Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere peripher wirkende Muskelrelaxanzien, ATC-Code: M03AX01.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihidrotika, ATC-Code: D11AA.
Wirkungsmechanismus
Botulinumtoxin A blockiert selektiv die Übertragung an cholinergen Nervenendigungen durch Hemmung der Freisetzung von Acetylcholin. Die chemische Denervierung bewirkt am Skelettmuskel eine schlaffe Lähmung, an ekkrinen Schweissdrüsen eine Hypo- bzw. Anhidrose, an parasympathisch innervierten glatten Muskeln eine Atonie.
Die Wiederherstellung der Impulsübertragung erfolgt über neu gebildete Nervenendigungen und motorische Endplatten. Dieser Regenerationsprozess beginnt ca. 8 Wochen nach Toxinverabreichung. Die funktionsfähigen, neu gebildeten Strukturen weichen anatomisch teilweise von den bisherigen ab.
Nach einer Injektion in den Detrusor-Muskel zur Behandlung der neurogenen Detrusorhyperaktivität wirkt das Toxin über die Hemmung der Acetylcholinfreisetzung auf die efferenten Bahnen der Detrusoraktivität. Darüber hinaus kann das Toxin afferente Neurotransmitter und sensorische Bahnen hemmen.
Nach wiederholter Injektion von Dysport konnten experimentell keine chronischen toxischen Wirkungen beobachtet werden.
Pharmakodynamik
Nicht zutreffend.
Klinische Wirksamkeit
Spastik bei erwachsenen Patienten
In einer Dosisfindungsstudie wurden 82 Patienten mit Armspastik infolge eines Schlaganfalles mit Placebo, 500, 1000 oder 1500 U Dysport behandelt. Als primärer Studienendpunkt konnte nach 4 Wochen bei allen 3 Dosierungen eine signifikante Abnahme der Spastik anhand der sechsstufigen Modified Ashworth Scale (MAS) für wenigstens eines der untersuchten Ellenbogen-, Hand- oder Fingergelenke nachgewiesen werden: So hatten z.B. 90,9 % der mit 1000 U Dysport behandelten Patienten Abnahmen um 1 bis 4 Stufen in der MAS (p = 0,001), die teilweise bis zu 16 Wochen anhielten. Bei den Placebo-Patienten zeigten nur 68,4 % eine Reduktion um 1 bis max. 2 Stufen. Bei den sekundären Studienendpunkten, wie aktives und passives Bewegungsausmass, subjektive Bewertung der Funktionalität und Schmerzskalen zeigten die mit Dysport behandelten Patienten bessere Ergebnisse. Bei den zur Beobachtung neurogener Schluckstörungen durchgeführten Schlucktests zeigten sich im gesamten Studienverlauf keine Auffälligkeiten. Die Dosierung von 1000 U Dysport zeigte das beste Nutzen-Risiko-Verhältnis. Diese Ergebnisse wurden in einer hinsichtlich Design und Methodik vergleichbaren placebo-kontrollierten Folgestudie mit 59 Patienten und 1000 U Dysport bestätigt. Die gute Wirksamkeit hinsichtlich Bewegungsausmass, pflegerischen Aspekten, funktionalen Fähigkeiten und Schmerzen - auch bei wiederholter Injektion von max. 1000 U Dysport - konnte in einer offenen Studie mit 51 Patienten gezeigt werden. Die Sicherheit der 3 Behandlungszyklen, die sich max. über 1 Jahr erstreckten, wurde aufgrund der geringen Anzahl und Art der unerwünschten Ereignisse positiv bewertet.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dysport für die Behandlung der Spastik der oberen Extremitäten wurde weiterhin in der Studie «Multicentre, prospective, double blind, randomised, placebo controlled study, assessing the efficacy and safety of Dysport intramuscular injections used for the treatment of upper limb spasticity in adult subjects with spastic hemiparesis due to stroke or traumatic brain injury» untersucht. In der Studie waren 238 Patienten (159 Dysport und 79 Placebo) mit Spastik der oberen Extremitäten eingeschlossen. Die Ursache der Spastik in der Studie war bei 90,3 % der Probanden ein Schlaganfall und bei 9,7 % der Probanden eine traumatische Hirnverletzung. Die Anzahl der Probanden mit Spastik nach einer traumatischen Hirnverletzung erlaubte keine aussagekräftige statistische Analyse.
Die primäre Wirksamkeitsvariable war der Muskeltonus der primären Ziel-Muskelgruppe (primary targeted muscle group (PTMG) in der 4. Woche, gemessen anhand der Modifizierten Ashworth-Skala (MAS) und der erste sekundäre Endpunkt war das globale Arzturteil (Physician Global Assessment, PGA) zum Ansprechen auf die Behandlung. Die Hauptergebnisse, die in der 4. und der 12. Woche erzielt wurden, sind unten dargestellt:

Um die Auswirkungen der Behandlung auf die funktionellen Einschränkungen zu untersuchen, wurden Bewertungen anhand der Disability Assessment Scale (DAS) durchgeführt. Die DAS-Werte der Responder für das eigentliche Ziel der Behandlung (intention-to-treat-, ITT-Population) sind unten dargestellt:

Sowohl 500 U als auch 1000 U resultierten in statistisch signifikanten Verbesserungen in Winkel und Grad der Spastik, bewertet anhand der Tardieu-Skala in der 4. Woche in allen Muskelgruppen (Finger, Handgelenke oder Ellenbogenbeuger), verglichen mit Placebo. Verringerungen des Grades der Spastik waren auch in der 12. Woche signifikant für alle Muskelgruppen für 1000 U, verglichen mit Placebo.
1000 U Dysport verbesserten in der 4. Woche statistisch den aktiven Bewegungsbereich (active range of motion, AROM) um klinisch bedeutsame Spannen in Ellenbogen (+18,3 Grad), Handgelenk (+35,2 Grad) und Finger-Muskeln (+11,8 Grad) während es keine Verbesserung in der Placebo-Gruppe gab. 500 U Dysport zeigten einen ähnlichen Nutzen auf den aktiven Bewegungsbereich der Finger-Muskeln.
Verbesserungen hinsichtlich einer Erleichterung des Anbringens einer Schiene durch den Probanden waren nach 4 und 12 Wochen statistisch signifikant grösser bei den Behandlungsgruppen mit 500 U und 1000 U gegenüber der Placebo-Gruppe.
In einer nachfolgenden unverblindeten Erweiterungsstudie wurde die erneute Behandlung anhand der klinischen Bedürfnisse nach mindestens 12 Wochen festgelegt. Dosierungen von mehr als 1000 U bis zu 1500 U waren zulässig, wenn ebenfalls in die Schultermuskeln injiziert wurde. Patienten mit gleichzeitig bestehender Spastik der unteren Extremitäten konnten Injektionen von 500 U Dysport in die betroffenen unteren Extremitäten erhalten, zusätzlich zu den 1000 U in die oberen Extremitäten, mit einer Maximaldosis von 1500 U.
Nach wiederholter Verabreichung blieb die Wirksamkeit von Dysport für bis zu 1 Jahr erhalten. Die Bewertung erfolgte anhand von MAS (wie durch die Responder-Raten im Bereich von 75% bis 80% in der unverblindeten Studie im Vergleich zu 75% in der placebokontrollierten Studie nachgewiesen) und globalem Arzturteil (Physician Global Assessment, PGA) bei Injektion in die Muskeln der oberen Extremitäten. Die Wirkung von Dysport blieb ebenfalls erhalten oder verbesserte sich bezogen auf passive Funktion (Disability Assessment Scale, DAS), Spastik (Tardieu-Skala), AROM und Erleichterung des Anbringens einer Schiene.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dysport für die Behandlung der Spastik der unteren Extremitäten wurde in einer pivotalen randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. In der Studie waren 385 Patienten (255 mit Dysport und 130 mit Placebo behandelte Patienten) mit Spastik der unteren Extremitäten nach einem Schlaganfall oder einer Hirnverletzung eingeschlossen. Der primäre Endpunkt war der für das Sprunggelenk bewertete Wert auf der Modifizierten Ashworth-Skala (MAS).
Das Gesamtvolumen von 7,5 ml entweder Dysport 1000 U (N=125), Dysport 1500 U (N=128) oder Placebo (N=128) wurde zwischen den Muskeln Gastrocnemius und Soleus sowie mindestens einem weiteren Muskel der unteren Extremitäten entsprechend der klinischen Einordnung aufgeteilt.
Bei der Bewertung des Sprunggelenks bei gestrecktem Knie (alle Plantarflexoren involviert) anhand von MAS wurde eine statistisch signifikante Verbesserung für 1500 U beobachtet. Bei der Bewertung des Sprunggelenks bei gebeugtem Knie (alle Plantarflexoren ausser Gastrocnemius involviert) anhand von MAS wurde eine statistisch signifikante Verbesserung sowohl für 1000 U als auch für 1500 U beobachtet.
Verbesserungen bei der Spastik des Sprunggelenks wurden ebenfalls bei Verwendung der Tardieu-Skala (TS) nachgewiesen, mit signifikanten Verbesserungen im Schweregrad der Spastik, die sowohl bei Dosierungen von 1000 U als auch bei 1500 U beobachtet wurden. Die Dysport Behandlung war bei beiden Dosierungen auch mit einer statistisch signifikanten klinischen Verbesserung, gemessen anhand des Werts für das globale Arzturteil (Physician Global Assessment, PGA), verbunden.
In der Untergruppe der Patienten mit fokaler Spastik der unteren Extremitäten nach einem Schädel-Hirn-Trauma konnte keine statistisch signifikante Wirksamkeit gegenüber Placebo gezeigt werden.
Nach dem Abschluss dieser Studie traten 345 Patienten in eine unverblindete Erweiterungsstudie ein, in der die erneute Behandlung mit Dysport 1000 U oder 1500 U anhand der klinischen Bedürfnisse festgelegt wurde. Patienten mit gleichzeitig bestehender Spastik der oberen Extremitäten konnten Injektionen von 500 U Dysport in die betroffenen oberen Extremitäten erhalten, zusätzlich zu den 1000 U in die unteren Extremitäten, mit einer Maximaldosis von 1500 U. Verbesserungen bei den Wirksamkeits-Parametern (MAS, PGA, TS), die nach 4 Wochen doppelblinder Behandlung mit Dysport in den unteren Extremitäten erkennbar waren, verbesserten sich kontinuierlich während der erneuten Behandlungen. Verbesserungen der Geschwindigkeit beim Gehen traten nach einer einzelnen Behandlung in der doppelblinden Studie nicht auf, wurden allerdings nach erneuten Behandlungen beobachtet.
Spastik bei Jugendlichen und Kindern ab zwei Jahren
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dysport zur Behandlung der Spastik der oberen Extremität bei Kindern ab zwei Jahren wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie untersucht. In dieser Studie wurden Dosen von 8 Einheiten/kg und 16 Einheiten/kg in der ausgewählten oberen Extremität mit einer Niedrigdosis-Kontrollgruppe mit 2 Einheiten/kg verglichen. In der Studie wurden insgesamt 212 Patienten ab einem Alter von zwei Jahren (sowohl mit Botulinumtoxin vorbehandelt als auch nicht vorbehandelt) mit Spastik der oberen Extremitäten aufgrund einer Zerebralparese (MAS ≥2 in der PTMG) randomisiert.
Nach der Erstbehandlung konnten bis zu 3 weitere Dysport-Behandlungen mit geplanten Dosen von entweder 8 Einheiten/kg oder 16 Einheiten/kg durchgeführt werden, wobei der Prüfarzt entscheiden konnte, die Dosis zu erhöhen oder zu verringern (ohne jedoch 16 Einheiten/kg zu überschreiten).
Die Dysport-Gesamtdosis wurde intramuskulär in die betroffenen Muskeln der oberen Extremität injiziert, die die primäre Zielmuskelgruppe (primary targeted muscle group (PTMG)) der Ellbogenbeuger oder Handgelenksbeuger sowie andere Muskeln der oberen Extremitäten entsprechend des Erkrankungsbilds umfassten. An einer einzelnen Injektionsstelle durften nicht mehr als 0,5 ml verabreicht werden. Jedoch war mehr als eine Injektionsstelle pro Muskel erlaubt.
Elektrische Stimulation und/oder Ultraschall wurde angewendet, um die Lokalisierung der Injektionsstellen im Muskel zu unterstützen.
Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die mittlere Änderung der Modifizierten Ashworth-Skala (MAS) in der PTMG in Woche 6 im Vergleich zu Baseline. Auch der primäre sekundäre Wirksamkeitsendpunkt mittleres globales Arzturteil (Physician Global Assessment (PGA)) in Woche 6 wurde erreicht.
Änderung der MAS vs. Baseline in Woche 6 und Woche 16 in der PTMG– erster Behandlungszyklus (randomisierte Gruppe)

Der sekundäre Endpunkt wurde ebenfalls erreicht. Im ersten Behandlungszyklus hatten die meisten Dysport-Patienten nach 28 Wochen eine nachfolgende Behandlungssitzung (62,3 % in der Dysport 8 Einheiten/kg-Gruppe und 61,4% in der 16 Einheiten/kg-Gruppe). Bei mehr als 24% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen war bis Woche 34 noch keine Wiederbehandlung erforderlich.
Eine doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie (Y-55-52120-141) wurde bei Kindern mit dynamischer Spitzfussstellung infolge einer Zerebralparese durchgeführt. Insgesamt wurden 235 Patienten (sowohl mit Botulinumtoxin vorbehandelt als auch nicht vorbehandelt) mit einem Grad von 2 oder höher auf der Modifizierten Ashworth-Skala (MAS) eingeschlossen, um 10 Einheiten Dysport/kg/Bein, 15 Einheiten Dysport/kg/Bein oder Placebo zu erhalten. 41 % der Patienten wurden bilateral behandelt, was eine Gesamtdosis Dysport von entweder 20 Einheiten/kg oder 30 Einheiten/kg ergab. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die mittlere Änderung von der Basislinie auf der MAS für die Plantarflexoren des oberen Sprunggelenks in der 4. Woche. Die erste sekundäre Wirksamkeitsvariable war der durchschnittlichen Werte für das globale Arzturteil (Physician Global Assessment, PGA) in der 4. Woche. Die Patienten wurden nach der Behandlung für mindestens 12 Wochen bis zu maximal 28 Wochen nachverfolgt. Nach Abschluss dieser Studie wurde den Patienten der Eintritt in eine unverblindete Erweiterungsstudie (Y-55-52120-147) angeboten.
MAS-Änderung von der Basislinie in der 4. und der 12. Woche und PGA in der 4. und der 12. Woche (ITT (intention-to-treat)-Population)

Hyperhidrose
Im Rahmen einer doppelblinden Studie erhielten insg. 152 Patienten mit axillarer Hyperhidrose entweder 200 U Dysport oder Placebo intradermal in eine der Achselhöhlen. Primärer Studienendpunkt war die Abnahme der Schweissmenge, die gravimetrisch bestimmt wurde. Der Ausgangswert von 192 ± 136 mg Schweiss pro Minute war 2 Wochen nach Injektion von Dysport auf 24 ± 27 mg/min abgesunken. Zwei Wochen nach der ersten Behandlung wurden in die vorher mit Placebo behandelte Achselhöhle 100 U Dysport injiziert. Hier wurde nach 2 weiteren Wochen eine Schweissproduktion von 32 ± 39 mg/min gemessen (p< 0,001). Auch nach 24 Wochen war die Schweissmenge noch immer weit unterhalb des Ausgangswertes (200 U: 67 ± 66 mg/min; 100 U: 65 ± 64 mg/min). Da keine unerwarteten Nebenwirkungen auftraten, wurde das Nutzen-Risiko-Verhältnis der beiden Dosierungen positiv bewertet.
Harninkontinenz infolge einer neurogenen Detrusorhyperaktivität
Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische, pivotale klinische Studien bei Patienten mit Harninkontinenz infolge einer neurogenen Detrusorhyperaktivität durchgeführt (ausschliesslich Patienten mit Rückenmarksverletzung und Multipler Sklerose waren eingeschlossen). Alle Patienten führten bereits eine Katheterisierung durch, um ihre Blase regelmässig zu entleeren, und waren mit oralen Therapien nicht ausreichend behandelt. Die Patienten waren in Bezug auf eine vorherige Therapie in den Detrusor-Muskel entweder mit Botulinumtoxin vorbehandelt oder nicht vorbehandelt. Über beide Studien hinweg wurden insgesamt 485 Patienten randomisiert, davon 341 mit Rückenmarksverletzungen und 144 mit Multipler Sklerose, und erhielten entweder Dysport 600 U (N=162), Dysport 800 U (N=161) oder Placebo (N=162). Die Behandlung wurde zystoskopisch in Form von 30 gleichmässig verteilten Injektionen in den Detrusor-Muskel verabreicht, wobei das Trigonum vermieden wurde. Nach der ersten Behandlung konnten die Patienten weitere Behandlungen mit Dysport 600 U oder Dysport 800 U erhalten, sofern sie die Kriterien für eine wiederholte Behandlung erfüllten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der wöchentlichen Harninkontinenz-Episoden vom Studienbeginn bis Woche 6. Zu den sekundären Endpunkten gehörten der Anteil der Patienten, bei denen in Woche 6 keine Harninkontinenz-Episoden mehr auftraten (100 %ige Reduktion), die Veränderung des Volumens pro Entleerung vom Studienbeginn bis Woche 6, verschiedene urodynamische Parameter (Füllungszystometrie), sowie die vom Patienten berichtete inkontinenzspezifische Lebensqualität (I-QOL – Urinary Incontinence Quality of Life Scale; beinhaltet Vermeidung und einschränkendes Verhalten, psychosoziale Auswirkungen und soziales Schamgefühl) und die Gesamtbeurteilung des Behandlungserfolgs.
Die Ergebnisse der gepoolten pivotalen Zulassungsstudien sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:
Primäre und sekundäre Endpunkte in gepoolten pivotalen Studien (randomisierte Population)

Signifikante Verbesserungen gegenüber Placebo wurden in den beiden Dysport-Gruppen auch beim Volumen pro Entleerung (LS mittlere Änderung von 85,1 ml für Dysport 600 U, 98,1 ml für Dysport 800 U gegenüber -5,9 ml für Placebo in Woche 6; p<0,0001 für beide Dysport-Dosierungen) und beim urodynamischen Parameter der Detrusor-Compliance (LS mittlere Änderung von 29,3 ml/cmH2O für Dysport 600 U, 28,6 ml/cmH2O für Dysport 800 U gegenüber 2,8 ml/cmH2O für Placebo in Woche 6; p=0,0039 bzw. p=0,0049) beobachtet. Zusätzlich zur inkontinenzspezifischen gesundheitsbezogenen Lebensqualität, die mit dem I-QOL gemessen wurde, zeigte die vom Patienten berichtete Gesamtbeurteilung des Behandlungserfolgs, gemessen anhand der 7-Punkte-Bewertungsskala (von «sehr viel besser» bis «sehr viel schlechter»), ein signifikant besseres Ansprechen auf die Dysport-Behandlung im Vergleich zu Placebo.
Ein zusätzlicher Nutzen von Dysport 800 U im Vergleich zu 600 U wurde bei Patienten mit höherer Harninkontinenz zu Studienbeginn oder höherem maximalen Detrusordruck zu Studienbeginn festgestellt.
Bei allen Wirksamkeitsendpunkten zeigten die Patienten eine konsistente Reaktion auf die erneute Behandlung mit Dysport; 426, 217 und 76 Patienten erhielten mindestens eine, zwei oder drei Behandlungen mit Dysport. Der mittlere Rückgang der wöchentlichen Harninkontinenz-Episoden in Woche 6 über die Dysport-Zyklen hinweg betrug -21,2 bis -22,3 für Dysport 600 U und -21,3 bis -23,7 für Dysport 800 U.
Die mediane Zeit bis zur erneuten Behandlung betrug 39 bis 47 Wochen nach der ersten Dysport-Behandlung, obwohl mehr als 40 % der Probanden bis 48 Wochen nicht erneut behandelt wurden.