ZusammensetzungWirkstoff: Carbonei (13C) Ureum (13C-Harnstoff).
Keine Hilfsstoffe.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitPulver, Test-Kit für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: 75 mg.
Pulver, Test-Kit für Kinder im Alter von 3–11 Jahren: 45 mg.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenDer Helicobacter Test INFAI kann zur in vivo Diagnose einer Helicobacter pylori Infektion des Magens und des Zwölffingerdarms angewendet werden.
Dosierung/AnwendungHelicobacter Test INFAI ist ein Atemtest. Er ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.
Zur Durchführung des Atemtests bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren sind 200 ml 100%iger Orangensaft oder 1 g Zitronensäure gelöst in 200 ml Wasser, bei Kindern von 3–11 Jahren 100 ml 100%iger Orangensaft (als vorweg eingenommene Testmahlzeit) notwendig. Zum Lösen des 13C-Harnstoff-Pulvers wird Trinkwasser verwendet.
Der Patient muss vor der Anwendung mehr als 6 Stunden gefastet haben, vorzugsweise über Nacht. Die Durchführung des Tests dauert ca. 40 Minuten.
Sollte es notwendig sein, den Test zu wiederholen, soll dies nicht vor dem nächsten Tag erfolgen.
Eine Keimreduktion von Helicobacter pylori kann zu falsch-negativen Ergebnissen führen. Daher soll der Test frühestens 4 Wochen nach systemischer antibakterieller Therapie und 4 Wochen nach der letzten Verabreichung eines säuresekretionshemmenden Medikamentes durchgeführt werden. Beides kann den Helicobacter pylori Status beeinflussen. Dies ist insbesondere nach einer Helicobacter-Eradikationstherapie wichtig.
Durchführung des Atemtests
1. Der Test soll in Anwesenheit einer fachlich qualifizierten Person durchgeführt werden.
2. Jeder Patient soll mittels des Patientendokumentationsbogens dokumentiert werden.
Es wird empfohlen, dass der Patient den Test in Ruhelage durchführt.
3. Der Test beginnt mit der Sammlung von Proben zur Bestimmung der Ausgangswerte (00-Minuten-Wert):
Man nehme den Strohhalm und die beiden Probenröhrchen mit der Aufschrift «Probenzeit: 00-Minuten-Wert» aus dem Testset.
Von einem der Probenröhrchen wird der Stopfen entfernt, der Strohhalm ausgewickelt und in das Behältnis gehalten.
Gleichmässig durch den Strohhalm ausatmen, bis die Innenwand des Probenröhrchens beschlägt.
Der Strohhalm wird dann unter fortgesetztem Ausatmen aus dem Proberöhrchen entfernt und das Röhrchen sofort mit dem Stopfen verschlossen (sollte das Probenröhrchen länger als 30 Sekunden geöffnet bleiben, kann das Testergebnis verfälscht sein!).
Das Probenröhrchen soll senkrecht gehalten werden und das Barcodeetikett «00-Minuten-Wert» so aufgeklebt werden, dass die Linien des Barcode in horizontaler Ebene verlaufen.
4. Nun wird auch das zweite Probenröhrchen (Aufschrift: «Probenzeit: 00-Minuten-Wert») mit Atem gefüllt, in dem man wie oben beschrieben vorgeht.
5. Danach
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: 200 ml 100%igen Orangensaft oder 1 g Zitronensäure gelöst in 200 ml Wasser rasch trinken.
Kinder im Alter von 3–11 Jahren: 100 ml 100%igen Orangensaft rasch trinken.
6. Jetzt folgt die Herstellung der Testlösung:
Der Behälter mit der Aufschrift «13C-Harnstoff-Pulver» wird aus dem Testset entnommen, geöffnet und etwa dreiviertel des Volumens mit Trinkwasser gefüllt.
Den Behälter schliessen und vorsichtig schütteln, bis das Pulver ganz gelöst ist.
Den Inhalt in ein Trinkglas schütten.
Den 13C-Harnstoff Behälter noch ein zweites und drittes Mal bis zum Rand füllen und den Inhalt jeweils in das Trinkglas schütten (die Gesamtmenge an Trinkwasser sollte ungefähr 30 ml betragen).
7. Diese Testlösung muss nun schnell vom Patienten getrunken werden und die Einnahmezeit muss festgehalten werden.
8. 30 Minuten nach der Einnahme der Testlösung (Punkt 7) werden die «30-Minuten-Wert»-Proben in die beiden in der Packung verbliebenen Probenröhrchen (Aufschrift: «Probenzeit: 30-Minuten-Wert») wie unter Schritt 3 und 4 beschrieben, gesammelt. Man benutzt die Barcodeetiketten «30-Minuten-Wert» für diese Proben.
9. Das für den Patientendokumentationsbogen vorgesehene Barcodeetikett auf den Bogen kleben. Nach Beendigung des Tests wird die Packung mit dem vorgesehenen Aufkleber verschlossen.
10. Die Probenröhrchen müssen dann in der Originalverpackung zu einem qualifizierten Labor zur Analyse geschickt werden.
Analyse der Atemproben und Testspezifikationen
Die in 10 ml Glas- oder Kunststoffprobenröhrchen gesammelten Atemproben werden mit einem Isotopen-Verhältnis-Massenspektrometer (IRMS) analysiert.
Die Bestimmung des 13C/12C-Isotopenverhältnisses des Kohlendioxids der Atemproben ist ein integrierter Bestandteil des Testkits Helicobacter Test INFAI. Die Genauigkeit des Tests hängt entscheidend von der Qualität der Atemanalyse ab. Die Gerätespezifikationen des Massenspektrometers wie Linearität, Stabilität (Referenzgas-Präzision) und die Präzision der Messung sind für die Genauigkeit der Analyse von fundamentaler Bedeutung.
Es muss sichergestellt sein, dass die Analyse von einem qualifizierten Labor durchgeführt wird. Die im Zulassungsantrag validierte Methode ist wie folgt beschrieben:
Probenvorbereitung
Zur massenspektrometrischen Bestimmung des 13C/12C-Verhältnisses im Kohlendioxid der Atemproben muss das Kohlendioxid aus der Probe isoliert und dem Massenspektrometer zugeführt werden. Das automatische Probenaufbereitungssystem des für die Analyse des Atemtests vorgeschriebenen Isotopenmassenspektrometers basiert auf einer gaschromatographischen Trennung mittels «Continuous-flow»-Technik.
Das Wasser der Atemprobe wird durch eine Nafion-Wasserfalle oder durch das gaschromatographische System, welches die einzelnen gasförmigen Bestandteile mit Helium als Eluent auftrennt, entfernt. Die durch Auftrennung isolierten Gase der Atemluft werden durch einen Ionisierungsdetektor nachgewiesen. Das Kohlendioxid wird durch seine charakteristische Retentionszeit identifiziert und in das massenspektrometrische System überführt.
Massenspektrometrische Analyse
Zur Analyse des isolierten Kohlendioxids werden die Gasmoleküle ionisiert, in einem Ionenstrahl gebündelt, in einem elektrischen Feld beschleunigt, in einem magnetischen Feld abgelenkt und aufgespalten und schliesslich quantitativ erfasst. Diese fünf Schritte finden im sogenannten Analysator des Massenspektrometers statt, der sich in die Bereiche Quelle, Flugrohr und Kollektor aufteilen lässt. Ionisation, Bündelung des Strahls und Beschleunigung geschehen in der Quelle, die magnetische Ablenkung erfolgt im Flugrohr, und im Kollektor werden die Isotopenbestandteile quantitativ nachgewiesen.
Probeneinlass
Zum Einlass von Kohlendioxid in den Analysator sind mehrere Systeme denkbar. Für die Analyse von Atemproben ist der individuelle Abgleich des Kohlendioxids der Atemprobe zu einem Kohlendioxid-Referenz-Standardgas essentiell. Dieser Abgleich stellt die hohe Genauigkeit des Systems sicher, da die Berechnung des Isotopengehalts vom Kohlendioxid der Atemprobe direkt im Vergleich zu einem unabhängigen Standard erfolgt.
Spezifikationen der Bestimmung des 13C/12C-Verhältnisses
Grundlage des Atemtests ist die Verabreichung eines spezifisch markierten 13C-Harnstoffs, dessen metabolischer Abbau durch die Messung von 13CO2 in der ausgeatmeten Luft wiedergegeben werden kann.
Das Massenspektrometer muss ausgestattet sein mit:
Mehrfach-Reproduktion: Mindestens 3 Mehrfachanalysen einer Probe während der Messung.
Sicherheitsbeschränkung: Speicherung der Messparameter und Messergebnisse unter Zugangsbeschränkung, zur Unterbindung von nachträglichen Manipulationen.
Eichung: 13C/12C-Verhältnis im Vergleich zu PDB (Pee Dee Beliminate).
Probenvolumen: <200 µl.
Die Einhaltung der Spezifikationen wird durch Tests zur Linearität, Stabilität (Referenzgas-Präzision) und zur Präzision der Messung überprüft.
Alle Massenspektrometer, die zur Analyse der Atemproben eingesetzt werden, müssen die folgenden Spezifikationen erfüllen:
Linearität: ≤0,5‰ bei Atemproben, mit CO2-Konzentrationen zwischen 1% und 7%.
Stabilität: ≤0,2‰ bei 10 aufeinanderfolgenden Messungen.
Präzision der Messung: ≤0,3‰ bei 13C in natürlicher Häufigkeit in 10 ml Atemprobenröhrchen mit 3% CO2-Konzentration in der Probe.
Eine Helicobacter pylori-Infektion ist nachgewiesen, wenn die Differenz von 13C/12C Verhältnisses des Basalwertes (00-Minuten-Wertes) und des 30-Minuten-Wertes 4,0‰ übersteigt.
KontraindikationenDer Test soll bei Patienten mit atrophischer Gastritis oder mit einer nachgewiesenen oder vermuteten Infektion des Magens, die den Harnstoff-Atemtest stören könnten, nicht angewendet werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenEin positives Testergebnis allein rechtfertigt nicht eine Indikation für eine Eradikationstherapie. Invasive endoskopische Untersuchungen können zur Differentialdiagnostik angezeigt sein, um zu untersuchen, ob andere Komplikationen vorliegen, wie z.B. Ulcera, eine über eine Autoimmunreaktion ausgelöste Magenschleimhautentzündung und maligne Tumore.
Es liegen nicht genügend Erkenntnisse über die diagnostische Zuverlässigkeit des Helicobacter Test INFAI vor, um die Anwendung bei Patienten mit Magenresektion zu empfehlen.
In vereinzelten Fällen einer Magenschleimhautentzündung vom Typ A (atrophische Gastritis) kann der Atemtest zu falsch-positiven Ergebnissen führen; andere Untersuchungen können erforderlich sein, um die Anwesenheit von Helicobacter pylori zu bestätigen.
Falls der Patient während des Testverfahrens erbricht, was eine Wiederholung des Testes erfordert, soll dies erst am nächsten Tag im nüchternen Zustand erfolgen.
InteraktionenHelicobacter Test INFAI wird durch alle Arzneimittel, die einen Einfluss auf den Helicobacter pylori-Status oder die Urease-Aktivität ausüben, beeinträchtigt.
Schwangerschaft/StillzeitEs sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll der Test nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.
Die Dosis von 75 mg 13C-Harnstoff ist zu gering, um das physiologische Gleichgewicht der Harnstoffkonzentration im Blut (100–500 mg/l) oder der Körpers (endogene Harnstoffproduktion 25–53 g/Tag) zu beeinflussen.
Es ist nicht zu erwarten, dass die Durchführung des Atemtests während Schwangerschaft und Stillzeit eine schädliche Wirkung hat.
Es wird empfohlen, die Gebrauchsinformationen der Arzneimittel, die zur Eradikationstherapie eingesetzt werden, hinsichtlich der Angaben zu Schwangerschaft und Stillzeit zu lesen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenKeine bekannt.
ÜberdosierungAufgrund der Tatsache, dass nur 75 mg resp. 45 mg 13C-Harnstoff verabreicht wird, ist eine Überdosierung nicht zu erwarten.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: V04CX
Nach der oralen Verabreichung erreicht der markierte Harnstoff die Magenmukosa. In Anwesenheit von Helicobacter pylori wird der 13C-Harnstoff durch das Urease-Enzym des Helicobacter pylori metabolisiert.
H2N(13CO)NH2 + H2O (+ Enzym: Urease) → 2 NH3 + 13CO2.
Kohlendioxid diffundiert in die Blutgefässe. Von dort wird es als Bicarbonat in die Lungen transportiert und dann als 13CO2 ausgeatmet.
In Anwesenheit von bakterieller Urease ist das Verhältnis der 13C/12C-Kohlenstoffisotope signifikant verändert. Die in den Atemluftproben enthaltene Menge 13CO2 wird mit Hilfe der Isotopen-Verhältnis-Massen-Spektrometrie (IRMS) bestimmt und als absolutes Verhältnis (Δδ-Wert) zwischen dem 00-Minuten- und dem 30-Minuten-Wert angegeben.
Urease wird im Magen ausschliesslich von Helicobacter pylori gebildet. Andere Urease-produzierende Bakterien konnten in der Magenflora nur selten nachgewiesen werden.
Der Grenzwert zur Unterscheidung von Helicobacter pylori-negativen und positiven Patienten ist als Δδ-Wert von 4‰ festgelegt. Dies bedeutet, dass ein Anstieg des Δδ-Wertes um mehr als 4‰ eine Infektion anzeigt. Im Vergleich zu bioptischen Diagnostika zum Nachweis einer Infektion mit Helicobacter pylori, erreicht der Atemtest in klinischen Studien mit 457 Patienten eine Sensitivität von 96,5% bis 97,9% (95%-CI: 94,05%–99,72%) und eine Spezifität von 96,7% bis 100% (95%-CI: 94,17%–103,63%).
Bei Abwesenheit bakterieller Urease wird der gesamte verabreichte Harnstoff nach Resorption durch den Gastrointestinaltrakt wie endogener Harnstoff metabolisiert. Der aufgrund der oben beschriebenen bakteriellen Hydrolyse gebildete Ammoniak wird in Form von NH4+ in den Stoffwechsel aufgenommen.
Für eine Menge von 75 mg resp. 45 mg 13C-Harnstoff, die als Einzeldosis beim Atemtest verabreicht wird, ist keine pharmakodynamische Aktivität beschrieben.
PharmakokinetikDer oral applizierte 13C-Harnstoff wird zu Kohlendioxid und Ammoniak metabolisiert oder wird in den körpereigenen Harnstoff-Zyklus integriert. Jeder Anstieg von 13CO2 wird mit der Isotopen-Analyse gemessen.
Absorption und Distribution von 13CO2 ist schneller als die Urease-Reaktion. Die Spaltung des 13C-Harnstoffs durch die Helicobacter-Urease ist deshalb der geschwindigkeitsbestimmende Schritt des gesamten Prozesses.
Nur bei Helicobacter-positiven Patienten führt die Verabreichung von 75 mg resp. 45 mg markiertem Harnstoff innerhalb der ersten 30 Minuten zu einem wesentlichen Anstieg von 13CO2 in der Atemluftprobe.
Präklinische DatenEs liegen keine Daten vor.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten: Keine bekannt.
Beeinflussung diagnostischer Methoden: Keine bekannt.
Haltbarkeit: Verfalldatum beachten.
Besondere Lagerungshinweise
Der Diagnose-Kit sollte bei 15–25 °C gelagert werden.
Zulassungsnummer54685 (Swissmedic)
PackungenHelicobacter Test INFAI für die Massenspektrometrie 45 mg Inf Kit 1. (B)
Helicobacter Test INFAI für die Massenspektrometrie 75 mg Ad Kit 1. (B)
ZulassungsinhaberinINFAI CH GmbH, 9470 Buchs
Stand der InformationAugust 2009
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