Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AF06
Wirkungsmechanismus
Abacavir ist ein nukleosidanaloger Reverse-Transkriptasehemmer.
Die Substanz ist ein potenter selektiver HIV-1 und HIV-2 Inhibitor, und zwar auch bei HIV-1 Isolaten mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin, Lamivudin, Zalcitabin, Didanosin oder Nevirapin.
Abacavir wird intrazellulär zur aktiven Substanz, dem Carbovir 5'-Triphosphat (TP) metabolisiert.
Carbovir-Triphosphat hat eine intrazelluläre t½ von etwa 3 Stunden. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Wirkmechanismus auf die Hemmung der HIV-eigenen reversen Transkriptase zurückzuführen ist. Dabei kommt es zum Kettenabbruch und zur Unterbrechung des viralen Replikationszyklus. Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert in Kombination mit den Nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, in Kombination mit dem Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir.
Pharmakodynamik
In einer Studie mit 20 HIV-infizierten Patienten unter einer Abacavir-Therapie mit einer Dosis von 300 mg 2× täglich, die vor der 24-stündigen Messphase lediglich eine 300 mg-Dosis eingenommen hatten, belief sich die intrazelluläre terminale Halbwertszeit von Carbovir-TP im Fliessgleichgewicht auf 20,6 Stunden (geometrischer Mittelwert) im Vergleich zu einer Plasmahalbwertszeit von Abacavir von 2,6 Stunden (geometrischer Mittelwert) in der gleichen Studie. Die pharmakokinetischen Eigenschaften im Steady State von Abacavir 600 mg 1× täglich vs. 300 mg 2× täglich wurde in einer Crossover Studie mit 27 HIV-infizierten Patienten untersucht. Die intrazelluläre Carbovir-TP Exposition in den peripheren mononukleären Blutzellen war höher unter 600 mg 1× täglich als unter 300 mg 2× täglich bezogen auf die AUC24,ss (32% höher), Cmax, 24,ss (99% höher) und Talspiegel (18% höher). Diese Daten unterstützen die einmal tägliche Gabe von Abacavir 600 mg zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten. Ausserdem wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Abacavir auch in einer klinischen Schlüsselstudie nachgewiesen (CNA30021, vgl. «Klinische Erfahrungen»).
Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro identifiziert und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der die Reverse Transkriptase- (RT-) codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Die virale Resistenz gegen Abacavir entwickelt sich in vitro und in vivo relativ langsam und erfordert eine Vielzahl von Mutationen, um eine 8-fache Erhöhung der IC50 gegenüber dem Wildtyp-Virus zu erreichen, welche einen klinisch relevanten Wert darstellen kann.
Gegenüber Abacavir resistente Isolate können auch eine reduzierte Empfindlichkeit auf Lamivudin, Zalcitabin und/oder Didanosin zeigen, bleiben aber gegenüber Zidovudin und Stavudin empfindlich. Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir und Protease-Inhibitoren oder nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptasehemmern (NNRTI) ist unwahrscheinlich.
Ein Versagen der Behandlung nach initialer Therapie mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wird hauptsächlich mit dem Codon M184V in Verbindung gebracht. Es bleiben deshalb viele therapeutische Möglichkeiten für eine Second-line-Behandlung offen.
Klinische Wirksamkeit
Resultate bei nicht-vorbehandelten Patienten:
Im Rahmen einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie (CNA30021) an 770 HIV-infizierten Erwachsenen ohne vorherige Therapie («Therapie-naiv») wurde ein Behandlungsplan mit einer einmal täglichen Abacavir-Gabe untersucht. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten entweder Abacavir 600 mg 1× täglich oder 300 mg 2× täglich, beides in Kombination mit Lamivudin 300 mg 1× täglich und Efavirenz 600 mg 1× täglich. Eine Stratifizierung der Patienten erfolgte zu Studienbeginn (= Baseline) auf der Grundlage ihres HIV-1-RNA-Plasmaspiegels (≤100'000 Kopien/ml oder >100'000 Kopien/ml). Die Dauer der doppelblinden Behandlung belief sich auf mindestens 48 Wochen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Virologische Antwort im Sinne von HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln von <50 Kopien/ml in Woche 48/ITT – Exponiertes Patientenkollektiv

Beim Vergleich zur Gruppe mit 2× täglicher Verabreichung ergab sich eine Nichtunterlegenheit der Gruppe mit 1× täglicher Abacavir-Verabreichung bei Betrachtung der Untergruppen Gesamt- und Baseline-Virusbelastung. Berichte über unerwünschte Ereignisse liegen für beide Gruppen mit einer vergleichbaren Häufigkeit vor.
Bei allen Probanden mit fehlender virologischer Antwort (virologische Therapieversager = bestätigter HIV-RNA-Spiegel >50 Kopien/ml) wurde der Versuch einer Genotypanalyse (Genotyping) unternommen. Bei beiden Behandlungsgruppen war die Gesamtinzidenz von virologischen Therapieversagern gering: 10% bei 1× täglicher Verabreichung und 8% bei 2× täglicher Verabreichung. Ausserdem wurde die Genotypanalyse aus technischen Gründen auf Proben mit HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln >500 Kopien/ml beschränkt. Daher wurde nur eine geringe Anzahl an Proben untersucht. Aus diesem Grund können keine stichhaltigen Schlussfolgerungen über mögliche Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen bei der Untersuchung der unter der Behandlung auftretenden Mutationen gezogen werden. Durchwegs stellte der Aminosäurerest 184 der Reversen Transkriptase den häufigsten Situs für NRTI-Resistenz-assoziierte Mutationen dar (M184V oder M184I). Bei der zweithäufigsten Mutation handelte es sich um L74V. Die Mutationen Y115F und K65R waren dagegen nicht häufig festzustellen.
Innerhalb einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten wurde ein randomisierter Vergleich von Dosierungsschemata, mit 1× täglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, durchgeführt. 1206 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren wurden in die ARROW Studie (COL105677) eingeschlossen und die Dosierung erfolgte nach Gewichtsbereich gemäss den Dosierungsempfehlungen der WHO Behandlungsrichtlinien (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Nach 36 Wochen auf einem Regime mit 2× täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Patienten randomisiert und setzten entweder die Behandlung mit 2× täglicher Dosierung fort oder wurden auf 1× täglich Abacavir und Lamivudin umgestellt für mindestens 96 Wochen. Die Resultate sind in der Tabelle unten zusammengefasst.
Virologische Antwort (<80 Kopien/ml HIV-1 RNA) zu Woche 48 und 96 in der ARROW Studie mit Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin (Observed Analysis)

Die Abacavir/Lamivudin 1× täglich Dosierungsgruppe zeigte sich als nicht unterlegen gegenüber der Gruppe mit 2× täglicher Dosierung gemäss der vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von -12% für den primären Endpunkt <80 Kopien/ml zu Woche 48 und Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und auch für alle anderen getesteten Grenzwerte (<200 K/ml, <400 K/ml, <1000 K/ml), welche alle innerhalb dieses Nicht-Unterlegenheitsbereiches lagen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysenmethode.
Resultate bei vorbehandelten Patienten:
In der Studie CAL30001 erhielten 182 vorbehandelte Patienten mit virologischem Versagen randomisiert entweder die fixe Kombination aus Abacavir/Lamivudin (FDC) 1× täglich oder Abacavir 300 mg 2× täglich plus Lamivudin 300 mg 1× täglich, in beiden Fällen in Kombination mit Tenofovir und einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer, über 48 Wochen. Die Ergebnisse zeigen, dass auf Basis gleichartiger Reduktionen der HIV-1-RNA, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich dem Ausgangswert (AAUCMB, -1,65 log10 Kopien/ml vs. -1,83 log10 Kopien/ml, 95% KI -0,13; 0,38), die FDC-Gruppe der Gruppe mit Abacavir 2× täglich nicht unterlegen war. Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (50% vs. 47%) und <400 Kopien/ml (54% vs. 57%) war in den Gruppen vergleichbar (ITT-Population). Da jedoch nur mässig vorbehandelte Patienten in dieser Studie eingeschlossen wurden mit einem Ungleichgewicht bezüglich Viruslast zwischen den Studienarmen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
In der Studie ESS30008 erhielten 260 Patienten, deren Erkrankung virologisch erstmals durch ein Behandlungsschema aus Abacavir 300 mg plus Lamivudin 150 mg, beide 2× täglich in Kombination mit einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer gegeben, unterdrückt wurde, über 48 Wochen randomisiert entweder das gleiche Behandlungsschema weiter oder wurden auf die Abacavir/Lamivudin-Kombination (FDC) plus einen Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer umgestellt. Die Resultate zeigen, dass, auf Basis des Verhältnisses an Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (90% bzw. 85%, 90% KI -1,4; 12,2), die FDC-Gruppe ein ähnliches virologisches Ansprechen (Nicht-Unterlegenheit) wie die Gruppe mit Abacavir und Lamivudin zeigte.
Bei bereits behandelten Patienten wird der Grad des Nutzens der zusätzlichen Gabe von Ziagen von der Art und der Dauer der vorherigen Behandlung abhängen, die möglicherweise eine Kreuzresistenz gegenüber Abacavir verursacht hat.
Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test
In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.
Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft
Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 2'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Abacavir, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 800 Expositionen während des 1. Trimesters, die 27 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 1'100 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 32 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.0, 4.4%) und bei 2.7% (1.9, 3.9%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Im Abacavir Schwangerschaftsregister wurde keine Assoziation zwischen Abacavir und Geburtsdefekten insgesamt beobachtet.