Interaktionen

Sirolimus ist ein Substrat des CYP3A4 und des P-Glykoproteins. Deshalb kann die Resorption und die darauffolgende Elimination von systemisch resorbiertem Sirolimus von Substanzen beeinflusst werden, die auf diese Proteine wirken. Es wurden keine weiteren Interaktionsstudien als die nachfolgend beschriebenen durchgeführt.
Ciclosporin (Substrat und Inhibitor von CYP3A4 und P-gp)
Die Gabe von Einzel- oder Mehrfachdosen von Sirolimus hatte keinen eindeutigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin als Lösung zum Einnehmen. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Mikroemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4stündigen Abstand eingenommen wurde. Nach mehrfacher Verabreichung über 6 Monate an Nierentransplantierte war jedoch die Clearance von oralen Ciclosporin-Gaben reduziert. Es wurden leicht geringere Ciclosporindosen benötigt, um die angestrebten Konzentrationen von Ciclosporin zu erreichen. Geschwindigkeit und Ausmass der Sirolimus-Resorption wurden durch Ciclosporin signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus Lösung zum Einnehmen, die gleichzeitig (5 mg), oder 2 h (5 mg) bzw. 4 h (10 mg) nach Ciclosporin (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 h vor der Ciclosporin-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, Sirolimus in einem Abstand von 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Interaktionen zwischen Ciclosporin und Sirolimus wurden bei Kindern noch nicht untersucht.
Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sirolimus bei Rapamune überzogene Tabletten wurden durch Ciclosporin signifikant beeinflusst. Ciclosporin Mikroemulsion, gesunden Probanden 4 h vor Rapamune verabreicht, erhöhte die Sirolimuswerte für AUC und Cmax um das 1.3-Fache während die Sirolimuswerte für tmax um 30% verringert wurden. Eine einmalige Verabreichung von Rapamune beeinflusste die Pharmakokinetik von Ciclosporin Mikroemulsion nicht. Auf der Grundlage des Designs umfangreicher Phase III Studien wird empfohlen, Rapamune 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.
Cannabidiol (P-gp Inhibitor)
Es gibt Berichte über erhöhte Blutspiegel mit erhöhter Toxizität von Sirolimus bei Anwendung zusammen mit Cannabidiol. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Cannabidiol und Rapamune ist Vorsicht geboten. Die Sirolimus-Blutspiegel müssen engmaschig überwacht und auf unerwünschte Ereignisse, die auf eine Sirolimus-Toxizität hindeuten, muss geachtet werden («Dosierung/Anwendung - Therapeutische Blutspiegelüberwachung»).
Diltiazem (Substrat und Inhibitor von CYP3A4 und P-gp)
Die gleichzeitige orale Verabreichung von 10 mg Sirolimus als Lösung zum Einnehmen und 120 mg Diltiazem beeinflusste die Bioverfügbarkeit von Sirolimus signifikant. Die Cmax-, tmax-, und AUC-Werte von Sirolimus waren 1.4-, 1.3- bzw. 1.6-fach erhöht. Sirolimus beeinflusste die Pharmakokinetik von Diltiazem oder dessen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem nicht. Wenn Diltiazem verabreicht wird, sollten die Sirolimusspiegel im Blut überwacht werden, und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
Ketoconazol (Starker CYP3A4- und P-gp-Inhibitor)
Die wiederholte Verabreichung von Ketoconazol beeinflusste signifikant die Schnelligkeit und das Ausmass der Absorption und die Sirolimus-Exposition, sowie die Erhöhungen der Sirolimus Cmax-, tmax-, und AUC-Werte um 332%, 38% bzw. 990%. Es wird nicht empfohlen Rapamune und Ketoconazol gleichzeitig zu verabreichen.
Voriconazol (CYP3A4-Inhibitor)
Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 h für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 h für 8 Tage) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im Durchschnitt um das 7- bzw. 11-Fache erhöhten. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Voriconazol gleichzeitig zu verabreichen.
Verapamil (CYP3A4-Inhibitor)
Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2.3-Fache, 1.1-Fache bzw. 2.2-Fache erhöht. Die Plasma S-(-) Verapamil Cmax- und AUC-Werte waren beide um das 1.5-Fache erhöht und der tmax-Wert um 24% vermindert. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden und eine angemessene Dosisreduktion beider Medikationen sollte erwogen werden.
Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor)
Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4.4-, 1.4- bzw. 4.2-Fache erhöht. Die Cmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin Base im Plasma waren um das 1.6-, 1.3- bzw. 1.7-Fache erhöht. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden und eine angemessene Dosisreduktion beider Medikationen sollte erwogen werden.
Glibenclamid
Glibenclamid beeinflusste die Pharmakokinetik von Sirolimus nicht. Eine einzelne Dosis von 10 mg Sirolimus als Lösung zum Einnehmen beeinflusste das Ausmass der Absorption einer Einzeldosis von 5 mg Glibenclamid nicht, jedoch war die Schnelligkeit der Absorption verändert, wobei tmax und Cmax um 10% bzw. 20% erhöht waren. Sirolimus beeinflusste nicht die hypoglykämische Wirkung von Glibenclamid.
Orale Kontrazeptiva
Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Einzelgaben von Sirolimus und 0.3 mg Norgestrel/0.03 mg Ethinylestradiol beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer Einmaldosis-Arzneistoffinteraktionsstudie mit einem oralen Kontrazeptivum auf das Fehlen einer pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse während einer Langzeitbehandlung mit Rapamune die Möglichkeit von Änderungen in den pharmakokinetischen Eigenschaften, die unter Umständen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen, nicht ausgeschlossen werden.
Rifampicin (starker CYP3A4- und P-gp-Induktor)
Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von Rifampicin, 600 mg täglich über 14 Tage, senkte die Konzentrationen von Sirolimus im Blut nach einer Einzelgabe von 10 mg als Lösung zum Einnehmen. Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. 5.5fach und verringerte AUC und Cmax um ca. 82% bzw. 71%. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Rifampicin gleichzeitig zu verabreichen.
Lipidsenker (HMG-CoA Reduktasehemmer)
Es liegen keine Daten über Interaktionen vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In Studien mit gesunden Probanden wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Rapamune und den folgenden Arzneimitteln beobachtet: Aciclovir, Atorvastatin, Digoxin, Nifedipin, Prednisolon und Trimethoprim/Sulphamethoxazol. Die Ergebnisse aus anderen Studien zu Wechselwirkungen mit gesunden Probanden sind nachfolgend aufgelistet.
Andere Wechselwirkungen
Sirolimus wird weitgehend durch das CYP3A4 Isoenzym in der Darmwand und in der Leber metabolisiert. Sirolimus ist darüber hinaus ein Substrat für die im Dünndarm lokalisierte Multisubstanz-Efflux-Pumpe P-Glykoprotein (Pgp). Deshalb können die Resorption und die darauffolgende Elimination des systemisch resorbierten Sirolimus von Arzneimitteln beeinflusst werden, die auf diese Proteine einwirken. Inhibitoren von CYP3A4 und Pgp können die Sirolimusspiegel erhöhen, Induktoren von CYP3A4 und Pgp dagegen können die Sirolimusspiegel senken.
Es wird nicht empfohlen Sirolimus gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) oder –Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin, Boceprevir und Telaprevir) zu verabreichen.
Betreffend Ko-Administration von Sirolimus und ACE-Hemmern, siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» im Absatz «Angioödeme».

* Diese Tabelle ist nicht abschliessend.