Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code A07EA06
Wirkungsmechanismus
Budesonid ist ein Glucokortikosteroid mit hoher lokal entzündungshemmender Wirkung. Der genaue Wirkungsmechanismus von Glucokortikosteroiden in der Behandlung des Morbus Crohn ist noch nicht vollständig geklärt.
Entzündungshemmende Wirkmechanismen wie die Hemmung der Freisetzung von Entzündungsmediatoren und die Hemmung der Zytokinin vermittelten Immunantwort spielen wahrscheinlich eine wichtige Rolle.
Pharmakodynamik
Entocort CIR (CIR: Controlled Ileal Release) Hartkapseln enthalten Budesonid als magensaftresistentes Granulat mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung zur oralen Verabreichung. Das Granulat ist praktisch unlöslich im Magensaft und besitzt Eigenschaften zur verzögerten Budesonid-Freigabe im Ileum und Colon ascendens.
Klinisch pharmakologische Daten und kontrollierte klinische Studien zeigen, dass Entocort CIR topisch wirkt. Dies ist gestützt auf eine mit Prednisolon vergleichbare Wirksamkeit, bei signifikant geringerem Einfluss auf die HPA-Achse und systemischen Entzündungsmarker.
Klinisch relevante systemische Steroidnebenwirkungen können auftreten, deren Häufigkeit ist aber auch nach Langzeitanwendung in therapeutischen Dosen geringer als mit systemisch wirkenden Glucokortikoiden, da Budesonid rasch in der Leber metabolisiert wird und die Bioverfügbarkeit gering ist.
Unter Therapie mit Entocort CIR in therapeutischen Dosen kommt es zwar zu einer Cortisol-Depression. Sie ist aber signifikant weniger ausgeprägt als mit systemischen Glucokortikoiden. Die Stimulierbarkeit der Nebennierenrinde bleibt dabei meist erhalten.
Kinder mit Morbus Crohn haben eine leicht höhere systemische Exposition und Cortisol-Supression als Erwachsene mit dieser Erkrankung.
ACTH-Tests haben gezeigt, dass Entocort CIR die adrenale Funktion verglichen mit Prednisolon signifikant weniger beeinflusst.
Klinische Wirksamkeit
In einer randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Studie mit 258 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Schub zur Dosisfindung, erwies sich Entocort CIR 4,5 mg 2× täglich als die kleinste effektive Dosis zur Einleitung einer Remission. Nach 8 Wochen konnte bei 51% der mit 9 mg/Tag Entocort CIR behandelten Patienten eine Remission erreicht werden. Ein signifikanter Unterschied zu Placebo (Remissionsrate 20%) wurde beobachtet. Die Glucokortikosteroid-assoziierte Nebenwirkungsrate war bei Entocort CIR und Placebo identisch (26%). Unter Entocort CIR kam es im Vergleich zu Placebo zu einem signifikanten Abfall des basalen Plasmakortisols.
Die Verabreichung von Entocort CIR 9 mg 1× täglich zeigte in einer randomisierten, doppelblind geführten Studie bei 178 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Schub nach 8-wöchiger Induktionstherapie die gleiche Wirkung auf die Remissionsrate wie Prednisolon (Remissionsrate jeweils 60%) bei signifikant geringerer Unterdrückung des Plasmakortisols. Die Glucokortikosteroid-assoziierte Nebenwirkungsrate war bei Entocort CIR 9 mg 1× täglich geringer (50%) als unter Prednisolon (59%).
In einer ebenfalls doppelblind geführten Studie mit insgesamt 176 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Schub (88 je Gruppe) wurde nach 8 Wochen eine Remissionsrate von 52% der mit Entocort CIR (9 mg/Tag) behandelten Patienten erreicht. In der gleichen Zeit konnte bei 65% der mit Prednisolon (während der ersten 2 Wochen 40 mg/Tag, anschliessend stufenweise reduzierte Dosis) behandelten Patienten eine Remission erreicht werden. Die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Eine statistische Auswertung auf therapeutische Äquivalenz wurde nicht durchgeführt. Die Glucokortikosteroid-assoziierten Nebenwirkungen traten bei der Behandlung mit Entocort CIR signifikant weniger häufig auf als bei der Prednisolontherapie (33% vs. 55% der Patienten). Subnormale basale Plasmakortisol-Spiegel traten nach 8 Wochen bei 34% unter Entocort CIR und bei 76% unter Prednisolon auf.
In zwei von drei doppelblinden, randomisierten und placebokontrollierten Studien konnte mit 6 mg Entocort CIR 1× täglich die Erhaltung der Remission im Vergleich mit Placebo signifikant verlängert werden. In der gepoolten Analyse der 3 Studien konnte die mediane Zeit bis zu einem Rückfall bei guter Verträglichkeit von 154 Tagen (Placebo) um 109 Tage auf 263 Tage (Entocort CIR) signifikant verlängert werden.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
In einer offenen, unkontrollierten Studie wurde Entocort CIR in 108 pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 5 bis 17 Jahren) mit leichtem bis mittelschwerem Morbus Crohn des Ileums und/oder des Colon ascendens untersucht. Die mittlere Behandlungsdauer mit Entocort CIR betrug 58 Tage (Bereich: 5 – 90 Tage). Patienten wurden mit Entocort CIR einmal täglich entsprechend ihres Körpergewichts behandelt. Patienten mit einem Gewicht ≤ 25 kg erhielten für 8 Wochen einmal täglich 6 mg und Patienten mit einem Gewicht >25 kg erhielten für 8 Wochen einmal täglich 9 mg. Während der 8-wöchigen Behandlung verringerte sich der durchschnittliche (±SD) PCDAI-Score von 19,1 (± 10,1) auf 9,1 (± 8,5), was auf eine Verbesserung der Krankheitsaktivität hindeutet, mit einer Verbesserung des Durchschnittswertes (±SD) des IMPACT 3 Scores von 132,1 (±18,8) auf 140,9 (±16,9). Unerwünschte Ereignisse wurden mit einer ähnlichen Häufigkeit und Schwere wie bei Erwachsenen beobachtet und standen meist in Zusammenhang mit Morbus Crohn, Pubertät und möglichen Glucokortikoiden zuzuordnenden Nebenwirkungen.
In einer anderen offenen, nicht vergleichenden Studie wurde Entocort CIR 6 mg einmal täglich als Erhaltungstherapie in 50 pädiatrischen Patienten (Kinder und Jugendliche im Alter von 5 – 17 Jahren) mit einer Diagnose von leichtem bis mittelschwerem Morbus Crohn des Ileum und/oder des Colon ascendens, die in klinischer Remission (PCDAI ≤ 10) waren, untersucht. Die Behandlung umfasste eine 12-wöchige Erhaltungstherapiephase mit einmal täglich 6 mg und eine 2-wöchige Ausschleichphase mit einmal täglich 3 mg. Die mittlere Behandlungsdauer mit Entocort CIR betrug 98,5 Tage (Bereich: 11 – 135 Tage). Die meisten Patienten blieben in klinischer Remission, da keine wesentlichen Änderungen im durchschnittlichen PCDAI-Score oder IMPACT 3 Score zu sehen waren. Der gemittelte (±SD) PCDAI lag zu Beginn bei 4,85 (3,62) und nach 12-wöchiger Erhaltungstherapie mit Entocort CIR 6 mg täglich bei 6,89 (8,08). Zum gleichen Zeitpunkt betrug der durchschnittliche IMPACT 3 Score 145,62 (12,43) bzw. 146,98 (15,48). Unerwünschte Ereignisse wurden mit einer ähnlichen Häufigkeit und Schwere wie bei Erwachsenen beobachtet und standen meist in Zusammenhang mit Morbus Crohn, Pubertät und möglichen Glucokortikoiden zuzuordnenden Nebenwirkungen.