Pharmakokinetik

Absorption
Keine Angaben.
Distribution
Aus der Literatur ist bekannt, dass die Halbwertzeit der Fettpartikel kurz ist. Nach der Injektion trennt sich Etomidat rasch von den Ölpartikeln, was sich in Plasmaspiegeln äussert, die mit denen der wässrigen Formulierung vergleichbar sind. Das Verschwinden der Emulsion beeinflusst die Halbwertzeit von Etomidat nicht. Etomidat-Lipuro führt, verglichen mit einer wässrigen Formulierung, zu vergleichbaren Halbwertzeiten, Anflutungszeiten und Wirkzeiten. Statistisch abgesicherte Unterschiede konnten nicht festgestellt werden.
Die Plasmaproteinbindung von Etomidat (vornehmlich an Albumin) wurde mit 76,5% bestimmt; sie sinkt bei Nierenfunktionsstörungen oder chronischem Leberschaden. Eine Kumulation wurde nicht beobachtet.
Das totale scheinbare Verteilungsvolumen von 4,6 ± 2,2 l/kg ist sehr gross und lässt auf beachtliche Gewebeaufnahme schliessen; das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment mit 24,2 ± 4,2 l bzw. 21,2 ± 2,8 l bzw. 23,2 ± 11,4 l übersteigt deutlich den intravasalen Plasmaanteil, d.h. zum zentralen Kompartiment zählen zusätzlich auch Organe, die von einem grossen Prozentsatz des Herzminutenvolumens durchströmt werden (z.B. Leber, Gehirn). Die Rückverteilung vom tiefen ins zentrale Kompartiment ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Elimination.
Der Verlauf der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven zeigt 3 Phasen, die sich einem offenen 3-Kompartiment-Modell anpassen lassen: Durch eine schnelle Verteilung aus dem zentralen Kompartiment in ein peripheres und ein tieferes peripheres Kompartiment sowie eine hohe Eliminationsrate fällt nach Einmalgabe die Plasmakonzentration initial rasch ab (initiale Halbwertzeit 1,3 bis 4,5 min.). Durch das grosse Verteilungsvolumen ist trotz der hohen hepatischen Extraktion die Eliminationshalbwertzeit relativ lang (terminale Eliminationshalbwertzeit 2,4 – 5 h). Die lipophilen Eigenschaften erleichtern eine schnelle Passage durch die Blut-Hirn-Schranke. In der Cerebrospinalflüssigkeit entspricht die Konzentration annähernd der freien, nicht gebundenen Konzentration an Etomidat im Plasma (25 ± 3%). Erfahrungen mit der Anwendung bei Schwangeren beschränken sich auf den Zeitpunkt der Geburt. Bei einer geburtshilflichen Anästhesie tritt Etomidat durch die Plazenta.
Metabolismus
Primärer Schritt der Biotransformation ist die Hydrolyse des Ethylesters in der Leber. Daneben tritt zu einem kleinen Anteil oxidative N-Dealkylierung ein. Alle gefundenen Metabolite sind pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit ist trotz einer hohen Rate hepatischer Extraktion relativ lang (terminale Eliminationshalbwertszeit 2 – 5 Stunden). Nach i.v. Verabreichung von 15 mg Etomidat-Base (radioaktiv markiert) erscheinen nach 24 h ca. 75% der Gesamtradioaktivität im Harn. Etwa 50% der Dosis tauchen in den ersten 4 h nach Injektion auf. Durch Extrapolation lässt sich abschätzen, dass nach ausreichend langer Periode ca. 87% im Urin ausgeschieden werden, d.h. andere Ausscheidungswege sind von untergeordneter Bedeutung. Hauptmetabolit im Urin ist das Hydrolyseprodukt von Etomidat, nämlich die R-(+)-1-(α-methylbenzyl)-5-imidazolcarbonsäure, die zum Teil auch glukuronidiert vorliegt und insgesamt ca. 80% der Radioaktivität im Urin ausmacht; dabei entfallen 55–59% auf die Säure und 21–24% auf ihr Glukuronid.
Eine Kumulation von Etomidat wurde nicht beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder
Bei einer Studie an 12 Kindern (Alter: 7 – 13 Jahre, Gewicht: 22 – 48 kg) war das gewichtsbezogene initiale Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment 2,4fach höher als bei Erwachsenen (0,66 gegenüber 0,27 l/kg). Die Clearance war bei den Kindern um 58 % höher als bei Erwachsenen. Diese Daten lassen darauf schliessen, dass bei Kindern eine höhere Dosis im Vergleich zu Erwachsenen notwendig ist.
Leberinsuffizienz
Die Halbwertzeit erhöht sich bei Patienten mit Leberinsuffizienz infolge eines verzögerten Abbaus.
Bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Nur ca. 2% einer Einzeldosis Etomidat werden als unveränderte Substanz renal eliminiert.
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren Patienten ist die Clearance von Etomidat bei älteren Patienten (> 65 Jahre) herabgesetzt. Die anfänglichen Plasmaspiegel sind aufgrund des geringeren initialen Verteilungsvolumens bei älteren Patienten höher als bei jüngeren. Daher sollte die Dosierung bei älteren Patienten reduziert werden.