Zusammensetzung

Wirkstoffe
Ritonavirum.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: copovidonum, sorbitan laurate, silica colloidalis anhydrica, natrii stearylis fumaras corresp. max. 0.14 mg Natrium, calcii hydrogenophosphas anhydricus.
Tablettenfilm: hypromellosum 2910, titanii dioxidum, macrogolum 400, macrogolum 3350, hydroxypropylcellulosum, talcum, silica colloidalis anhydrica, polysorbatum 80.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Norvir ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV1-infizierten erwachsenen Patienten angezeigt.
Bei mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten sollte die Anwendung von Ritonavir auf einer individuellen virologischen Resistenzuntersuchung und der Behandlungsvorgeschichte des Patienten beruhen.

Dosierung/Anwendung

Generell: Die vollumfängliche Fach- und klinische Studieninformation sollte von denjenigen Proteasehemmern konsultiert werden, welche in Kombination mit einer reduzierten Dosis Ritonavir verabreicht werden (siehe auch Abschnitt «Ritonavir als ein pharmakokinetischer Verstärker»).
Ritonavir sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die in der Behandlung von HIV-Infektionen Erfahrung haben.
Norvir Filmtabletten sollten vorzugsweise zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten sollen ganz eingenommen werden und weder zerkaut, gebrochen oder gemahlen werden.
Anwendung bei Erwachsenen
Ritonavir als ein pharmakokinetischer Verstärker für andere PIs
Die folgenden HIV-1-Proteasehemmer wurden zusammen mit Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik in den angegebenen Dosierungen untersucht:
Anwendung bei Erwachsenen
Amprenavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.
Atazanavir 300 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich.
Fosamprenavir 700 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.
Lopinavir in Kombination mit Ritonavir (Lopinavir/Ritonavir) 400 mg/100 mg oder 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich.
Tipranavir 500 mg zweimal täglich mit Ritonavir 200 mg zweimal täglich.
Darunavir 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich bei antiretroviral vorbehandelten Patienten (ART).
Darunavir 800 mg einmal täglich mit Ritonavir 100 mg einmal täglich bei ART-naiven Patienten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Derzeit liegen keine Daten für diese Patientengruppe vor, die Anwendung wird daher nicht empfohlen. Da Ritonavir stark an Proteine bindet, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt wird.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»). Norvir darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Ritonavir oder einem der Hilfsstoffe.
·Schwere Leberfunktionsstörung.
Wird Ritonavir in Kombination mit anderen Proteasehemmern angewendet, muss die Fachinformation dieser Proteasehemmer, einschliesslich deren Kontraindikationen, ebenfalls berücksichtig werden.
·Arzneimittel, welche durch CYP 3A4, 2D6 und 2C9 metabolisiert werden: Clozapin, Pethidin, Piroxicam.
·Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir (in der Dosierung 600 mg zweimal täglich) mit Rifabutin ist kontraindiziert. Es resultieren erhöhte Serumkonzentrationen von Rifabutin (4-facher Anstieg) und dessen Metaboliten 25-o-Deacetyl-Rifabutin (35-facher Anstieg). Damit ist ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen verbunden, einschliesslich Arthralgien, Uveitis und Leukopenien (siehe «Interaktionen»).
·Moderate oder starke CYP3A-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Ritonavir und somit auch der durch Ritonavir geboosteten Substanz führen. Da dies voraussichtlich zu einer Verringerung der therapeutischen Wirkung führt, sollten sie nicht gemeinsam mit Ritonavir angewendet werden.
Zum Einsatz von Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit Saquinavir und Rifabutin siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».
Tabellarische Darstellung von weiteren kontraindizierten Wirkstoffen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren müssen die jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel, einschliesslich der besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beachtet werden.
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf die Leber mit möglicherweise letalem Ausgang. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie gegen Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die Fachinformation dieser Arzneimittel.
Bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen sollten die Leberwerte sorgfältig überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung sollte eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.
Hämophilie: Über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, wurde bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, berichtet.
Einige Patienten erhielten zusätzlich Faktor VIII. Bei mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Unterbrechung der Therapie wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist nicht geklärt. Hämophile Patienten müssen daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
QTcF-Intervall: Das QTcF-Intervall wurde in einer kontrollierten, randomisierten cross-over Studie bei 45 gesunden Probanden mit 10 Messungen innerhalb von 12 Stunden am Tag 3, im Vergleich zu Placebo und Moxifloxacin (400 mg einmal täglich) untersucht.
Die maximale mittlere Differenz (obere 95%-Vertrauensintervallgrenze) des QTcF-Intervall von 400 mg Ritonavir zweimal täglich verglichen mit Placebo betrug 5,5 (7,6) msec. Die Ritonavir Exposition am Tag 3 war durchschnittlich 1,5 fach höher wie bei 600 mg zweimal täglich im Steady-State.
Es wurde weder eine QTcF-Zeit Verlängerung von ≥ 60 msec zur Baseline festgestellt noch die möglicherweise klinisch relevante Grenze von 500 msec überschritten.
Verlängerung des PR-Intervalls: In derselben Studie wurde auch eine mässige asymptomatische PR-Intervall Verlängerung bei einigen Patienten festgestellt. Das maximale PR-Intervall betrug 252 msec. Es wurden keine Herzblockaden zweiten oder dritten Grades beobachtet.
Es gibt wenige Berichte über eine atrioventrikuläre Blockade zweiten oder dritten Grades bei Patienten mit Herzerkrankungen und einer bereits existierenden Störung des Erregungsleitungssystems oder bei Patienten, die Medikamente mit bekannter PR-Intervall-verlängernder Wirkung erhielten (z.B. Verapamil oder Atazanavir) und mit Ritonavir behandelt wurden. Ritonavir sollte bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Beim Auftreten von Durchfall wird eine zusätzliche Überwachung empfohlen. Das relativ häufige Auftreten von Durchfall während der Behandlung mit Ritonavir kann die Absorption und Wirksamkeit (aufgrund der verminderten Compliance) von Norvir oder anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln beeinträchtigen. Während der Ritonavir-Behandlung auftretendes starkes anhaltendes Erbrechen und/oder starker anhaltender Durchfall kann auch die Nierenfunktion beeinträchtigen.
Es ist bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung ratsam, die Nierenfunktion zu kontrollieren. Im Zusammenhang mit der klinischen Anwendung von Tenofovirdisoproxil-Fumarat in Kombination mit Ritonavir wurde über eine Niereninsuffizienz, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) berichtet.
Körpergewicht und metabolische Parameter
Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Lipide im Blut und des Blutzuckerspiegels kommen. Diese Veränderungen können zum Teil auf die Kontrolle der Erkrankung und auf Lebensgewohnheiten zurückzuführen sein. Bei den Lipiden gibt es in einigen Fällen Evidenz dafür, dass die Veränderungen eine Wirkung der Behandlung sind, während es in Bezug auf eine Gewichtszunahme keine starke Evidenz für einen Zusammenhang mit bestimmten Arzneimitteln gibt. Bezüglich der Überwachung der Blut-Lipide und des Blutzuckerspiegels wird auf die anerkannten HIV-Behandlungsleitlinien verwiesen. Lipidstörungen sollten klinisch angemessen behandelt werden.
Pankreatitis: Eine Pankreatitis muss bei klinischen Symptomen (Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden) oder abweichenden Laborwerten (wie erhöhte Serumlipase- oder - amylase-Werte) in Erwägung gezogen werden. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten untersucht werden. Bei einer Pankreatitis-Diagnose muss die Behandlung mit Norvir unterbrochen werden.
Es wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom bei Patienten berichtet, die mit antiretroviraler Kombinationstherapie einschliesslich Norvir behandelt wurden. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationstherapie, in der das Immunsystem reagiert, können diese Patienten eine inflammatorische Reaktion auf eine asymptomatische oder latent bestehende Infektion (wie zum Beispiel eine Infektion mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie oder Tuberkulose) entwickeln, welche eine weitere Abklärung und Behandlung erfordern kann. Fatale Verläufe wurden berichtet.
Über Autoimmunstörungen (wie Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) wurde ebenfalls bei Immunrekonstitution berichtet. Jedoch ist der Zeitpunkt des Auftretens variabler und kann mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Colchicin: Bei Patienten, die Colchicin und starke CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir erhielten, wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende Arzneimittelinteraktionen beschrieben (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
PDE5-Hemmer: Besondere Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Verschreibung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Patienten, die Norvir erhalten, geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Sildenafil lässt einen wesentlichen Anstieg der Sildenafil-Konzentration erwarten (11-facher Anstieg der AUC) und könnte in Sildenafil-bedingten Nebenwirkungen, einschliesslich Hypotonie, Synkope, Sehstörungen und verlängerte Erektion, resultieren (siehe auch «Interaktionen»). Die gleichzeitige Einnahme von Ritonavir und Tadalafil (single dose) führte zum Anstieg der AUC von Tadalafil um +124%. Zu beachten ist die lange Eliminations-Halbwertszeit von Tadalafil.
Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil ist für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) kontraindiziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Vardenafil oder Avanafil mit Ritonavir ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
HMG-CoA-Reduktasehemmer: Wird Norvir zusammen mit Atorvastatin, das in geringerem Masse als Simvastatin und Lovastatin durch CYP3A metabolisiert wird, verabreicht, so ist Vorsicht geboten und reduzierte Dosen sollten in Erwägung gezogen werden. Obwohl die Elimination von Rosuvastatin nicht von CYP3A4 abhängig ist, wurde eine erhöhte Rosuvastatin Exposition bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir beobachtet. Ist eine Behandlung mit HMG-CoA-Reduktasehemmern angezeigt, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen (siehe auch «Interaktionen»).
Durch die gleichzeitige Gabe von Bedaquilin mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann die systemische Bedaquilin-Exposition steigen. Dies kann wiederum potenziell das Risiko von durch Bedaquilin bedingten unerwünschten Wirkungen erhöhen (siehe «Interaktionen»). Bei Anwendung von Bedaquilin mit Ritonavir ist besondere Vorsicht geboten und sie ist nur zulässig, wenn der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung das Risiko überwiegt.
Ethinylöstradiol: Barriere- oder andere nicht-hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung sollten bei einer Verabreichung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierung angewendet werden, da Ritonavir bei gleichzeitiger Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva wahrscheinlich die Wirksamkeit verringert und das Blutungsverhalten verändert.
Glukokortikoide: Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und inhalativ, intranasal oder als Injektion verabreichtem Fluticason, Budesonid, Triamcinolon oder anderen Glukokortikoiden, welche über CYP3A4 metabolisiert werden, wird nicht empfohlen. Es sei denn der mögliche Nutzen einer Behandlung überwiegt das Risiko von möglichen systemischen Corticosteroideffekten, einschliesslich Cushing Syndrom und adrenaler Suppression.
Eine gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir und Fluticason oder Budesonid kann die Plasmakonzentration von Fluticason oder Budesonid signifikant erhöhen und die Serumkonzentration von Cortisol senken.
Systemische Corticosteroideffekte einschliesslich Cushing Syndrom und adrenale Suppression wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir und inhalativ oder intranasal verabreichtem Fluticason oder Budesonid oder als Injektion verabreichtem Triamcinolon gemeldet (siehe auch «Interaktionen»).
Trazodon: Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Ritonavir Patienten verordnet wird, die Trazodon einnehmen. Trazodon ist ein Substrat für CYP3A4; bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir ist mit einem Anstieg der Trazodon-Spiegel zu rechnen. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope wurden in Interaktionsstudien bei gesunden Probanden nach einmaliger Anwendung beobachtet (siehe «Interaktionen»).
Tipranavir: Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ritonavir und Tipranavir müssen die therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
Digoxin: Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die Digoxin erhalten, Ritonavir verschrieben wird, da bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und Digoxin ein Anstieg der Digoxin-Spiegel zu erwarten ist. Möglicherweise nehmen diese erhöhten Digoxin-Spiegel mit der Zeit ab (siehe «Interaktionen»).
Bei Patienten, die bereits Digoxin einnehmen, wenn Ritonavir verordnet wird, sollte die Digoxin-Dosis auf die Hälfte der für die Patienten üblichen Dosis reduziert werden. Die Patienten müssen nach Beginn der gleichzeitigen Einnahme von Ritonavir und Digoxin über mehrere Wochen enger als üblich überwacht werden.
Bei Patienten, die bereits Ritonavir einnehmen, wenn Digoxin verordnet wird, sollte die Dosiseinstellung von Digoxin vorsichtiger (in mehr Stufen) erfolgen als üblich. Die Digoxin-Spiegel sollten in diesem Zeitraum intensiver als üblich kontrolliert werden; Dosisanpassungen sollten, soweit notwendig, basierend auf klinischen und elektrokardiographischen Befunden sowie anhand von Digoxin-Spiegel-Bestimmungen, vorgenommen werden.
Rifabutin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Saquinavir 1000 mg mit Ritonavir 100 mg je zweimal täglich und Rifabutin sollten die Patienten auf eine Leukopenie, Arthralgie und Uveitis überwacht und die Leberenzyme kontrolliert werden (s. auch «Interaktionen»).
Delamanid: Die gleichzeitige Gabe von Delamanid mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Ritonavir) kann die Exposition des Delamanid-Metaboliten etwas erhöhen, der mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wurde. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Ritonavir für erforderlich erachtet wird, ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid regelmässige EKG-Kontrollen durchzuführen (s. auch «Interaktionen»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und des Arzneistoff-Transporters p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch starke Affinität zu CYP2C9 auf.
Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches Interaktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
Ritonavir weist eine hohe Affinität zu einigen Isoformen des Cytochrom P450 (CYP) auf, und zwar in der folgenden Reihenfolge: CYP3A >CYP2D6>CYP2C9. Im Folgenden werden die bekannten Interaktionen (Komedikation mit CYP3A4-Substraten, CYP2D6-Substraten, CYP2C9-Substraten, CYP3A4-Induktoren, CYP3A4-Inhibitoren, CYP2D6-Inhibitoren und CYP2C9-Inhibitoren) und anschliessend die vermuteten Interaktionen mit Ritonavir beschrieben.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ritonavir
Der Metabolismus von Ritonavir kann beeinflusst werden durch gleichzeitige Anwendung von lnduktoren oder lnhibitoren von CYP3A4 sowie von Arzneimitteln, welche ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert werden. Entsprechend kann die Wirksamkeit reduziert oder das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden.
Es ist zu beachten, dass bei einigen Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von Ritonavir beeinflussen können, umgekehrt auch deren Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Gabe von Ritonavir beeinflusst werden kann. Siehe daher auch «Einfluss von Ritonavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel».
CYP3A4 Induktoren
Interaktionsmechanismus: Induktion des Metabolismus von Ritonavir.
Klinische Auswirkungen: Die gleichzeitige Gabe von Ritonavir mit starken CYP3A-Induktoren könnte zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit und der Wirksamkeit von Ritonavir führen.
Erforderliche Massnahmen: Die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren zusammen mit Ritonavir wird nicht empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar, sollte während der Komedikation der klinische Verlauf besonders sorgfältig überwacht werden.
Beispiele für solche Wirkstoffe, deren Anwendung zusammen mit Ritonavir nicht empfohlen wird: Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin und Dexamethason.
Die folgende Tabelle gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an

* 95% KI
CYP3A4 Inhibitoren
Interaktionsmechanismus: Inhibierung des Metabolismus von Ritonavir
Klinische Auswirkungen: Die Bioverfügbarkeit von Ritonavir könnte erhöht sein.
Erforderliche Massnahmen: Vorsicht sollte angewendet werden wenn moderate oder starke CYP3A Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden.
Beispiele für solche Wirkstoffe, welche nur mit Vorsicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden sollten: Clarithromycin, Fluconazol und Saquinavir.
Einfluss von Ritonavir auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Substrate von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und/oder p-Glykoprotein (P-gp)
Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und dem Arzneistoff-Transporter p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch Affinität zu CYP2C9 auf. Der Metabolismus von Arzneimitteln, welche unter Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert werden, kann daher bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Ritonavir erheblich verzögert sein. Dadurch können die Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe erhöht und ihre erwünschten und unerwünschten Wirkungen verstärkt bzw. verlängert werden. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Auch durch Inhibition des genannten Transporters kann es zu einer entsprechenden Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen.
Im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, kann die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Ritonavir zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen.
Nach Beendigung der Behandlung sinken die Plasmakonzentrationen von Ritonavir je nach Dosis und Dauer der Behandlung innerhalb von 1 Tag auf nahezu nicht nachweisbare Konzentrationen. In der Folge sinken auch die Plasmaspiegel der gleichzeitig verabreichten CYP3A4-Substrate allmählich ab. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster sollten deren Plasmaspiegel auch nach Absetzen von Ritonavir überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
Die in der nachfolgenden Tabelle genannten Empfehlungen sind (so nicht explizit anders angegeben) wie folgt definiert:
·«kontraindiziert»: Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.
·«nicht empfohlen»: Eine Anwendung des Arzneimittels während oder in den ersten 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Ritonavir sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, bei welchen Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen. Dies gilt für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite.
·«mit Vorsicht anwenden»: Wird das Arzneimittel zusammen mit Ritonavir angewendet, so wird eine sorgfältige und engmaschige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, bei welchen Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.
Die Tabelle unten gibt das Verhältnis der geometrischen Kleinstquadrat-Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 95% Konfindenzintervall (KI) an. Die Richtung des Pfeils zeigt jeweils die Richtung der Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) (↑ = Erhöhung um mehr als 25%, ↓ = Verringerung um mehr als 20%, ↔ = keine Veränderung (Verminderung um maximal 20% oder Erhöhung um maximal 25%)).

* 90 % KI
Komedikation mit weiteren Substanzen
Zusätzlich zu den im Abschnitt «Kontraindikationen» aufgeführten Arzneimitteln wurde nachgewiesen bzw. wird, basierend auf dem Metabolismus dieser Arzneimittel, vermutet, dass sich die Serumspiegel der folgenden Arzneimittel oder Arzneimittelklassen aufgrund von Interaktionen mit Ritonavir verändern könnten:
Analgetika (Narkotika): Alfentanil¹, Fentanyl¹, Hydrocodon², Hydromorphon5, Codein5, Morphium5, Oxycodon², Tramadol².
Analgetika (nicht-steroidal): Diclofenac³, Flurbiprofen³, Ibuprofen³, Indomethacin³, Ketoprofen5, Ketorolac5, Nabumeton4 (in der Schweiz nicht zugelassen), Naproxen5.
Antiarrhythmika: Lidocain¹.
Antibiotika (Makrolide): Erythromycin¹.
Antidepressiva (trizyklische): Amitriptylin², Clomipramin², Doxepin4*, Imipramin² (in der Schweiz nicht zugelassen), Maprotilin² (in der Schweiz nicht zugelassen), Nortriptylin² (in der Schweiz nicht zugelassen), Trimipramin².
Antidepressiva (andere): Fluoxetin², Fluvoxamin4, Paroxetin², Sertralin¹, Venlafaxin².
Antidiabetika: Glimepirid³, Glipizid³ (in der Schweiz nicht zugelassen), Glibenclamid³.
Antiemetika/Prokinetika: Metoclopramid5, Ondansetron², Promethazin4* (in der Schweiz nicht zugelassen).
Antiepileptika: Carbamazepin¹, Clonazepam², Ethosuximid², Lamotrigin5, Phenobarbital4, Phenytoin³.
Antihistaminika: Loratadin¹.
Antihypertonika: Bosentan¹, Doxazosin4*, Losartan³, Terazosin4*.
Antimykotika: Itraconazol¹, Miconazol¹.
Antivirale Mittel gegen HCV: Glecaprevir/Pibrentasvir1
Beta-Blocker: Betaxolol4*, Metoprolol², Pindolol² (in der Schweiz nicht zugelassen), Propranolol³, Timolol².
Durchblutungsfördernde Mittel: Pentoxifyllin4.
Ergotalkaloide und Derivate: Bromocriptin¹, Ergometrin, Methylergometrin4.
Immunsuppressiva: Cyclosporin¹, Tacrolimus¹, Sirolimus1.
Kalziumkanal-Blocker: Amlodipin¹, Diltiazem¹, Felodipin¹, Isradipin¹, Nifedipin¹, Nimodipin¹, Nitrendipin¹, Verapamil¹.
Kortikosteroide: Dexamethason¹, Prednison².
Lipidsenker: Fluvastatin¹, Gemfibrozil4, Pravastatin².
Mittel gegen Parasiten: Albendazol4, Atovaquon5, Chinin¹, Chloroquin4, Metronidazol4, Proguanil³, Pyrimethamin4.
Mittel gegen Diarrhö: Loperamid5.
Mittel zur Ulkustherapie: Lansoprazol³, Omeprazol³.
Neuroleptika: Haloperidol², Perphenazin2* (in der Schweiz nicht zugelassen), Risperidon².
Psychostimulantien: Amphetamine und Amphetaminderivate², Methylphenidat4.
Sedativa: Lorazepam5, Oxazepam5, Propofol5, Temazepam5.
Zytostatika: Apalutamid4,, Cyclophosphamid³, Daunorubicin4*(in der Schweiz nicht zugelassen), Doxorubicin4*, Etoposid², Fostamatinib's Metabolit R4062, Ifosfamid³, Paclitaxel², Abemaciclib1, Encorafenib1, Tamoxifen¹, Dasatinib¹, Ivosidenib1, Nilotinib¹, Vinblastin², Vincristin².
¹ >3x Anstieg der AUC
² 1,5-3x Anstieg der AUC
³ 1,5-3x Anstieg oder Abfall der AUC
4 Mögliche Interaktion mit unbekannter Auswirkung (*ein Anstieg der AUC ist sehr wahrscheinlich)
5 Mögliche Abnahme der AUC
Aufgrund der veränderten Serumspiegel dieser Arzneimittel sollten diese ohne eine vorherige sorgfältige Beurteilung der möglichen Risiken und Vorteile nicht gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Ritonavir müssen die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel sorgfältig überwacht werden.
Da Ritonavir stark an Proteine bindet, sollte die Möglichkeit einer gesteigerten therapeutischen und toxischen Wirkung aufgrund der Verschiebung der Eiweissbindung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel in Betracht gezogen werden.
Es wurde über neurologische und kardiale Ereignisse berichtet, wenn Ritonavir gleichzeitig mit Fluoxetin eingenommen wurde. Das mögliche Vorliegen einer Wechselwirkung kann nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Basierend auf prospektiven Meldungen an das Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Registry (APR)) von ca. 6100 Lebendgeburten nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen (darunter mehr als 2800 Lebendgeburten nach Exposition im ersten Trimenon und mehr als 3200 Lebendgeburten nach Exposition im zweiten und dritten Trimenon) zeigte sich kein Unterschied bezüglich der Gesamtrate von Geburtsgebrechen nach Exposition gegenüber Ritonavir verglichen mit der Rate für Geburtsgebrechen von 2,7 % in der US-amerikanischen Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). Die Prävalenz von Geburtsgebrechen bei Lebendgeburten betrug nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen im ersten Trimenon 2,3 % (95%-KI: 1,7 % - 2,9 %) und nach Exposition gegenüber Ritonavir-haltigen Behandlungen im zweiten und dritten Trimenon 2,9 % (95%-KI: 2,3 % - 3,5 %).
Dieses Arzneimittel sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Barriere- oder andere nicht-hormonelle Methoden zur Empfängnisverhütung sollten bei einer Verabreichung von Ritonavir in therapeutischen oder geringen Dosierungen angewendet werden.
Gemäss den begrenzten veröffentlichten Daten ist Ritonavir in der Muttermilch nachweisbar.
Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Ritonavir auf gestillte Kinder oder die Wirkungen der Substanz auf die Milchproduktion vor. Aufgrund der Möglichkeit (1) einer HIV-Übertragung (bei HIV-negativen Kindern), (2) der Entwicklung einer Virusresistenz (bei HIV-positiven Kindern) und (3) schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern sind Mütter, die Ritonavir erhalten, anzuweisen, auf das Stillen zu verzichten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurde nicht gesondert untersucht, ob Ritonavir die Fähigkeit zur Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinflusst. Es sollte jedoch bei der Teilnahme am Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen beachtet werden, dass Benommenheit und Schwindel bekannte Nebenwirkungen von Ritonavir sind. Ritonavir kann die unerwünschten Wirkungen anderer Arzneimittel verstärken.

Unerwünschte Wirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und anderen Proteaseinhibitoren müssen die jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel, einschliesslich der unerwünschten Wirkungen, beachtet werden.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen mit möglichem, wahrscheinlichem oder unbekanntem Zusammenhang mit Ritonavir wurden in klinischen Studien der Phasen II und III und in Spontanmeldungen berichtet (Häufigkeiten >10% werden einzeln in Klammern angegeben):
In klinischen Studien (Phase II/III) wurden bei >2% der 1033 Patienten die folgenden Nebenwirkungen beobachtet, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht:
Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Asthenie, Geschmacksstörungen, periorale und periphere Parästhesie wurden am häufigsten beobachtet und stehen in einem kausalen Zusammenhang mit Ritonavir.
Nachfolgend sind mässige bis schwere Nebenwirkungen, bei denen ein möglicher, wahrscheinlicher oder unbekannter Zusammenhang mit Ritonavir besteht, aufgelistet. Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 - < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 - < 1/100), selten (≥1/10'000 - < 1/1000).
Unerwünschte Wirkungen von mässiger bis schwerer Intensität aus klinischen Studien (Phase II/III) bei erwachsenen Patienten (n = 1033)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pharyngitis.
Selten: Follikulitis, infektiöse Hepatitis, interstitielle Pneumonie, Pyelonephritis, Abszess am Zahn, Urethritis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Lymphadenopathie.
Selten: Lymphozytose, Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Hyperästhesie, Somnolenz.
Gelegentlich: Hypästhesie, Presynkope, Tremor, Lethargie, Parosmie, Gesichtsfeldstörungen.
Selten: Ageusie, Amnesie, Aphasie, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, kognitive Störungen, Krämpfe, Grand mal Anfall, verminderte Aufmerksamkeit, Migräne, Neuralgie, Paralyse.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Verminderter Appetit, Hyperlipidämie.
Gelegentlich: Dehydratation, Diabetes mellitus, Hyperurikämie.
Selten: Hypovitaminose.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Angst.
Gelegentlich: Depression, Persönlichkeitsstörungen, Nervosität, abnormale Träume, Desorientierung, euphorische Gemütslage, Halluzination, verringerte Libido.
Selten: Agitation, emotionale Störungen, major depression, sexuelle Hemmung, Alpträume, Tic.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Uveitis, Augenschmerzen.
Selten: Blepharitis, Diplopie, vermindertes Farbensehen, Iritis, Photophobie, reduzierte Sehschärfe, Sehbehinderung, verändertes Elektrooculogramm und Elektroretinogramm.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Ohrbeschwerden, Ohrenschmerzen, Hörschwäche, Tinnitus, Vertigo, vermehrter Ohrenschmalz.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, posturale Hypotension.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Orale Parästhesie, aphthöse Stomatitis, Mundulzeration, Oberbauchschmerzen, Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Würgen, Veränderung des Bauchumfangs, Verstopfung, Aufstossen, orale Hypoästhesie, Colitis, Dysphagie, Blut im Stuhl, Schmerzen in der Speiseröhre.
Selten: Cheilitis, Morbus Crohn, hämorrhagischer Durchfall, Unbehagen im Oberbauch, heller Stuhl, Gastritis, Gastroenteritis, Zahnfleischrückgang, Hyperchlorhydrie, Oesophagitis, Pankreatitis, Schmerzen im Rectum.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hepatotoxizität.
Selten: Cholangitis, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Hyperhidrose, Nachtschweiss, Empfinden von Hautbrennen, Molluscum contagiosum.
Selten: Kalter Schweiss, Kontaktdermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, trockene Haut, Ekchymose, Ekzem, Erythema multiforme, Photosensibilitätsreaktion, follikulärer Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, Rosacea, Seborrhoe, Urticaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelspasmen, steife Gelenke, Arthrose, Muskelschwäche, muskulo-skeletale Steifheit.
Selten: Schmerzen in der Flankengegend, Gelenkschwellung, Myositis, Nackenschmerzen, Schmerzen im Bereich des Kiefergelenkes, Rhabdomyolyse.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Dysurie, Harnverhaltung.
Selten: Nierensteine, Nykturie, Nierenversagen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Potenzstörungen, Peniserkrankungen.
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Asthenie, Fieber, Unwohlsein.
Gelegentlich: Erkältungen, influenzaartige Erkrankungen, Schmerzen, Beschwerden in der Brust, Brustschmerzen, Reizbarkeit, Durst.
Selten: Unbehagen, Empfinden von kalt, Gang-Störung, Ödem, Anfälligkeit.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Selten: akzidentielle Verletzung mit Prellung.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtsabnahme, Amylase im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht, erhöhte Körpertemperatur.
Selten: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Kalziumgehalt im Blut erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, anormale hepatische Enzyme, neurologische Untersuchung anormal.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Irritation im Rachen.
Gelegentlich: Dyspnoe.
Selten: Trockener Rachen, Schluckauf, Hypoventilation, Atmungsstörung, Verstopfung der Nasennebenhöhlen.
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (kumulative Daten)
Die folgende Listung umfasst andere behandlungserforderliche unerwünschte Wirkungen (mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang), welche bei ≥ 1% der erwachsenen Patienten nach Einnahme von Norvir aufgetreten sind. Die Angaben stammen von kumulativen Daten aus kombinierten Phase II-IV Studien (n = 1755).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Urtikaria und Gesichtsödem*.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel* (15,6%), Geschmacksstörung* (16,2%), Parästhesie (einschliesslich orale Parästhesie)* (50,7%), periphere Neuropathie (10,1%).
Häufig: Synkope*.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gicht*, Hypercholesterämie*, Hypertriglyzeridämie*.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Verwirrtheit*, Aufmerksamkeitsstörung.
Augenerkrankungen
Häufig: verschwommenes Sehen.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hautrötungen, Hitzegefühl* (13,2%).
Häufig: Hypertonie*, Hypotonie einschliesslich orthostatische Hypotonie*, kalte Extremitäten*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Ober- und Unterbauchschmerzen* (26,4%), Übelkeit (57,4%), Durchfall einschliesslich schwerem mit Elektrolytstörungen* (67,9%), Erbrechen* (31,9%), Dyspepsie (11,5%).
Häufig: Flatulenz, gastrointestinale Blutungen*, gastro-oesophageale Refluxbeschwerden (GERD).
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Bilirubinkonzentration im Blut erhöht (einschliesslich Gelbsucht)*, Hepatitis (einschliesslich erhöhter AST, ALT, GGT)*.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (einschliesslich erythematöser und makulopapulöser Ausschlag)* (27,1%), Juckreiz* (12,2%).
Häufig: Akne*.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie und Rückenschmerzen* (18,6%).
Häufig: Myopathie/Kreatinphospokinase erhöht*, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: vermehrtes Wasserlassen*.
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Müdigkeit einschliesslich Asthenie* (46,2%).
Häufig: Ödem und peripheres Ödem*.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten* (21,7%), oropharyngeale Schmerzen* (15,9%).
* Term beinhaltet mehrere ähnliche MedDRA Terms
Post Marketing Überwachung (Häufigkeitsangabe «Nicht bekannt»)
Leber- und Gallenerkrankungen
Leberfunktionsstörung, hepatische Transaminasen erhöht, Pankreatitis.
Erkrankungen des Nervensystems
Krampfanfälle.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Allergische Reaktionen einschliesslich Urtikaria, leichter Ausschlag, Quincke Ödem, Toxische epidermale Nekrolyse (TEN).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Bronchospasmus.
Herzerkrankungen
Herzinfarkt.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Lipodystrophie-Syndrom, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterolämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlaktatämie, Hyperurikämie.
Allgemeine Erkrankungen
Angioödem, anaphylaktischer Schock, Stevens-Johnson Syndrom, Dehydration.
Untersuchungen
Studien ≥1%: niedriger Kaliumspiegel, tiefere Spiegel an freiem und totalem Thyroxin (T4), erhöhte Glukosewerte, niedriger Gesamtkaliumspiegel, erhöhte Magnesiumwerte.
Studien ≥1%: niedriger WBC (16%), Erythrozyten erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt, Neutrophile erniedrigt, Eosinophile erhöht, WBC erhöht, Neutrophile erhöht, verlängerte Prothrombinzeit.
Hepatische Funktionsstörungen: wurden mit einigen Todesfällen berichtet. Diese wurden im Allgemeinen bei Patienten mit mehrfachen Begleittherapien und/oder fortgeschrittener AIDS-Erkrankung beobachtet.
Bei Patienten, die mit Norvir in Monotherapie oder Kombination mit anderen antiretroviral wirkenden Arzneimitteln behandelt wurden, trat eine Erhöhung der Leberwerte für Transaminasen um mehr als das Fünffache der Obergrenze der Normalwerte sowie Hepatits und Ikterus auf.
Pankreatitis wurde bei Patienten, die eine Norvir-Therapie erhalten, einschliesslich jenen mit Hypertriglyceridämie beobachtet; in einigen Fällen mit letalem Ausgang. Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung scheint ein Risiko für erhöhte Triglyceride und Pankreatitis zu bestehen.
Eine Pankreatitis sollte in Betracht gezogen werden, wenn die klinischen Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen) oder abweichende Laborwerte (erhöhte Serumwerte der Lipase oder Amylase) auf das Vorhandensein einer Pankreatitis hinweisen. Patienten mit diesen Anzeichen oder Symptomen sollten genau untersucht werden und, wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte die Norvir-Therapie abgebrochen werden.
In seltenen Fällen wurde über Rhabdomyolyse bei Proteaseinhibitoren, insbesondere in Kombination mit Nukleosidanaloga, berichtet.
Metabolische Parameter
Im Zuge einer antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, der Lipidwerte im Blut und des Blutzuckerspiegels kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hyperglykämien wurden bei einzelnen Personen mit oder ohne bekanntem Diabetes beobachtet. Eine Ursache und ein Zusammenhang konnten bisher nicht festgestellt werden.
Bei Kombination mit Zidovudin kam es zu einer erhöhten Nebenwirkungsrate (vor allem Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Asthenie, periorale Parästhesien).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur eingeschränkte Erfahrungen bezüglich einer akuten Überdosierung von Ritonavir beim Menschen vor. Ein Patient, der bei klinischen Prüfungen 1500 mg Ritonavir/Tag über zwei Tage einnahm, klagte über Parästhesien, die nach Senkung der Dosis verschwanden. In einem Fall trat ein Nierenversagen mit Eosinophilie auf.
Die bei Tieren beobachteten Vergiftungszeichen bestehen aus verminderter Aktivität, Ataxie, Atemnot und Zittern.
Gegen die Überdosierung von Ritonavir gibt es kein spezielles Gegenmittel. Die Behandlung einer Überdosierung von Ritonavir sollte allgemeine Massnahmen umfassen, wie z.B. die Überwachung der Vitalfunktionen und die Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der Löslichkeit und einer möglichen Ausscheidung durch den Verdauungstrakt wird empfohlen, zur Behandlung der Überdosierung eine Magenspülung durchzuführen und Aktivkohle zu verabreichen. Da Ritonavir in hohem Masse von der Leber umgesetzt wird und eine hohe Proteinbindung besitzt, ist eine nennenswerte Beseitigung von Ritonavir durch Dialyse nicht zu erwarten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AE03
Wirkungsmechanismus
Ritonavir ist ein oral wirkender, peptidomimetischer Hemmer der HIV-1- und HIV-2-Aspartylproteasen. Durch die Hemmung der HIV-Proteasen ist das Enzym nicht mehr zur Verarbeitung des gag-pol-Polyproteins fähig. Dies verursacht die Entstehung von HIV-Partikeln mit einer unreifen Morphologie, die nicht in der Lage sind, einen neuen Infektionskreislauf in Gang zu setzen. Ritonavir hat eine besondere Affinität gegenüber den HIV-Proteasen und nur eine gering hemmende Wirkung gegenüber menschlichen Aspartylproteasen.
In vitro-Daten weisen darauf hin, dass Ritonavir gegenüber allen HIV-Stämmen wirksam ist, die in einer Reihe transformierter und primärer menschlicher Zelllinien untersucht wurden. Die Konzentration von Ritonavir, die zu einer Hemmung der Virusreplikation in vitro um 50% bzw. 90% führt, beträgt ca. 0,02 µM bzw. 0,11 µM. Eine ähnliche Wirksamkeit fand sich sowohl bei AZT-empfindlichen als auch AZT-resistenten HIV-Stämmen. Untersuchungen zur Messung der direkten Zelltoxizität von Ritonavir gegen verschiedene Zelllinien zeigten keine direkte Toxizität bei Konzentrationen bis zu 25 µM, dadurch ergab sich ein therapeutischer Index in vitro von mindestens 1000.
Resistenzen
Ritonavir-resistente Isolate von HIV-1 wurden in vitro ausgewählt. Die resistenten Isolate zeigten eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die genotypische Analyse zeigte, dass die Resistenz in erster Linie auf spezifische Aminosäure-Substitutionen in der HIV-1-Protease an Kodon 82 und 84 zurückzuführen war.
Die Empfindlichkeit der klinischen Isolate gegenüber Ritonavir wurde in kontrollierten klinischen Studien überwacht. Bei einigen Patienten, die eine Monotherapie mit Ritonavir erhielten, entwickelten sich HIV-Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Serielle genotypische und phänotypische Analysen wiesen darauf hin, dass sich die Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir regelmässig und schrittweise verringerte. Die ersten Mutationen traten an den Positionen 82 (Val in Ala oder Phe), 54 (Ile in Val ), 71 (Ala in Val oder Thr) und 36 (Ile in Leu) auf, gefolgt von Kombinationen von Mutationen an weiteren fünf spezifischen Aminosäurenpositionen. In vivo isolierte Virenstämme, welche ein unverändertes Kodon 82 aufwiesen, zeigten keine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir. Die Mutation des Kodons 82 scheint dabei notwendig aber nicht ausreichend zu sein, um eine phänotypische Resistenz zu erzeugen. Phänotypische Resistenz wurde als eine ≥5-fache Reduktion der in vitro-Sensitivität, bezogen auf den Ausgangswert, definiert. Die klinische Relevanz der phäno- und genotypischen Veränderungen, die mit einer Ritonavir-Therapie assoziiert sind, wurde nicht untersucht.
Kreuzresistenzen mit anderen antiviralen Substanzen
In seriellen HIV-Isolaten von sechs Patienten unter Ritonavir-Therapie fand sich in vitro eine herabgesetzte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir, dagegen konnte in vitro bei diesen Isolaten aber keine entsprechende Herabsetzung der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir im Vergleich zu den entsprechenden, anfänglichen Isolaten beobachtet werden. Dennoch konnte in Isolaten bei zwei dieser Patienten eine herabgesetzte Empfindlichkeit (8fach) gegenüber Indinavir in vitro festgestellt werden. Isolate von fünf Patienten wurden auch auf Kreuzresistenz gegenüber Amprenavir und Nelfinavir untersucht. Bei Isolaten von zwei Patienten zeigte sich dabei eine 12-14fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Nelfinavir, jedoch keine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir. Eine Kreuzresistenz zwischen Ritonavir und RT(reverse transcriptase)-Hemmern ist aufgrund der unterschiedlichen, beteiligten Zielenzyme unwahrscheinlich. Ein in vitro untersuchtes AZT-resistentes HIV-Isolat behielt die vollständige Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir bei.
Pharmakodynamik
Siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirkung von Ritonavir (Monotherapie oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen) auf biologische Marker zur Messung der Krankheitsaktivität, wie z.B. die Anzahl der CD4-Zellen und viralen RNS im Serum wurden in mehreren Studien an HIV-1-Patienten untersucht. Die nachfolgend genannten sind die wichtigsten Studien.
Anwendung bei Erwachsenen
Eine kontrollierte Studie mit Ritonavir als Zusatztherapie («add-on») von HIV-1 positiven Patienten, die ausgiebig mit Nukleosidanaloga vorbehandelt waren und eine CD4-Zahl von ≤100 Zellen/µl aufwiesen, ergab einen Rückgang der Mortalität sowie der AIDS-definierenden Ereignisse. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug die durchschnittliche Abweichung des anfänglichen HIV-RNS-Spiegels unter 16 Wochen Therapie -0,79 log10 (maximaler durchschnittlicher Rückgang: 1,29 log10) im Vergleich zu -0,01 log10 bei der Kontrollgruppe. Am häufigsten wurden in dieser Studie die Nukleoside Zidovudin, Stavudin, Didanosin und Zalcitabin verabreicht.
In einer Studie mit weniger fortgeschrittenen HIV-1 positiven Patienten (CD4-Zahl 200 - 500 Zellen/µl) ohne antiretrovirale Vorbehandlung, wies Ritonavir in Kombinationstherapie mit Zidovudin sowie in Monotherapie eine Verminderung des Virusspiegels im Plasma sowie einen CD4- Zellanstieg auf. Die Wirkung der Ritonavir-Monotherapie schien unerwarteterweise mindestens genauso stark zu sein wie die Wirkung einer Kombinationstherapie; ein Befund, der bisher noch nicht adäquat geklärt werden konnte. Bei der mit Ritonavir behandelten Gruppe betrug unter 48 Wochen Therapie die durchschnittliche Abweichung der HIV-RNS-Spiegel -0,88 log10 im Vergleich zu -0,66 log10 bei der mit Ritonavir und Zidovudin behandelten Gruppe und -0,42 log10 in der Monotherapie mit Zidovudin.
In Hinblick auf die Dauer der Behandlung mit Ritonavir sollte der Virusspiegel wegen des möglichen Auftretens einer Resistenz berücksichtigt werden, wie in «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» beschrieben.
In einer offenen Studie mit 32 bisher noch nicht antiretroviral behandelten HIV-1-positiven Patienten unter Kombinationstherapie mit Ritonavir, Zidovudin und Zalcitabin verringerte sich der Virusspiegel (durchschnittliche Verminderung in der 20. Woche um 1,76 log10).

Pharmakokinetik

Absorption
Da Ritonavir nicht zur parenteralen Verabreichung zur Verfügung steht, wurde die absolute Bioverfügbarkeit nicht bestimmt.
Nach einer Einzeldosis von 600 mg Ritonavir wurden maximale Blutspiegel (Cmax) von 14,7 ± 3,3 µg/ml nach 4,2 ± 0,9 Stunden (tmax) gefunden.
Die Pharmakokinetik von Ritonavir bei Mehrfachgabe wurde bei nicht nüchternen HIV-positiven erwachsenen Probanden untersucht. Bei Mehrfachgabe ist die Kumulation von Ritonavir etwas geringer als eine Einzeldosis erwarten liesse, was auf einen zeit- und dosisabhängigen Anstieg der apparenten Clearance (Cl/F) zurückzuführen ist. Die Talspiegel von Ritonavir sanken mit der Zeit, was möglicherweise auf eine Enzyminduktion zurückzuführen ist. Nach 2 Wochen stabilisierten sie sich jedoch wieder. Im Fliessgleichgewicht wurden bei einer Dosis von zweimal täglich 600 mg maximale Konzentrationen (Cmax) und minimale Konzentrationen (Cmin) von 11,2 ± 3,6 bzw. 3,7 ± 2,6 µg/ml (Mittelwerte ± Standardabweichung) beobachtet.
In einem Dosierungsintervall von 12 Stunden lag die AUC12h bei 77,5 ± 31,5 µg·h/ml.
Nahrung verringert die Bioverfügbarkeit von Norvir Filmtabletten. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg der Norvir Filmtablette zusammen mit einer normal- oder hochkalorischen Mahlzeit, wird eine mittlere Abnahme von 20-23% der AUC und Cmax im Vergleich zur Verabreichung der Filmtabletten unter nüchternen Bedingungen beobachtet. Trotzdem sollen Norvir Filmtabletten zu den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Pharmakokinetik von Ritonavir ist dosisabhängig: Bei zunehmender Dosis wurde ein überproportionaler Anstieg der Blutspiegelkurve (AUC) und der Cmax beobachtet. Die Einnahme zu den Mahlzeiten führt zu höheren Wirkstoffkonzentrationen als die Einnahme im nüchternen Zustand.
Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Blutspiegelkurve (AUC) bzw. der Cmax beobachtet. Die pharmakokinetischen Parameter von Ritonavir standen in keinem statistisch bedeutsamen Zusammenhang mit dem Körpergewicht oder der fettfreien Körpermasse.
Distribution
Das apparente Verteilungsvolumen (VB/F) von Ritonavir beträgt ca. 20-40 l nach einer Einzeldosis von 600 mg. Die Eiweissbindung von Ritonavir im menschlichen Plasma beträgt ca. 98-99%. Ritonavir bindet sowohl an das humane saure alpha-1-Glycoprotein (AAG) als auch an humanes Serumalbumin (HSA) mit vergleichbaren Affinitäten. Die Plasmaproteinbindung ist im gesamten Konzentrationsbereich von 1 – 100 µg/ml konstant.
Untersuchungen zur Gewebeverteilung mit 14C-markiertem Ritonavir bei Ratten zeigten, dass die höchsten Konzentrationen von Ritonavir in Leber, Nebennieren, Pankreas, Nieren und Schilddrüse vorlagen. Die in den Lymphknoten von Ratten gemessenen Gewebe-Plasma-Quotienten von ca. 1 lassen darauf schliessen, dass sich Ritonavir auch im Lymphgewebe verteilt. In das Gehirn tritt Ritonavir nur geringfügig über.
Metabolismus
Es wurde festgestellt, dass Ritonavir in hohem Masse in der Leber durch Cytochrom P450, in erster Linie das Isoenzym CYP3A4 und in geringerem Ausmass durch CYP2D6, metabolisiert wird. Tierexperimentelle sowie in vitro-Untersuchungen mit Mikrosomen aus der menschlichen Leber wiesen nach, dass Ritonavir in erster Linie einem oxidativen Stoffwechsel unterliegt. Beim Menschen wurden fünf Metabolite von Ritonavir identifiziert. Das Stoffwechselprodukt der Isopropylthiazol-Oxidation (M-2) ist der Hauptmetabolit, dessen antivirale Wirkung mit der Muttersubstanz vergleichbar ist. Die Blutspiegelkurve (AUC) des Stoffwechselproduktes M-2 betrug jedoch ca. 3% der AUC der Muttersubstanz.
Elimination
Untersuchungen am Menschen mit radioaktiv markiertem Ritonavir zeigten, dass die Ausscheidung von Ritonavir in erster Linie über das hepatobiliäre System erfolgt. Ca. 86% der radioaktiv markierten Substanz wurden im Stuhl wiedergefunden, vermutlich handelt es sich bei einem Teil davon (34%) um nicht absorbierte Substanz. In diesen Untersuchungen stellte sich heraus, dass die Ausscheidung von Ritonavir über die Niere von untergeordneter Bedeutung ist (11,3% der Dosis, 3,5% als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden). Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen in tierexperimentellen Studien überein.
Die Halbwertszeit (t½) von Ritonavir betrug ca. 3 bis 5 Stunden. Die apparente Fliessgleichgewicht-Clearance bei Patienten, die mit 600 mg zweimal täglich behandelt wurden, betrug durchschnittlich 8,8 ± 3,2 l/h. Die renale Clearance betrug durchschnittlich weniger als 0,1 l/h und blieb innerhalb des gesamten Dosisbereiches relativ konstant.
Der Zeitraum bis zur maximalen Konzentration (Tmax) blieb bei ca. 4 Stunden mit steigender Dosis konstant.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Zur Zeit liegen noch keine Daten spezifisch für diese Patientengruppe vor. Da Ritonavir stark proteingebunden vorliegt, ist es nicht wahrscheinlich, dass es durch Hämo- oder Peritonealdialyse in hohem Masse entfernt wird.
Leberinsuffizienz
Nach der Mehrfachgabe von Ritonavir an gesunde Probanden (500 mg zweimal täglich) und Probanden mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (400 mg zweimal täglich) war die Wirkstoffkonzentration nach Normalisierung der Dosis zwischen diesen beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Präklinische Daten

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe erwiesen sich Leber, Netzhaut, Schilddrüse und Nieren als die wichtigsten Zielorgane. Die Leberveränderungen betrafen die Leberzellen, das Gallensystem und die Phagozyten und gingen mit einem Anstieg der Leberenzyme einher. Eine Hyperplasie des Netzhautpigmentepithels und eine Netzhautdegeneration wurden in allen Untersuchungen an Nagern, die mit Ritonavir durchgeführt wurden, festgestellt, nicht aber bei Hunden. Untersuchungen der Ultrastruktur lassen darauf schliessen, dass diese Netzhautveränderungen Folgeerscheinungen einer Phospholipidose sind. Klinische Untersuchungen lieferten jedoch keine Hinweise auf durch die Prüfsubstanz induzierte Augenveränderungen beim Menschen. Sämtliche Veränderungen an der Schilddrüse waren nach Absetzen von Ritonavir reversibel. Klinische Untersuchungen am Menschen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Schilddrüsenfunktionstests. Bei Ratten wurden Nierenveränderungen wie z.B. eine Degeneration der Nierenkanälchen, chronische Entzündung und Proteinurie festgestellt, die jedoch vermutlich auf speziesspezifische, spontane Erkrankungen zurückzuführen sind. In klinischen Studien wurden ausserdem keine klinisch relevanten Nierenveränderungen festgestellt.
In den bisher durchgeführten in vitro- und in vivo-Untersuchungen, wie Ames-Test mit S. typhimurium und E. coli, Mäuselymphomtest, Mausmikronucleustest und Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten, erwies sich Ritonavir weder als mutagen noch als klastogen. Langzeitkanzerogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten lassen ein für diese Arten spezifisches Tumorpotential erkennen, welches für den Menschen aber als nicht relevant angesehen werden kann.
Reproduktionstoxikologie
Es wurden keine durch Ritonavir bedingten Fehlbildungen bei Ratten oder Kaninchen festgestellt. Die bei Ratten beobachtete Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringertes Gewicht der Föten sowie verzögerte Knochenbildung und Entwicklungsstörungen und viszerale Veränderungen einschliesslich verzögerter Hodensenkung) trat bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf. Bei Kaninchen trat eine Entwicklungstoxizität (Embryoletalität, verringerte Grösse des Wurfs und verringertes Gewicht der Föten) bei einer für das Muttertier toxischen Dosis auf.
Die Ausscheidung in die Milch wurde nicht in Tierversuchen untersucht, jedoch zeigte eine an Ratten durchgeführte Studie einige Wirkungen auf die Entwicklung der Nachkommenschaft während der Laktation, die mit der Ausscheidung von Ritonavir in die Milch bei dieser Tierart in Zusammenhang zu bringen sind.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Norvir darf nur bis zum mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Norvir Filmtabletten sollten bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) gelagert und vor Ablauf des auf der Flasche aufgedruckten Verfallsdatums aufgebraucht werden.
In der Originalverpackung aufbewahren.

Zulassungsnummer

60090 (Swissmedic).

Packungen

Einzelpackung (5 Tage): 1 Flasche zu 30 Filmtabletten. (A)

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6330 Cham.

Stand der Information

November 2020.