Dosierung/Anwendung

Allgemeines
Die Behandlung sollte von einem Arzt mit der entsprechenden Erfahrung in der Transplantationsmedizin durchgeführt und überwacht werden.
Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahre
Initialtherapie in Kombination mit Ciclosporin und Steroiden (2 bis 3 Monate nach der Transplantation): Erstmalig transplantierte Patienten sollten nach der Transplantation sobald wie möglich eine einmalige Initialdosis von 6 mg Rapamune erhalten, gefolgt von 2 mg einmal täglich.
Die Rapamune-Dosis sollte dann individuell angepasst werden, um Vollblut-Talspiegel von 4 bis 12 ng/ml zu erhalten (chromatographischer Nachweis; siehe «Therapeutische Blutspiegel-Überwachung»).
Die Behandlung mit Rapamune sollte durch eine langsam abnehmende Begleitbehandlung mit Steroiden und Ciclosporin Mikroemulsion optimiert werden. Der empfohlene Bereich für die Ciclosporin Talspiegel-Konzentration in den ersten 2 bis 3 Monaten nach der Transplantation liegt bei 150 bis 400 ng/ml (monoklonaler Nachweis oder gleichwertige Methode).
Um die Schwankungen der Sirolimus-Exposition so gering wie möglich zu halten, sollte Rapamune stets gleich, entweder mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden (siehe auch «Pharmakokinetik»). Grapefruitsaft verringert den durch CYP3A4 vermittelten Rapamune Stoffwechsel und darf daher nicht zusammen mit Rapamune verabreicht oder zur Verdünnung verwendet werden.
Um die pharmakokinetische Interaktion des Ciclosporin (Mikroemulsion) auf Rapamune (Lösung zum Einnehmen oder überzogene Tabletten) zu minimieren, sollte die Verabreichung von Rapamune (Lösung zum Einnehmen oder überzogene Tabletten) und Ciclosporin (Mikroemulsion) in einem Abstand von ca. 4 h erfolgen, d.h. Rapamune sollte 4 h nach Ciclosporin eingenommen werden.
Erhaltungstherapie
Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden und die Dosis von Rapamune sollte so eingestellt sein, dass ein Vollblut-Talspiegel von 12 bis 20 ng/ml erreicht wird (chromatographischer Nachweis; siehe «Therapeutische Blutspiegel-Überwachung»).
Rapamune sollte zusammen mit Kortikosteroiden verabreicht werden. Patienten, bei denen das Absetzen von Ciclosporin misslungen ist oder nicht versucht werden kann, dürfen die Kombination von Ciclosporin und Rapamune nicht länger als 3 Monate nach der Transplantation erhalten. Bei diesen Patienten sollte, soweit klinisch angemessen, Rapamune abgesetzt und ein anderes immunsuppressives Behandlungsschema eingeleitet werden.
Ciclosporin hemmt den Stoffwechsel von Sirolimus. Daher sinkt der Sirolimus-Spiegel sobald Ciclosporin abgesetzt wird, es sei denn, die Dosis von Sirolimus wird erhöht. In der Regel muss die Sirolimus-Dosis in Abwesenheit von Ciclosporin 4-fach höher sein als die übliche Dosis von Sirolimus in Kombination mit Ciclosporin. Dies ist einerseits durch den Wegfall der pharmakokinetischen Interaktion sowie durch den gesteigerten Bedarf an Immunsuppression bei Monotherapie mit Sirolimus bedingt. Beide Faktoren (Wegfall der pharmakokinetischen Interaktion sowie gesteigerter Bedarf an Sirolimus) erhöhen die notwendige Dosis von Sirolimus jeweils auf das Doppelte.
Die Rate, mit der die Dosis von Sirolimus erhöht wird, sollte dem Ausmass des Ausschleichens von Ciclosporin entsprechen.
Wenn während der Erhaltungstherapie (nach Absetzen von Ciclosporin) eine bzw. mehrere Dosisanpassung(en) erforderlich sind, können bei den meisten Patienten diese Anpassungen auf der Grundlage eines einfachen Dosis-Verhältnisses erfolgen:
neue Rapamune-Dosis = derzeitige Dosis x (Zielkonzentration/derzeitige Konzentration).
Eine Initialdosis sollte zusätzlich zu einer neuen Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden, wenn es erforderlich ist, die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus wesentlich zu erhöhen: Initialdosis von Rapamune = 3x (neue Erhaltungsdosis - derzeitige Erhaltungsdosis). Die verabreichte maximale tägliche Rapamune-Dosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn die voraussichtliche Tagesdosis aufgrund einer zusätzlichen Initialdosis 40 mg überschreitet, sollte die Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach Verabreichung der Initialdosis bzw. Initialdosen kontrolliert werden.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte aufgrund des verzögerten Erreichens eines steady state infolge der verlängerten Halbwertszeit die Überwachung alle 5 bis 7 Tage erfolgen, bis 3 aufeinander folgende Talspiegel nach einer Dosisanpassung oder Initialdosis stabile Sirolimus-Konzentrationen aufweisen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Therapeutische Blutspiegel-Überwachung
Therapeutische Blutspiegel-Überwachung ist erforderlich bei allen Patienten (Therapeutische Bereiche während Initialtherapie mit Ciclosporin 4-12 ng/ml [angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises], während Erhaltungstherapie ohne Ciclosporin 12-20 ng/ml [chromatographischer Nachweis]).
Eine besonders enge Überwachung ist nötig bei Patienten mit einem veränderten Medikamentenstoffwechsel, bei Patienten ≥13 Jahre mit einem Gewicht von ≤40 kg, bei Patienten mit einer Leberfunktionseinschränkung, wenn die Therapie mit Induktoren oder Hemmstoffen von CYP3A4 und P-Glykoprotein begonnen oder abgesetzt wird und bei Änderung der Ciclosporin Dosis.
Die therapeutische Blutspiegel-Überwachung sollte nicht die alleinige Grundlage für die Änderung der Sirolimus-Therapie sein. Klinische Anzeichen/Symptome, Gewebebiopsien und Laborparameter sollten sorgfältig beachtet werden.
Ciclosporin (Mikroemulsion) beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Sirolimus (siehe «Interaktionen»).
Es wird empfohlen, dass bei Patienten, die von der Lösung zum Einnehmen auf überzogene Tabletten im Dosisverhältnis 1:1 (mg pro mg) umgestellt wurden, 1 bis 2 Wochen nach Umstellung der Darreichungsform eine Talspiegel-Bestimmung durchgeführt wird, um zu bestätigen, dass sich die Talspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs befinden.
Die empfohlenen Bereiche der 24-h-Talspiegel-Konzentrationen für Sirolimus basieren auf chromatographischen Methoden.
Es wurden unterschiedliche Nachweis-Methoden zur Messung der Vollblutkonzentrationen von Sirolimus angewandt. Zurzeit werden in der klinischen Praxis die Vollblut-Talspiegelkonzentrationen von Sirolimus mittels chromatographischer und immunologischer Methoden gemessen. Die mit unterschiedlichen Methoden ermittelten Werte der Konzentrationen sind nicht gegenseitig austauschbar. Alle Sirolimus-Konzentrationen, die in dieser Fachinformation angegeben sind, wurden entweder mittels chromatographischer Methoden gemessen oder auf entsprechende chromatographische Methoden umgerechnet.
Die Angleichung an den Zielbereich sollte entsprechend der Methode erfolgen, die zur Bestimmung der Sirolimus-Talspiegel derzeit eingesetzt wird. Da die Ergebnisse von Methode und Labor abhängen und sich die Ergebnisse im Laufe der Zeit ändern können, muss eine Angleichung an den therapeutischen Zielbereich auf der Basis detaillierter Kenntnisse der jeweils angewandten Methode vorgenommen werden.
Deshalb sollte der behandelnde Arzt vom Verantwortlichen seines zuständigen Labors hinsichtlich der Eigenschaften der lokal angewandten Methode zur Konzentrationsbestimmung von Sirolimus kontinuierlich informiert werden.
Schwarze Transplantatempfänger
Die gegenwärtig vorliegenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Rapamune bei schwarzen Transplantatempfängern zu geben.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Sirolimus-Clearance kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert sein (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird empfohlen, die Erhaltungsdosis von Rapamune um etwa die Hälfte zu reduzieren.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Therapeutische Blutspiegel-Überwachung»). Es ist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahre, die an klinischen Untersuchungen von Rapamune teilgenommen haben, war nicht ausreichend, um festzustellen, ob ältere Patienten anders als jüngere Patienten reagieren. Die Daten betreffend Sirolimus-Blutspiegel-Tiefstwerte lassen darauf schliessen, dass keine Dosisanpassung für diese Altersgruppe erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 13 Jahren ist nicht erwiesen.
In einer randomisierten Studie bei Patienten ≤20 Jahren mit hohem immunologischen Risiko (definiert als bereits stattgefundene akute Abstossungsepisoden oder als Vorliegen einer chronischen Abstossung) wurde unter Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor eine numerisch höhere Inzidenz von Therapieversagen i.S. von akuten Abstossungsepisoden und Transplantatverlusten gesehen im Vergleich zu Patienten mit einer Calcineurin-Inhibitor-haltigen Standardbehandlung ohne Rapamune. Dabei wurden in der Gruppe, die Rapamune in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor erhielt, auch eine Einschränkung der Nierenfunktion, erhöhte Blutfettwerte sowie erhöhte Blutdruckwerte festgestellt.
Art der Anwendung
(Siehe auch unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».)
Überzogene Tabletten
Es sollten nicht mehrere 0.5 mg überzogene Tabletten als Ersatz für die 1 mg überzogene Tablette oder anstelle anderer Stärken eingenommen werden (siehe auch unter «Pharmakokinetik»).
Die überzogenen Tabletten dürfen nicht zerdrückt, zerkaut oder geteilt werden, da die Bioverfügbarkeit in diesen Fällen nicht untersucht worden ist.
Lösung zum Einnehmen
Eine andere Flüssigkeit als Wasser oder Orangensaft darf nicht zur Verdünnung verwendet werden.