Symptome überwacht werden, die Anzeichen einer HBV-Reaktivierung sein können, und während der Behandlung mit Epcoritamab sind Labortests durchzuführen.
• -Tepkinly kann eine schwerwiegende oder schwere Zytopenie, einschliesslich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie, verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Blutwerte sollen während der Behandlung überwacht werden. Je nach Schweregrad der Zytopenie ist die Behandlung mit Tepkinly aufzuschieben oder abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Epcoritamab kann eine schwerwiegende oder schwere Zytopenie, einschliesslich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie, verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Blutwerte sollen während der Behandlung überwacht werden. Je nach Schweregrad der Zytopenie ist die Behandlung mit Epcoritamab aufzuschieben oder abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Vorherige CAR-T Therapie
• +Insgesamt hatten 12 von 215 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom und Epcoritamab Therapie eine vorgängige CAR-T Therapie. Diese Daten sind zu limitiert für eine zuverlässige Aussage zur Wirksamkeit von Epcoritamab bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom mit vorgängiger CAR-T Therapie. Diese Patienten hatten eine höhere Krankheitslast und mehr Vorbehandlungen im Vergleich zu Patienten ohne vorgängige CAR-T Therapie. Bei Patienten mit vorheriger CAR-T Therapie traten häufiger schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf als bei Patienten ohne vorherige CAR-T Therapie.
• +
• -Bei bestimmten CYP-Substraten können minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen. Die Toxizität oder die Medikamentenkonzentrationen solcher CYP-Substrate sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tepkinly überwacht werden.
• -Epcoritamab verursacht die Freisetzung von Zytokinen, die die Aktivität von CYP-Enzymen unterdrücken können, was zu einer erhöhten Exposition von CYP-Substraten führt. Eine erhöhte Exposition von CYP-Substraten tritt mit grösserer Wahrscheinlichkeit nach der ersten Dosis von Tepkinly an Tag 1 des Zyklus 1 und bis zu 14 Tage nach der ersten 48-mg-Dosis an Tag 15 des Zyklus 1 sowie während und nach CRS auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei bestimmten CYP-Substraten können minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen. Die Toxizität oder die Medikamentenkonzentrationen solcher CYP-Substrate sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Epcoritamab überwacht werden.
• +Epcoritamab verursacht die Freisetzung von Zytokinen, die die Aktivität von CYP-Enzymen unterdrücken können, was zu einer erhöhten Exposition von CYP-Substraten führt. Eine erhöhte Exposition von CYP-Substraten tritt mit grösserer Wahrscheinlichkeit nach der ersten Dosis von Epcoritamab an Tag 1 des Zyklus 1 und bis zu 14 Tage nach der ersten 48-mg-Dosis an Tag 15 des Zyklus 1 sowie während und nach CRS auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Sicherheit von Epcoritamab wurde in einer nicht randomisierten, einarmigen Studie bei 167 Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktären LBCL nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie untersucht. Berücksichtigt wurden alle Patienten, die der 48mg-Dosis zugewiesen wurden und mindestens eine Dosis Epcoritamab erhielten.
• -Die Dauer der Behandlung mit Epcoritamab betrug im Median 3,7 Monate (Spannweite: 0–25 Monate). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20 %) waren CRS, Neutropenie, Reaktionen an der Injektionsstelle, Pyrexie, Übelkeit und Diarrhö.
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 43 % der Patienten auf. Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung (≥10 %) war das CRS (31 %). Bei drei Patienten (1,8 %) kam es zu einer unerwünschten Wirkung in Form einer Pneumonie mit tödlichen Ausgang und bei einem Patienten (0,6 %) kam es zu einer unerwünschten Wirkung in Form eines ICANS mit tödlichem Ausgang.
• -Unerwünschte Wirkungen, die zum Behandlungsabbruch führten, traten bei 4,8 % der Patienten auf. Die Behandlung mit Epcoritamab wurde bei 6 Patienten (3,6 %) aufgrund einer Pneumonie und jeweils 1 Patient (0,6 %) aufgrund eines CRS bzw. ICANS abgebrochen.
• -Bei 22 % der Patienten wurde die Anwendung aufgrund von unerwünschte Wirkungen aufgeschoben. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Aufschieben der Anwendung (≥3 %) führten, waren CRS (7,2 %), Neutropenie (4,8 %), Pyrexie (3,0 %) und Thrombozytopenie (3,0 %).
• +Die Sicherheit von Epcoritamab wurde in der nicht randomisierten einarmigen Studie GCT3013-01 bei 382 Patienten mit einem rezidivierenden oder refraktärem grosszelligen B-Zell-Lymphom (N=167), follikulären Lymphom (N=129) und follikulären Lymphom (dreistufiges Aufdosierungsschema N=86) nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie untersucht. Berücksichtigt wurden alle Patienten, die in die 48mg-Gruppe aufgenommen wurden und mindestens eine Dosis Epcoritamab erhielten.
• +Die Dauer der Behandlung mit Epcoritamab betrug im Median 4,9 Monate (Spannweite: <1–30 Monate).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20 %) waren CRS, Reaktionen an der Injektionsstelle, Ermüdung/Fatigue, virale Infektionen, Neutropenie, Schmerzen des Bewegungsapparates, Fieber, und Diarrhö.
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 50 % der Patienten auf. Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung (≥10 %) war das CRS (34 %). Bei 14 Patienten (3,7 %) kam es zu einer tödlichen unerwünschten Wirkung (Pneumonie bei 9 Patienten (2,4 %), virale Infektionen bei 4 Patienten (1,0 %) und ICANS bei 1 Patienten (0,3 %)).
• +Unerwünschte Wirkungen, die zum Behandlungsabbruch führten, traten bei 6,8 % der Patienten auf. Die Behandlung mit Epcoritamab wurde bei 14 Patienten (3,7 %) aufgrund einer Pneumonie, bei 8 Patienten (2,1 %) aufgrund einer viralen Infektion, bei 2 Patienten (0,5 %) aufgrund von Ermüdung/Fatigue und bei jeweils 1 Patient (0,3 %) aufgrund eines CRS, ICANS oder Diarrhö abgebrochen.
• +Bei 42 % der Patienten wurde die Anwendung aufgrund von unerwünschte Wirkungen aufgeschoben. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Aufschieben der Anwendung (≥3 %) führten, waren virale Infektionen (17 %), CRS (11 %), Neutropenie (5,2 %), Pneumonie (4,7 %), Infektion der oberen Atemwege (4,2 %) und Fieber (3,7 %).
• -Die aufgeführten unerwünschten Wirkungen aller Schweregrade basieren auf gepoolten Daten von Patienten aus der EPCORE NHL-1 (Dosis-Eskalations- und Expansionskohorte) und EPCORE NHL-3 Studie (N=431).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt und anhand folgender Konvention gegliedert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000) und sehr selten (< 1/10'000).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropeniea (30 %), Anämieb (17 %), Thrombozytopeniec (17 %).
• -Häufig: Febrile Neutropenie.
• -Infektionen und Infestationen
• -Sehr häufig: Pneumonied (10 %).
• -Häufig: Infektionen der oberen Atemwegee.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt und anhand folgender Konvention gegliedert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000).
• +Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem LBCL oder FL, die in der Studie GCT3013-01 mit Epcoritamab behandelt wurden
• +Systemorganklasse/bevorzugter Begriff oder Nebenwirkung Alle Grade
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +virale Infektiona sehr häufig (27,7 %)
• +Husten sehr häufig (14,7 %)
• +Pneumonieb sehr häufig (12,0 %)
• +Infektion der oberen Atemwegec sehr häufig (11,5 %)
• +Pilzinfektionend häufig
• +Sepsise häufig
• +Zellulitis häufig
• -Häufig: Tumor-Flare-Reaktion.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (19 %), Übelkeit (18 %).
• -Häufig: Erbrechen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstellef (40 %), Pyrexieg (21 %).
• +Tumor-Flare-Reaktion häufig
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Neutropenief sehr häufig (27,5 %)
• +Anämieg sehr häufig (16,5 %)
• +Thrombozytopenieh sehr häufig (12,8 %)
• +Lymphopeniei sehr häufig (10,2 %)
• +febrile Neutropenie häufig
• -Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (63 %).
• +Zytokinfreisetzungssyndromj sehr häufig (55,8 %)
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (11 %).
• -Häufig: Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Tumorlysesyndrom.
• +verminderter Appetit sehr häufig (10,5 %)
• +Hypokaliämie häufig
• +Hypophosphatämie häufig
• +Hypomagnesiämie häufig
• +Tumorlysesyndromk häufig
• +Natriumgehalt im Blut vermindertt häufig
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (12 %).
• -Häufig: Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS).
• +Kopfschmerzen sehr häufig (15,4 %)
• +Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndromj häufig
• +Herzerkrankungen
• +Herzrhythmusstörungenl häufig
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Pleuraerguss häufig
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Diarrhö sehr häufig (20,7 %)
• +Abdominalschmerzenm sehr häufig (18,6 %)
• +Übelkeit sehr häufig (18,1 %)
• +Erbrechen häufig
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Alaninaminotransferase erhöht häufig
• +Aspartataminotransferase erhöht häufig
• +Alkalische Phosphatase erhöht häufig
• -Sehr häufig: Ausschlagh (14 %).
• -Häufig: Pruritus.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Kreatininwert im Blut erhöht, Natriumgehalt im Blut verminderti, alkalische Phosphatase erhöht.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase: hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Ereignisse wurden anhand von NCI CTCAE Version 5.0 eingestuft; CRS- und ICANS-Ereignisse anhand der ASTCT-Konsensuskriterien (Lee et al., 2019). Tumorlysesyndrom-Ereignisse wurden anhand der Cairo-Bishop-Kriterien eingestuft.
• -a Neutropenie umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl vermindert.
• -b Anämie umfasst Anämie, Hämoglobin vermindert und Ferritinspiegel im Serum vermindert.
• -c Thrombozytopenie umfasst Thrombozytenzahl vermindert und Thrombozytopenie.
• -d Pneumonie umfasst COVID-19 Pneumonie und Pneumonie.
• -e Zu den Infektionen der oberen Atemwege gehören Laryngitis, Pharyngitis, Infektion mit dem Respiratorischen Synzytialvirus, Rhinitis, Rhinovirus-Infektion und Infektion der oberen Atemwege.
• -f Reaktionen an der Injektionsstelle umfasst Bluterguss an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hypertrophie an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Masse an der Injektionsstelle, Ödeme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Hautausschlag an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle.
• -g Pyrexie umfasst erhöhte Körpertemperatur und Fieber.
• -h Ausschlag umfasst exfoliativer Ausschlag, Ausschlag, erythematösen Ausschlag,makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pruritischer Ausschlag, pustulöser Ausschlag und vesikulärer Ausschlag.
• -i verminderter Natriumgehalt im Blut umfasst verringerten Natriumgehalt im Blut und Hyponatriämie
• +Ausschlagn sehr häufig (13,1 %)
• +Pruritus häufig
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Schmerzen des Bewegungsapparateso sehr häufig (26,7 %)
• +Kreatininwert im Blut erhöht häufig
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Reaktionen an der Injektionsstellep sehr häufig (39,5 %)
• +Ermüdung/Fatigueq sehr häufig (32,2 %)
• +Fieberr sehr häufig (21,7 %)
• +Ödems sehr häufig (16,2 %)
• +
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketing-Phase: hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Unerwünschte Ereignisse wurden anhand NCI CTCAE Version 5.0 eingestuft.
• +a Virusinfektion umfasst COVID-19, Cytomegalovirus-Chorioretinitis, Cytomegalievirus-Colitis, Cytomegalievirus-Infektion, Reaktivierung einer Cytomegalievirus-Infektion, virale Gastroenteritis, Herpes simplex, Herpes-simplex-Reaktivierung, Herpesvirus-Infektion, Herpes zoster, oralen Herpes, postakutes COVID-19-Syndrom und Varicella-Zoster-Virusinfektion.
• +b Pneumonie umfasst COVID-19-Pneumonie und Pneumonie.
• +c Infektion der oberen Atemwege umfasst Laryngitis, Pharyngitis, Infektion mit dem Respiratorischen Synzytial-Virus, Rhinitis, Rhinovirusinfektion und Infektion der oberen Atemwege.
• +d Pilzinfektionen umfasst Candida-Infektionen, Ösophagus-Candidiasis, orale Candidiasis und oropharyngeale Candidiasis.
• +e Sepsis umfasst Bakteriämie, Sepsis und septischen Schock.
• +f Neutropenie umfasst Neutropenie und verringerte Neutrophilenzahl.
• +g Anämie umfasst Anämie und Serumferritin vermindert.
• +h Thrombozytopenie umfasst Thrombozytenzahl vermindert und Thrombozytopenie.
• +i Lymphopenie umfasst verminderte Lymphozytenzahl und Lymphopenie.
• +j Unerwünschte Ereignisse wurden anhand der Konsensuskriterien der American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) eingestuft.
• +k Klinisches Tumorlysesyndrom wurde nach Cairo-Bishop eingestuft.
• +l Herzrhythmusstörungen umfasst Bradykardie, Sinusbradykardie, Sinustachykardie, supraventrikuläre Tachykardie und Tachykardie.
• +m Abdominalschmerzen umfasst Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Unterleibsschmerzen, Oberbauchschmerzen und Druckempfindlichkeit im Unterleib.
• +n Ausschlag umfasst Ausschlag, erythematösen Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, pustulösen Ausschlag und vesikulären Ausschlag.
• +o Schmerzen des Bewegungsapparates umfasst Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Muskelschmerzen, Nackenschmerzen, nicht kardiale Brustschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Rückenschmerzen.
• +p Reaktionen an der Injektionsstelle umfasst Hämatom an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Hypertrophie der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Raumforderung an der Injektionsstelle, Knoten an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle.
• +q Ermüdung/Fatigue umfasst Asthenie, Fatigue und Lethargie.
• +r Fieber umfasst erhöhte Körpertemperatur und Fieber.
• +s Ödem umfasst Gesichtsödeme, generalisierte Ödeme, Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellungen, Schwellungen und Schwellung des Gesichts.
• +t Verminderter Natriumgehalt im Blut umfasst verringerten Natriumgehalt im Blut und Hyponatriämie.
• -Bei 51 % (85/167) der mit Epcoritamab behandelten Patienten trat ein CRS jeglichen Grades auf. Die Inzidenz eines CRS des Grads 1 betrug 31 % (51/167), des Grads 2 17 % (29/167) und des Grads 3 3,0 % (5/167). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten Epcoritamab-Dosis betrug 2 Tage (Spannweite: 1 bis 11 Tage). Das CRS klang bei 98,4 % der Patienten wieder ab, und die mediane Dauer der CRS-Ereignisse lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1–27 Tage).
• -Bei den 85 Patienten, bei denen ein CRS auftrat, waren die häufigsten Anzeichen und Symptome eines CRS Fieber (99 %), Hypotonie (31 %) und Hypoxie (19 %). Weitere Anzeichen und Symptome eines CRS, die bei mehr als zwei Patienten beobachtet wurden, bestanden in Schüttelfrost (11 %), Tachykardie (einschliesslich Sinustachykardie (9 %)), Dyspnoe (3,5 %) und Kopfschmerzen (3,5 %). Bei 2,4 % aller Patienten, bei denen ein CRS auftrat, ging das CRS mit vorübergehend erhöhten Leberenzymwerten (ALT oder AST >3xULN) einher. Für die Leitlinie zur Überwachung und Behandlung siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Zweistufiges Aufdosierungsschema (Grosszelliges B-Zell-Lymphom und Follikuläres Lymphom)
• +In der Studie GCT3013-01 trat ein CRS jeglichen Grads bei 58 % (171/296) der mit Epcoritamab nach dem zweistufigen Aufdosierungsschema behandelten Patienten mit Grosszelligem B-Zell-Lymphom und Follikulärem Lymphom auf. Die Inzidenz eines CRS des Grads 1 betrug 35 %, des Grads 2 21 % und des Grads 3 2,4 %. Bei 21 % der Patienten wurde ein wiederkehrendes CRS beobachtet. Ein CRS jeglichen Grads trat bei 9,8 % der Patienten nach der Initialdosis (Zyklus 1 Tag 1), bei 13 % nach der Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 8), bei 51 % nach der ersten vollen Dosis (Zyklus 1 Tag 15), bei 6,5 % nach der zweiten vollen Dosis (Zyklus 1 Tag 22) und bei 3,7 % nach der dritten vollen Dosis (Zyklus 2 Tag 1) oder später auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten Epcoritamab-Dosis betrug 2 Tage (Spannweite: 1 bis 12 Tage). Die mediane Dauer bis zum Auftreten des CRS nach der ersten vollen Dosis betrug 19,3 Stunden (Spannweite: <0,1 bis 7 Tage).
• +Das CRS klang bei 99 % der Patienten wieder ab, und die mediane Dauer der CRS-Ereignisse lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1–54 Tage).
• +Bei den 171 Patienten, bei denen ein CRS auftrat, waren die häufigsten Anzeichen und Symptome eines CRS Fieber (99 %), Hypotonie (32 %) und Hypoxie (16 %). Weitere Anzeichen und Symptome eines CRS, die bei ≥3 % der Patienten beobachtet wurden, bestanden in Schüttelfrost (11 %), Tachykardie (einschliesslich Sinustachykardie (11 %)), Kopfschmerzen (8,2 %), Übelkeit (4,7 %) und Erbrechen (4,1 %). Bei 4,1 % aller Patienten, bei denen ein CRS auftrat, ging das CRS mit vorübergehend erhöhten Leberenzymwerten (ALT oder AST >3xULN) einher. Für die Leitlinie zur Überwachung und Behandlung siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Dreistufiges Aufdosierungsschema (Follikuläres Lymphom)
• +In der Studie GCT3013-01 trat ein CRS jeglichen Grads bei 49 % (42/86) der mit Epcoritamab nach dem für follikuläres Lymphom empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema behandelten Patienten auf. Die Inzidenz eines CRS des Grads 1 belief sich auf 40 %, des Grads 2 auf 9 %. Es wurden keine CRS-Ereignisse des Grads ≥3 berichtet. Bei 23 % der Patienten wurde ein rekurrentes CRS beobachtet. Die meisten CRS-Ereignisse traten während Zyklus 1 auf, in dem bei 48 % der Patienten ein Ereignis berichtet wurde. In Zyklus 1 trat ein CRS bei 12 % der Patienten nach der Initialdosis (Zyklus 1 Tag 1) auf, bei 5,9 % der Patienten nach der Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 8), bei 15 % der Patienten nach der zweiten Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 15) und bei 37 % der Patienten nach der ersten vollen Dosis (Zyklus 1 Tag 22). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten Epcoritamab-Dosis betrug 59 Stunden (Spannweite: 1 bis 8 Tage). Die mediane Dauer bis zum Auftreten des CRS nach der ersten vollen Dosis betrug 61 Stunden (Spannweite: 1 bis 8 Tage). Das CRS klang bei 100 % der Patienten wieder ab, und die mediane Dauer der CRS-Ereignisse lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1 bis 14 Tage).
• +Schwerwiegende Nebenwirkungen aufgrund von CRS traten bei 28 % der Patienten auf, die Epcoritamab erhielten. Bei 19 % der Patienten, die Epcoritamab erhielten, kam es aufgrund von CRS zu Dosisverzögerungen.
• +Bei den 42 Patienten, bei denen unter der empfohlenen Dosis ein CRS auftrat, waren die häufigsten (≥10 %) Anzeichen und Symptome eines CRS Fieber (100 %) und Hypotonie (14 %). Zusätzlich zur Anwendung von Corticosteroiden wurde bei 12 % der Patienten Tocilizumab zur Behandlung des CRS-Ereignisses eingesetzt.
• +
• -Bei 6 % der mit Epcoritamab behandelten Patienten trat ein ICANS auf; bei 4,2 % handelte es sich um ein ICANS des Grads 1 und bei 1,2 % um ein ICANS des Grads 2. Bei einem Patienten (0,6 %) kam es zu einem ICANS-Ereignis des Grads 5 (tödlicher Verlauf). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines ICANS nach Beginn der Epcoritamab-Behandlung betrug 16,5 Tage (Spannweite: 8 bis 141 Tage). Das ICANS klang bei 90 % (9/10) der Patienten unter unterstützender Behandlung ab. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des ICANS lag bei 5 Tagen (Spannweite: 1 bis 9 Tage).
• +In der Studie GCT3013-01 trat bei 4,7 % (18/382) der mit Epcoritamab behandelten Patienten ein ICANS auf; bei 3,1 % handelte es sich um ein ICANS des Grads 1 und bei 1,3 % um ein ICANS des Grads 2. Bei einem Patienten (0,3 %) kam es zu einem ICANS-Ereignis des Grads 5 (tödlicher Verlauf). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines ICANS nach Beginn der Epcoritamab-Behandlung betrug 18 Tage (Spannweite: 8 bis 141 Tage). Das ICANS klang bei 94 % (17/18) der Patienten unter unterstützender Behandlung ab. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des ICANS lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1 bis 9 Tage). Bei den 18 Patienten mit ICANS setzte das ICANS in 11 % der Fälle vor dem CRS ein, in 44 % parallel zum CRS, in 17 % nach dem CRS und in 28 % ohne CRS.
• -Schwerwiegende Infektionen wurden bei 16 % der mit Epcoritamab behandelten Patienten beobachtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie (2,4 %), Sepsis (2,4 %), COVID-19 (1,8 %), COVID-19-Pneumonie (1,8 %), Bakteriämie (1,2 %), septischer Schock (1,2 %) und Infektion der oberen Atemwege (1,2 %). Tödlich verlaufende schwerwiegende Infektionen traten bei 4 (2,4 %) Patienten auf.
• +Grosszelliges B-Zell-Lymphom
• +In der Studie GCT3013-01 wurden bei 25 % (41/167) der mit Epcoritamab behandelten Patienten mit grosszelligem B-Zell-Lymphom schwerwiegende Infektionen jeglichen Grads beobachtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen schlossen COVID-19 (6,6 %), COVID-19-Pneumonie (4,2 %), Pneumonie (3,6 %), Sepsis (2,4 %), Infektion der oberen Atemwege (1,8 %), Bakteriämie (1,2 %) und septischer Schock (1,2 %) ein.
• +Die Zeitspanne von Beginn der Behandlung mit Epcoritamab (Zyklus 1 Tag 1) bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug im Median 56 Tage (Spannweite: 4 bis 631 Tage); die mediane Dauer lag bei 15 Tagen (Spannweite: 4 bis 125 Tage). Bei 7 (4,2 %) Patienten traten Infektionen des Grads 5 auf.
• +Follikuläres Lymphom
• +In der Studie GCT3013-01 wurden bei 32 % (68/215) der mit Epcoritamab behandelten Patienten mit follikulärem Lymphom schwerwiegende Infektionen jeglichen Grads beobachtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen schlossen COVID-19 (8,8 %), COVID-19-Pneumonie (5,6 %), Pneumonie (3,7 %), Harnwegsinfektionen (1,9 %) und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (1,4 %) ein. Die Zeitspanne von Beginn der Behandlung mit Epcoritamab (Zyklus 1 Tag 1) bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug im Median 81 Tage (Spannweite: 1 bis 636 Tage); die mediane Dauer lag bei 18 Tagen (Spannweite: 4 bis 249 Tage). Infektionen vom Grad 5 traten bei 8 (3,7 %) Patienten auf, von denen 6 (2,8 %) auf COVID-19 oder eine COVID-19-Pneumonie zurückzuführen waren.
• -TLS trat bei 1,8 % der Patienten auf. Bei einem Patienten trat es am 14. Tag auf und verschwand am 17. Tag. Bei zwei weiteren Patienten trat das TLS am 8. und 33. Tag auf, und beide Ereignisse waren zum Zeitpunkt des Todes noch nicht abgeschlossen; die Todesfälle waren auf ein Fortschreiten der Krankheit zurückzuführen.
• +In der Studie GCT3013-01 trat bei 1,0 % (4/382) der Patienten ein TLS auf. Die Zeitspanne bis zum Einsetzen betrug im Median 18 Tage (Spannweite: 8 bis 33 Tage), und die mediane Dauer betrug 3 Tage (Spannweite: 2 bis 4 Tage).
• -Eine Abnahme der Neutrophilenzahl, des Hämoglobins und der Thrombozyten trat bei 51,3 %, 61,8 % bzw. 50,3 % der Patienten auf. Eine Abnahme der Neutrophilenzahl, des Hämoglobins und der Thrombozyten des Grades 3 oder 4 trat bei 33,2 %. 13,3 % bzw. 12,8 % der Patienten auf.
• +Thrombozytopenie, Anämie und Lymphopenie traten bei 12,8 % (49/382), 16,5 % (63/382) und 10,2 % (39/382) der Patienten auf, darunter 5,5 %, 7,1 % bzw. 8,9 % Ereignisse vom Grad 3–4.
• +In der Studie GCT3013-01 trat eine Neutropenie jeglichen Grads bei 28 % (105/382) der Patienten auf, darunter Ereignisse des Grads 3–4 in 23 % der Fälle. Die Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten Neutropenie/verminderten Neutrophilenzahl betrug im Median 65 Tage (Spannweite: 2 bis 750 Tage); die mediane Dauer lag bei 15 Tagen (Spannweite: 2 bis 415 Tage). Von den 105 Patienten, bei denen es zu einer Neutropenie/verminderten Neutrophilenzahl kam, erhielten 61 % G-CSF zur Behandlung dieser Ereignisse.
• -Anti-Drug-Antikörper (ADA) wurden häufig nachgewiesen. In den Studien GCT3013-01 und GCT3013-04 betrug die Inzidenz behandlungsbedingter ADAs im empfohlenen Dosierschema mit 48 mg bei der DLBCL-Zielpopulation 2,9 % (2,9 % positiv, 2,9 % unbestimmbar und 94,3 % negativ, n = 140 auswertbare Patienten) bzw. 2,6 % (2,6 % positiv, 2,6 % unbestimmbar und 94,9 % negativ, n = 39 auswertbare Patienten). Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von ADA auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet, die Daten dazu sind jedoch noch begrenzt. Neutralisierende Antikörper wurden nicht untersucht.
• +Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies, ADA) wurden häufig nachgewiesen. Die Inzidenz der unter Behandlung auftretenden ADA betrug mit dem zweistufigen Aufdosierungsschema (0,16/0,8/48 mg) in der kombinierten DLBCL und FL Population in den Studien GCT3013-01 und GCT3013-04 jeweils 3,4 % (3,4 % positiv, 93,9 % negativ und 2,7 % unbestimmbar, N = 261 auswertbare Patienten) bzw. 3,3 % (3,3 % positiv, 95 % negativ und 1,7 % unbestimmbar, N = 60 auswertbare Patienten).
• +In der Studie GCT3013-01 lag die Inzidenz der unter Behandlung auftretenden ADA mit dem dreistufigen Aufdosierungsschema (0,16/0,8/3/48 mg) in der FL-Optimierungskohorte bei 7 % (7 % positiv, 91,5 % negativ und 1,4 % unbestimmbar, N = 71 auswertbare Patienten). Ein Patient wird als unbestimmbar eingestuft, wenn der Patient zu Studienbeginn als ADA-positiv bestätigt ist, während der Behandlung jedoch kein bestätigtes positives Ergebnis vorliegt oder wenn in den Behandlungsunterlagen bestätigt wurde, dass der Titer gleich oder niedriger als der Ausgangswert ist. Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von ADA auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet, die Daten dazu sind jedoch noch begrenzt. Neutralisierende Antikörper wurden nicht untersucht.
• -ATC code
• +ATC-Code
• -Epcoritamab induzierte nach der ersten vollen Dosis (48 mg) einen Abbau zirkulierender B-Zellen (definiert als CD19-B-Zellzahl < 10 Zellen/μl bei Studienteilnehmern mit nachweisbaren B-Zellen bei Behandlungsbeginn), der über die gesamte Dauer der Behandlung anhielt. Bei 21% der Patienten (n=33) waren zu Beginn der Behandlung zirkulierende B-Zellen nachweisbar. Eine vorübergehende Verringerung der zirkulierenden T-Zellen wurde unmittelbar nach jeder Dosis in Zyklus 1 beobachtet, gefolgt von einer T-Zell-Expansion in den nachfolgenden Zyklen.
• -Nach subkutaner Anwendung von Epcoritamab kam es zu einer vorübergehenden und moderaten Erhöhung der Konzentrationen ausgewählter zirkulierenden Zytokine (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 und IL-10), hauptsächlich nach der ersten vollen Dosis (48 mg), die nach 1 bis 4 Tagen ihren Spitzenwert erreichte. Die Werte sind vor der nächsten vollen Dosis wieder zur Baseline zurückgegangen, dennoch wurden auch nach Zyklus 1 erhöhte Zytokinwerte beobachtet.
• +Epcoritamab induzierte einen schnellen und anhaltenden Abbau zirkulierender B-Zellen (definiert als CD19-B-Zellzahl ≤10 Zellen/μl) bei den Patienten mit nachweisbaren B-Zellen zu Behandlungsbeginn. Bei 21 % der Patienten (N = 33) mit DLBCL und bei 50 % der Patienten (N = 56) mit FL waren zu Behandlungsbeginn zirkulierende B-Zellen nachweisbar. Eine vorübergehende Verringerung der zirkulierenden T-Zellen wurde unmittelbar nach jeder Dosis in Zyklus 1 beobachtet, gefolgt von einer T-Zell-Expansion in den nachfolgenden Zyklen.
• +In der Studie GCT3013-01 kam es nach subkutaner Anwendung von Epcoritamab nach dem empfohlenen zweistufigen Aufdosierungsschema bei Patienten mit LBCL zu einer vorübergehenden und moderaten Erhöhung der Konzentrationen ausgewählter zirkulierenden Zytokine (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 und IL-10), hauptsächlich nach der ersten vollen Dosis (48 mg), die nach 1 bis 4 Tagen ihren Spitzenwert erreichte. Die Werte sind vor der nächsten vollen Dosis wieder zur Baseline zurückgegangen, dennoch wurden auch nach Zyklus 1 erhöhte Zytokinwerte beobachtet.
• +In der Studie GCT3013-01 blieben die mit dem CRS-Risiko zusammenhängenden medianen IL-6-Werte nach subkutaner Anwendung von Epcoritamab nach dem empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema bei Patienten mit FL nach jeder Dosis in Zyklus 1 und darüber hinaus konstant niedrig, insbesondere nach der ersten vollen Dosis, verglichen mit Patienten, die das zweistufige Aufdosierungsschema erhielten.
• +Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom
• +
• -Die Wirksamkeit wurde bei 139 Patienten mit DLBCL untersucht, die die volle Dosis von 48 mg s.c. in Zyklen von 4 Wochen, d.h. 28 Tagen, erhalten hatten. Die Epcoritamab-Monotherapie wurde wie folgt verabreicht:
• +Die Wirksamkeit wurde bei 139 Patienten mit DLBCL untersucht, die die volle Dosis von 48 mg s.c. in Zyklen von 4 Wochen, d.h. 28 Tagen, erhalten hatten. Die Epcoritamab-Monotherapie wurde gemäss dem empfohlenen zweistufigen Aufdosierungsschema wie folgt verabreicht:
• -Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6: Demografische Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten mit DLBCL in der Studie EPCORE NHL-1
• +Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 8 dargestellt.
• +Tabelle 8: Demografische Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten mit DLBCL in der Studie EPCORE NHL-1
• -Weiss 60
• -Schwarz/afroamerikanisch 0
• +Kaukasisch 60
• -Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse in der Studie EPCORE NHL-1 bei Patienten mit DLBCL, welche für eine CAR-T-Zelltherapie nicht in Frage kommen oder diese bereits erhalten haben
• +Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse in der Studie EPCORE NHL-1 bei Patienten mit DLBCL, welche für eine CAR-T-Zelltherapie nicht in Frage kommen oder diese bereits erhalten haben
• -Die Ansprechdauer war bei Patienten, die CR erreichten, länger als bei Patienten mit partiellem Ansprechen (PR) als bestem Ansprechen (Tabelle 7).
• +Die Ansprechdauer war bei Patienten, die CR erreichten, länger als bei Patienten mit partiellem Ansprechen (PR) als bestem Ansprechen (Tabelle 9).
• +Follikuläres Lymphom
• +Bei der Studie GCT3013-01 handelte es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Studie mit mehreren Kohorten, in der Epcoritamab als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach mindestens zwei Linien einer systemischen Therapie untersucht wurde. Die Studie gliedert sich in einen Teil mit Dosiseskalation, einen Erweiterungsteil und einen Teil zur dreistufigen Dosiserhöhung/optimierung. Der Erweiterungsteil der Studie umfasste eine Kohorte mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom (aNHL), eine Kohorte mit indolentem NHL (iNHL) und eine Kohorte mit Mantelzell-Lymphom (MCL). Die pivotale iNHL-Kohorte schloss Patienten mit FL ein. Bei den in die Studie aufgenommenen Patienten musste ein reifes CD20+-B-Zell-Neoplasma gemäss WHO-Klassifikation 2016 oder WHO-Klassifikation 2008 anhand eines repräsentativen Pathologieberichts mit histologisch bestätigtem FL 1–3A bei Erstdiagnose ohne klinische oder pathologische Anzeichen einer Transformation nachgewiesen worden sein. Bei allen Patienten war die Erkrankung nach der letzten vorherigen Therapielinie rezidivierend bzw. refraktär. Zuvor wurden sie mit mindestens zwei Linien einer systemischen antineoplastischen Therapie behandelt, einschliesslich mindestens einer monoklonalen Anti-CD20-Antikörper-Therapie und einem Alkylans oder Lenalidomid. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) durch ein Lymphom, Patienten mit vorheriger allogener HSCT oder Transplantation eines festen Organs, bestehenden aktiven Infektionserkrankungen, Patienten mit bekannter beeinträchtigter T-Zell-Immunität, einer Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min, Alaninaminotransferasewerten von über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze und einer kardialen Auswurffraktion von weniger als 45 %. Die Wirksamkeit in der Expansions-Kohorte wurde bei 128 Patienten untersucht, die Epcoritamab subkutan (s.c.) in Zyklen von 4 Wochen, d.h. 28 Tagen, erhalten hatten. Epcoritamab wurde als Monotherapie in einem zweistufigen Aufdosierungsschema wie folgt verabreicht:
• +·Zyklus 1: Epcoritamab 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8, 48 mg an Tag 15 und Tag 22
• +·Zyklus 2–3: Epcoritamab 48 mg an Tag 1, 8, 15 und 22
• +·Zyklus 4–9: Epcoritamab 48 mg an Tag 1 und 15
• +·Zyklus 10 und folgende: Epcoritamab 48 mg an Tag 1
• +Die Patienten erhielten Epcoritamab bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität.
• +Die mediane Anzahl der eingeleiteten Zyklen betrug 8, und 60 % der Patienten erhielten 6 Zyklen.
• +Unter den 128 FL-Patienten war das mediane Alter 65 Jahre (Bereich: 39 bis 84), wobei 48% (61/128) jünger als 65 Jahre waren, 39% (50/128) waren zwischen 65 und weniger als 75 Jahre alt, 13% (17/128) waren 75 Jahre oder älter. Zweiundsechzig Prozent (79/128) waren männlich. Sechzig Prozent waren weiss, 6% asiatisch, 1,6% andere und 33% gaben keine ethnische Zugehörigkeit an. Insgesamt 85% hatten eine Erkrankung im Stadium III-IV, 26% hatten eine grössere Tumormasse (bulky disease), 24% hatten einen FLIPI-Score von 2, 61% hatten einen FLIPI-Score von 3-5; 55% hatten einen ECOG-Performancestatus von 0, 40% hatten einen ECOG-Performancestatus von 1 und 6% hatten einen ECOG-Performancestatus von 2. Die mediane Anzahl früherer Therapien betrug 3 (Bereich: 2 bis 9), wobei 37% zuvor 2 systemische Therapielinien erhielten, 32% zuvor 3 Therapien und 31% zuvor 4 oder mehr Therapien. Neunundsiebzig Prozent der Patienten waren gegenüber einer früheren monoklonalen Anti-CD20-Antikörpertherapie refraktär, 70% waren sowohl gegen die anti-CD20-Antikörper- als auch gegen eine Alkylanstherapie refraktär, 55% gegen ≥2 aufeinanderfolgende Linien einer früheren Anti-Lymphom-Therapie, 69% waren gegen die letzte Linie der systemischen antineoplastischen Therapie refraktär, 21% erhielten zuvor eine Therapie mit Rituximab plus Lenalidomid, 19% erhielten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation, 5% erhielten zuvor eine chimäre Antigenrezeptor(CAR)-T-Zelltherapie, 23% einen PI3K-Hemmer. Bei 52% der Patienten kam es innerhalb von 24 Monaten nach der ersten systemischen Therapie zu einer Progression der Erkrankung.
• +Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) gemäss Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen Bewertungskommission (Independent Review Committee, IRC) bestimmt. Die mediane Nachbeobachtungszeit bis zum DOR betrug 16,2 Monate. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse in der Studie GCT3013-01 bei Patienten mit FL
• +Endpunkt a IRC-Beurteilung Epcoritamab (N = 128)
• +ORRb, n (%) 106 (83)
• +(95 %-KI) (75,1; 88,9)
• +CRb, n (%) 81 (63)
• +(95 %-KI) (54,3; 71,6)
• +PRb, n (%) 25 (20)
• +(95 %-KI) (13,1; 27,5)
• +DORb
• +Median (95 %-KI), Monate 21,4 (13,7, NR)
• +DOCRb
• +Median (95 %-KI), Monate NR (21,4; NR)
• +Geschätzte Rate nach 12 Monaten (95 %-KI) 78,6 (67,3; 86,4)
• +TTR, Median (Spannweite), Monate 1,4 (1; 3)
• +CR = komplettes Ansprechen (complete response); DOR = Ansprechdauer (duration of response); DOCR = Dauer des kompletten Ansprechens (duration of complete response); IRC = unabhängige Bewertungskommission (independent review committee); KI = Konfidenzintervall; NR = nicht erreicht; ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); PR = partielles Ansprechen (partial response); TTR = Zeit bis zum Ansprechen (time to response) a Gemäss Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung einer unabhängigen Bewertungskommission (IRC) b Beinhaltete Patienten mit initialer Krankheitsprogression gemäss Lugano oder unbestimmtem Ansprechen nach LYRIC, die später PR/CR erreichten. Data Cut: 16. Oktober 2023
• +
• +Die mediane Zeit bis zum CR betrug 1,5 Monate (Spannweite: 1,2–11,1 Monate).
• -Die maximale Konzentration von Epcoritamab (11,1 µg/ml [41,5 %]) wird nach der ersten Dosis des zwei wöchentlichen Dosierungsschemas erreicht (d.h. nach der 11. Dosis von 48 mg bei der ersten Dosis von Zyklus 4). Die PK-Expositionen sind für die empfohlene Dosierung von Epcoritamab in Tabelle 8 aufgelistet.
• -Tabelle 8: Expositionsparameter von Epcoritamab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem LBCL
• - Cavg (µg/ml)¹ Cmax (µg/ml)¹ Ctrough (µg/ml)¹
• -Erste volle Dosis 48 mg 1,6 (72,4) 2,2 (70,0) 1,7 (74,0)
• -Ende der wöchentlichen Dosierung (Ende Zyklus 3) 9,9 (45,1) 10,8 (41,7) 8,4 (53,3)
• -Ende der zwei-wöchentlichen Dosierung (Ende von Zyklus 9) 5,9 (49,3) 7,5 (41,1) 4,1 (73,9)
• -Steady state² mit einer Dosierung alle 4 Wochen 2,7 (69,5) 4,8 (51,6) 1,2 (130)
• -¹ Die Werte sind geometrische Mittelwerte und VarK % des geometrischen Mittelwertes. ² Steady-State-Werte werden bei Zyklus 15 (Woche 60) angenähert.
• +Die maximale Konzentration von Epcoritamab (10,2 µg/ml [43,2 %]) wird nach der ersten Dosis des zwei wöchentlichen Dosierungsschemas erreicht (d.h. der ersten Dosis von Zyklus 4). Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter zwischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer LBCL und Patienten mit rezidivierter oder refraktärer FL beobachtet. Die PK-Expositionen sind für die empfohlene Dosierung von Epcoritamab in Tabelle 11 aufgelistet.
• +Tabelle 11: Expositionsparameter von Epcoritamab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem LBCL und rezidiviertem oder refraktärem FL gemäss empfohlener Dosierung
• + Cavg (µg/ml)1 Cmax (µg/ml)1 Ctrough (µg/ml)1
• +Erste volle Dosis 48 mg2 1,3 (113,3 %) 1,7 (106,7 %) 1,4 (100,9 %)
• +Ende der wöchentlichen Dosierung (Ende Zyklus 3) 9,1 (45,9 %) 9,9 (43,4 %) 7,8 (52,4 %)
• +Ende der zwei-wöchentlichen Dosierung (Ende von Zyklus 9) 5,3 (57 %) 6,7 (49,4 %) 3,6 (81,5 %)
• +Steady state3 mit einer Dosierung alle 4 Wochen 2,4 (73,3 %) 4,2 (59,8 %) 1,1 (134,1 %)
• +1Die Werte sind geometrische Mittelwerte und VarK % des geometrischen Mittelwertes. 2 Die erste volle Dosis von 48 mg wird am ersten Tag von Woche 3 bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem LBCL und am ersten Tag von Woche 4 bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem FL verabreicht. 3 Steady-State-Werte werden bei Zyklus 15 (Woche 60) angenähert.
• +Die Epcoritamab-Exposition ist bei FL-Patienten, die das dreistufige Aufdosierungsschema erhielten, vergleichbar mit den Patienten, die das zweistufige Aufdosierungsschema erhielten, abgesehen von zu erwartenden vorübergehend niedrigeren Talspiegelkonzentrationen in Zyklus 1 Tag 15 nach der zweiten Zwischendosis (3 mg) des dreistufigen Aufdosierungsschemas, verglichen mit der ersten vollen Dosis von 48 mg des zweistufigen Aufdosierungsschemas.
• +
• -Wie bei anderen Therapeutika auf Basis von Proteinen hat das Körpergewicht (39 bis 144 kg) einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Epcoritamab, der jedoch in keiner der Körpergewichtskategorien (< 65 kg, 65 bis < 85 kg, ≥85 kg) klinisch relevant ist.
• +Wie bei anderen Therapeutika auf Basis von Proteinen hat das Körpergewicht (39 bis 172 kg) einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Epcoritamab, der jedoch in keiner der Körpergewichtskategorien (< 65 kg, 65 bis < 85 kg, ≥85 kg) klinisch relevant ist.
• -Die Anwendung von Epcoritamab erfolgt in 28tägigen Zyklen gemäss dem Dosierungsschema unter «Dosierung/Anwendung» mit einer Initialdosis (0,16 mg), einer Zwischendosis (0,8 mg) und einer vollen Dosis (48 mg). Für die Zubereitung der Initialdosis (0,16 mg) und der Zwischendosis (0,8 mg) muss Tepkinly, Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung verwendet werden. Für die volle Dosis (48 mg) ist Tepkinly, Injektionslösung zu verwenden.
• -Epcoritamab sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
• +Die Anwendung von Epcoritamab erfolgt in 28tägigen Zyklen gemäss dem Dosierungsschema unter «Dosierung/Anwendung».
• +Epcoritamab sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden.
• -1.Durchstechflasche mit Epcoritamab vorbereiten a.Nehmen Sie eine Durchstechflasche mit Epcoritamab Injektionslösung (48 mg/0,8 ml) aus dem Kühlschrank. b.Lassen Sie die Durchstechflasche über höchstens 1 Stunde Raumtemperatur annehmen. c.Die Durchstechflasche mit Epcoritamab, Injektionslösung vorsichtig schwenken. Die Durchstechflasche NICHT umdrehen, verwirbeln oder kräftig schütteln.
• +1.Durchstechflasche mit Epcoritamab vorbereiten a.Nehmen Sie eine Durchstechflasche mit Epcoritamab 48 mg/0,8 ml aus dem Kühlschrank. b.Lassen Sie die Durchstechflasche über höchstens 1 Stunde Raumtemperatur annehmen. c.Die Durchstechflasche mit Epcoritamab, Injektionslösung vorsichtig schwenken. Die Durchstechflasche NICHT umdrehen, verwirbeln oder kräftig schütteln.
• -3.Spritze kennzeichnen Vermerken Sie die Wirkstärke (48 mg) und die Tageszeit auf der Spritze.
• -4.Die Durchstechflasche mit Epcoritamab, Injektionslösung und jegliche Restmengen sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• +3.Spritze kennzeichnen Vermerken Sie die Arzneimittelbezeichnung, die Wirkstärke (48 mg), das Datum und die Uhrzeit auf der Spritze.
• +4.Die Durchstechflasche und jegliche Restmengen Epcoritamab sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Tepkinly, Injektionslösung: 1 Durchstechflasche zu 48 mg/0,8 ml [A]
• +Tepkinly 48 mg/0,8 ml, Injektionslösung: 1 Durchstechflasche [A]
• -April 2025
• +Juli 2025