Pharmakokinetik

Für die in Benylin mit Codein als Sirup vorliegende Wirkstoffkombination wurden keine pharmakokinetischen Untersuchungen durchgeführt. Für die Einzelsubstanzen Codein und Diphenhydramin sind folgende Daten verfügbar:
Absorption
Diphenhydramin und Codein werden bei oraler Einnahme aus dem Magen-Darmtrakt rasch und vollständig resorbiert. Nach oraler Verabreichung in Tabletten- und flüssiger Form mit einer Bioverfügbarkeit von 50 - 80% kann Codein bereits 0,17 bis 1 Stunde (h) nach der oralen Verabreichung im Plasma nachgewiesen werden. Der Zeitpunkt der maximalen analgetischen Wirkung Tmax von Codein 30 mg und 60 mg wird nach 0,75 bis 1 h bzw. 0,61 bis 1,3 h erreicht mit einer Plasmakonzentration Cmax von 61 bis 89,1 ng/ml bzw. 122,8 bis 214,2 ng/ml. AUC für Codein 30 mg und 60 mg liegt bei 216 bis 354,6 ng·h·ml-1 bzw. 417 bis 734 ng·h·ml-1. Codein kann mit Mahlzeiten oder nüchtern eingenommen werden.
Nach einer oralen Dosis von 50 mg Diphenhydramin werden die maximalen Plasmaspiegel nach 2 bis 2,5 Stunden gemessen.
Die Bioverfügbarkeit von Diphenhydramin und Codein weist wegen des First-Pass Effekts eine erhebliche Streuung auf und die Plasmaspiegel korrelieren mit seiner sedierenden Wirkung.
Distribution
Codein wird im ganzen Körper, einschliesslich dem ZNS, verteilt und ist in den Nieren, in der Lunge, der Leber und der Milz konzentriert. Codein ist weniger als 10% proteingebunden mit einem Verteilungsvolumen zwischen 3 und 4 l/kg.
Codein passiert die Placenta und tritt in die Muttermilch über.
Diphenhydramin wird im ganzen Körper inkl. ZNS verteilt. Das Verteilungsvolumen nach einer oralen Gabe von 50 mg Diphenhydramin beträgt 3,3 bis 6,8 l/kg. Diphenhydramin ist zu 78 - 98% an Plasmaproteine gebunden. Es tritt in den Liquor und in die Muttermilch über, und es passiert die Placenta.
Metabolismus
Codein hat eine Plasmahalbwertszeit zwischen 3 und 4 Stunden. Die Metabolisierung erfolgt über die Leber durch O-Demethylierung zu Morphin (ca. 10%), N-Demethylierung zu Norcodein und Konjugation zum Glucuronid und Sulfat, sowohl von unverändertem Arzneistoff als auch von anderen Metaboliten, wie zum Beispiel Normorphin und Hydrocodon. Ungefähr 50% werden präsystemisch im Darm und der Leber metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren, vor allem als Glucuronsäurekonjugate. Die O-Methylierung von Codein ist vom CYP2D6-Phänotyp des Patienten abhängig und unterliegt damit der gleichen polymorphen genetischen Regulierung wie die 4-Hydroxylierung von Debrisoquin.
Die Metabolisierung zu Morphin wird durch Cytochrom-P450-Isoenzym CYP2D6 vermittelt, das genetischen Polymorphismus aufweist. Die meisten Menschen können aufgrund genetischer Metabolismus-Unterschiede Codein entweder schnell oder schlecht metabolisieren. Daher erfahren sie unvorhersehbare opioide analgesische Wirkungen oder Nebenwirkungen. Die Ethnizität spielt beim Auftreten der CYP2D6-Variabilität eine Rolle. Patienten, die CYP2D6 schlecht metabolisieren (pms), weisen einen Mangel an diesem Enzym auf oder es fehlt ihnen vollständig und sie können keine angemessene Wirkung erreichen. Ungefähr 6 bis 10% Kaukasier, 0,5 bis 1% Chinesen, Japaner und Menschen spanischer Abstammung, 1% Araber und 3% Afroamerikaner sind schlechte Metabolisierer.
Ultraschnelle Metabolisierer wandeln Codein schneller und vollständiger in Morphin um. In ultraschnellen Metabolisierern (ums) besteht ein erhöhtes Risiko, auch bei geringen Dosierungen Nebenwirkungen mit Opioidtoxizität zu entwickeln. Zu den allgemeinen Symptomen der Opioidtoxizität gehören Depressionen, Hypoventilation, Miosis und Hypoperistaltik (siehe Rubrik «Überdosierung»). Das häufige Vorkommen dieses CYP2D6 Genotyps ist unterschiedlich und kommt schätzungsweise bei 0,5 bis 2% Menschen asiatischer Abstammung, 1 bis 10% Menschen kaukasischer Abstammung, 3 bis 6,5% Menschen afroamerikanischer Abstammung und 16 bis 29% Menschen nordafrikanischer, äthiopischer und arabischer Abstammung vor. Diphenhydramin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Nach zwei aufeinander folgenden Demethylierungen wird das entstehende Amin zur inaktiven Diphenylmethoxyacetylsäure oxidiert.
Elimination
Codein und seine aktiven Metaboliten, wie Morphin, werden fast vollständig von den Nieren als Konjugate mit Glucuronsäure ausgeschieden. Nur 3% bis 16% jeder Codeindosis werden bei Einnahme als einzelnen Wirkstoff oder gemeinsam mit Paracetamol unverändert im Urin ausgeschieden. Die Halbwertzeit T½ für Codein 30 mg und 60 mg beträgt 1,5 bis 2,2 h bzw. 2,1 bis 4,5 h. Für Codein mit Paracetamol ist T½ dem einzelnen Wirkstoff Codein ähnlich. In einer Studie mit Hämodialyse-Patienten betrug die durchschnittliche Halbwertszeit T½ jedoch 13 ± 3,3 h verglichen mit einer T½ von 4,5 ± 0,8 h unter gesunden Studienteilnehmern. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen aufgrund einer möglichen Arzneimittel- und Metaboliten-Anhäufung vorsichtig dosiert und titriert werden.
Codein weist eine systemische Clearance von 265 - 850 ml/min auf, und die Clearance von Codein bei gleichzeitiger Einnahme von Paracetamol beträgt 291 ml/min. Es bestehen keine spezifischen Dosierungsempfehlungen für Patienten mit Leberfunktionsstörungen, aber es sollten kleinere Dosierungen und längere Dosisintervalle in Betracht gezogen werden, um eine Arzneimittelanhäufung in der Leber zu vermeiden.
Die Plasmaclearance einer 50 mg oralen Dosis von Diphenhydramin liegt bei 600 bis 1300 ml/min und die Halbwertszeit beträgt zwischen 3,4 und 9,3 Stunden. Die Metaboliten werden vorwiegend, unveränderter Wirkstoff jedoch nur zu 1 - 2% im Urin ausgeschieden.