Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M03AX01
Wirkungsmechanismus
Das Clostridium botulinum Toxin Typ A blockiert durch Spaltung von SNAP-25 die periphere Acetylcholin-Freisetzung an den präsynaptischen Nervenendigungen. SNAP-25 ist ein Protein, das wesentlich ist für die erfolgreiche Bindung und Freisetzung von Acetylcholin aus den Vesikeln, die sich in den Nervenendigungen befinden.
Nach der Injektion erfolgt initial eine hoch-affine Bindung des Toxins an spezifische zelluläre Oberflächenrezeptoren. Durch einen Rezeptor-vermittelten Endozytose-Prozess wird das Toxin durch die Plasmamembran transportiert und anschliessend im Cytosol freigesetzt. Dieser Prozess wird von einer progressiven Inhibition der Acetylcholin-Freisetzung begleitet. Klinische Befunde manifestieren sich innerhalb von 2-3 Tagen. Die maximale Wirkung ist 5-6 Wochen nach der Injektion zu beobachten.
Pharmakodynamik
Nach intramuskulärer Injektion erfolgt innerhalb von 12 Wochen die Wiederherstellung der Impulsübertragung durch neugebildete Nervenendigungen und deren Wiederverbindung mit den motorischen Endplatten.
Klinische Wirksamkeit
Glabellafalten
Zwei randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Multicenterstudien der Phase 3 mit Parallelgruppen, die identisch angelegt waren, untersuchten die Anwendung von VISTABEL zur vorübergehenden Verbesserung des Aussehens mässiger bis starker Glabellafalten. An den Studien nahmen gesunde Erwachsene (im Alter von 18 bis 75 Jahren) mit Glabellafalten teil, die bei maximalem Stirnrunzeln mindestens mässig ausgeprägt waren. Ausgeschlossen waren Patienten mit Infektion oder Hautproblemen an der Injektionsstelle, mit Fazialislähmung in der Anamnese, ausgeprägter Asymmetrie des Gesichts, Ptosis, extremer Schlaffhaut, tiefen Hautnarben, dicker talgiger Haut, mit Glabellafalten, die sich durch manuelles Auseinanderdehnen nicht deutlich glätten liessen, oder Patienten mit neuromuskulärem Leiden in der Anamnese oder mit anderen Störungen, welche die neuromuskuläre Funktion beeinträchtigen können. Die Patienten erhielten eine einmalige intramuskuläre Injektion mit entweder VISTABEL (n = 405, kombinierte Studien) oder Placebo (n = 132, kombinierte Studien). Das Injektionsvolumen betrug 0,1 ml pro Injektionsstelle, so dass sich in den Verumgruppen eine Dosis von 4 Allergan-Einheiten pro Injektionsstelle ergab. Die Patienten erhielten an fünf Stellen intramuskuläre Injektionen; eine in den M. procerus und zwei in jeden M. corrugator supercilii, so dass die Gruppen mit Verumbehandlung eine Gesamtdosis von 20 Allergan-Einheiten erhielten.
Die beiden primären Zielvariablen für die Wirksamkeit bestanden aus der Beurteilung des Schweregrads der Glabellafalte bei maximalem Stirnrunzeln 30 Tage nach Injektion durch den Arzt sowie aus der globalen Beurteilung der Veränderung des Aussehens der Glabellafalten 30 Tage nach Injektion durch die Patienten.
Für die Beurteilung durch den Arzt wurde in jedem Prüfzentrum ein Leitfaden mit Fotos überlassen, der bei der Klassifizierung des Schweregrades der Glabellafalten anhand einer 4-Punkte-Skala behilflich war (0 = keine Falten, 1 = leichte, 2 = mässige, 3 = schwere Falten). Als Behandlungserfolg wurde das Erreichen von Schweregrad 0 oder 1 definiert.
Für die globale Beurteilung der Veränderung im Aussehen der Glabellafalten mussten die Patienten folgende Frage beantworten: «Wie würden Sie die Veränderung des Aussehens Ihrer Glabellafalten im Vergleich zu dem Aussehen unmittelbar vor der letzten Injektion einstufen?». Die Beurteilungen durch die Patienten reichten von +4 (100%ige Besserung) bis -4 (sehr deutliche Verschlechterung, etwa 100% schlechter oder grösser). Als Behandlungserfolg wurde eine Einstufung von mindestens +2 (mässige Besserung, ca. 50%) festgelegt.
Das Durchschnittsalter betrug 46,0 Jahre; der Altersbereich reichte von 22 bis 78 Jahren. Von diesen waren 68,2% (366/537) 50 Jahre alt oder jünger, 31,8% (171/537) 51 Jahre alt oder älter und 6,0% 65 Jahre alt oder älter.
Die meisten Patienten waren weiblich, 81,9% (440/537) und 83,8% (450/537) waren kaukasischer Abstammung.
In klinischen Studien erhielten Patienten bis zu drei Injektionen über einen Zeitraum von 12 Monaten. Die erste doppelblinde Phase der Studie dauerte 16 Wochen. Nach Beendigung der doppelblinden Phase konnten die Patienten in eine offene Studie aufgenommen werden und erhielten Wiederholungsbehandlungen mit VISTABEL in im Prüfplan festgelegten Abständen von 4 Monaten.
30 Tage nach Injektion beurteilten die Ärzte die Behandlung bei 80% der 405 mit VISTABEL behandelten Patienten als Erfolg (keine oder nur leichte Falten bei maximalem Stirnrunzeln), verglichen mit 4% der mit Placebo behandelten Patienten. Zum selben Zeitpunkt schätzen 89% der mit VISTABEL behandelten Patienten die Besserung als mässig oder besser ein, verglichen mit 7% der mit Placebo behandelten Patienten.
120 Tage nach Injektion beurteilten die Ärzte die Behandlung bei 25% der mit VISTABEL behandelten Patienten als Erfolg (keine oder nur leichte Falten bei maximalem Stirnrunzeln), verglichen mit 1,6% der mit Placebo behandelten Patienten. Zum selben Zeitpunkt schätzten 39% der mit VISTABEL behandelten Patienten die Besserung als mässig oder besser ein, gegenüber 1% der mit Placebo behandelten Patienten.
Krähenfüsse
Es wurden 1362 Patienten nur mit mittelstarken bis starken Krähenfüssen bei maximalem Lächeln (n = 445, Studie 191622-098) oder auch mit mittelstarken bis starken Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln (n = 917, Studie 191622-099) eingeschlossen.
VISTABEL-Injektionen haben im Vergleich mit Placebo die Ausprägung der Krähenfüsse bis zu 5 Monate lang zu allen Zeitpunkten signifikant reduziert (p < 0,001). Die Bestimmung erfolgte anhand des Anteils der Patienten, die in beiden pivotalen Studien eine Schweregradeinstufung der Krähenfüsse bei maximalem Lächeln von „Keine“ oder „Leicht“ bis Tag 150 (Studienende) in Studie 191622-098 und Tag 120 (Ende des ersten Behandlungszyklus) in Studie 191622-099 erreichten. In Tabelle 2 sind die Ergebnisse an Tag 30 (Zeitpunkt des primären Wirksamkeitsendpunkts) zusammengefasst.
In Studie 191622-104 (Extension von Studie 191622-099) wurden 101 Patienten, die zuvor für Placebo randomisiert waren, für die erste Behandlung mit einer Dosis von 44 Allergan-Einheiten eingeschlossen. Patienten, die mit VISTABEL behandelt wurden, profitierten im Vergleich mit Placebo beim primären Wirksamkeitsendpunkt an Tag 30 nach ihrer ersten Behandlung mit dem Wirkstoff signifikant. Die Ansprechrate war ähnlich hoch wie bei der Gruppe mit 44 Allergan-Einheiten an Tag 30 nach der ersten Behandlung in Studie 191622-099.
Tabelle 2: Tag 30 - Beurteilung der Krähenfüsse bei maximalem Lächeln durch den Arzt und durch den Patienten – Ansprechrate (% der Patienten, welche eine Schweregradeinstufung der Krähenfüsse von «Keine» oder «Leicht» beurteilten)

*p < 0,001 (VISTABEL im Vergleich zu Placebo)
In beiden pivotalen Studien war eine Besserung der Krähenfüsse nach Einschätzung der Teilnehmer gegenüber dem Ausgangsbefund an Tag 30 und an allen Zeitpunkten nach jedem Behandlungszyklus für VISTABEL (24 Allergan-Einheiten und 44 Allergan-Einheiten) im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant (p < 0,001).
In einem Fragebogen zum Ergebnis der Faltenbehandlung (Facial Line Outcomes, FLO-11) war der Anteil der Patienten, bei denen nach eigener Einschätzung eine Besserung der psychischen Auswirkung der Krähenfüsse auf die Wahrnehmung von Alter, Attraktivität und Müdigkeit eingetreten ist, in beiden Kernstudien zum primären Zeitpunkt nach 30 Tagen für VISTABEL (24 Allergan-Einheiten und 44 Allergan-Einheiten) im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant (p <0,001). Die statistische Signifikanz war auch zu jedem folgenden Zeitpunkt nachzuweisen.
In den pivotalen Studien waren 3,9% (53/1362) der Patienten älter als 65 Jahre. Die Ansprechrate auf die Behandlung mit VISTABEL (24 Allergan-Einheiten und 44 Allergan-Einheiten) betrug bei Patienten in dieser Altersgruppe nach Beurteilung durch den Prüfarzt 36% (an Tag 30).
Bei 916 Patienten (517 Patienten mit 24 Allergan-Einheiten und 399 Patienten mit 44 Allergan-Einheiten), die mit VISTABEL behandelt wurden, wurden Proben auf eine Antikörperbildung untersucht. Bei keinem Patienten traten neutralisierende Antikörper auf.
Stirnfalten
822 Patienten mit moderaten bis starken Stirnfalten und Glabellafalten, die bei maximaler Kontraktion entweder allein (N=254, Studie 191622-142) auftraten, oder mit moderaten bis starken Kanthalfalten bei maximalem Lächeln (N=568, Studie 191622-143) wurden in die Studie aufgenommen und in die Primärpopulationen zur Analyse aller primären Wirksamkeitsendpunkte einbezogen. Stirnfalten wurden in Verbindung mit Glabellafalten behandelt, um das Potenzial einer Brauenptosis zu minimieren.
Sowohl bei der Beurteilung durch den Prüfarzt als auch durch die Patienten war der Anteil der Patienten, die nach VISTABEL Injektionen bei maximalem Anheben der Augenbrauen keine oder nur leichte Stirnfalten hatten, höher als bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Beurteilungen wurden an Tag 30 (Zeitpunkt des primären Wirksamkeitsendpunkts) durchgeführt (Tabelle 3).
Tabelle 3: Tag 30: Beurteilung der Stirnfalten und oberen Gesichtsfalten durch Prüfarzt und Patient bei maximaler Kontraktion und im Ruhezustand

a Anteil der Patienten, die bei maximalem Anheben der Augenbrauen keine oder eine geringfügige Ausprägung der Stirnfalten erreichten
b Anteil der Patienten mit einer Verbesserung von mindestens einem Grad bei der Ausprägung der Stirnfalten im Ruhezustand seit Baseline
c Anteil der Responder, definiert als einzelner Patient, der in jeder Region bei maximaler Kontraktion die Ausprägung «keine» oder «geringfügig» für Stirnfalten, Glabellafalten und Kanthalfalten erreichte
VISTABEL reduzierte im Vergleich zu Placebo bis zu 6 Monate lang signifikant die Ausprägung von Stirnfalten bei maximalem Anheben der Augenbrauen (p < 0,05). Der Anteil der Patienten, die in beiden pivotalen Studien Stirnfalten mit einer Ausprägung von «keine» oder «geringfügig» bei maximalem Anheben der Augenbrauen erreichten, betrug bis Tag 150 (Studie 191622-142) 21,6% unter VISTABEL im Vergleich zu 0% unter Placebo und bis Tag 180 (Studie 191622-143) 6,8% unter VISTABEL im Vergleich zu 0% unter Placebo.
Wenn alle drei Bereiche gleichzeitig behandelt wurden (Studie 191622-143), reduzierte VISTABEL die Ausprägung der Glabellafalten bis zu 6 Monate lang signifikant (5,5% unter VISTABEL im Vergleich zu 0% unter Placebo), der seitlichen Kanthalfalten bis zu 6 Monate lang (3,4% unter VISTABEL im Vergleich zu 0% unter Placebo) und der Stirnfalten bis zu 6 Monate lang (9,4% unter VISTABEL im Vergleich zu 0% unter Placebo).
Insgesamt erhielten 116 bzw. 150 Patienten während 1 Jahr 3 Behandlungszyklen mit VISTABEL 40 Allergan-Einheiten (20 für Stirnfalten, 20 für Glabellafalten) bzw. 64 Allergan-Einheiten (20 für Stirnfalten, 20 für Glabellafalten, 24 für Kanthalfalten). Die Ansprechrate für die Verbesserung der Stirnfalten war über alle Behandlungszyklen hinweg ähnlich.
In den pivotalen Studien waren 3,7% der Patienten älter als 65 Jahre. Die Ansprechraten in dieser mit VISTABEL behandelten Untergruppe waren denjenigen in der Gesamtpopulation ähnlich, aufgrund der geringen Patientenzahl wurde jedoch keine statistische Signifikanz erreicht.
Sichtbares Platysma
834 Patienten mit moderatem bis schwerem, bei maximaler Kontraktion sichtbarem Platysma wurden in die klinischen Studien eingeschlossen (N = 408, Studie M21-309; N = 426, Studie M21-310). 748 dieser Studienteilnehmer waren durch ihr sichtbares Platysma psychologisch beeinträchtigt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Beurteilung des sichtbaren Platysmas bei maximaler Kontraktion anhand der fünfstufigen Beurteilung durch Prüfärzte (Clinician Allergan Platysma Prominence Scale, C-APPS) und durch Studienteilnehmer (Participant Allergan Platysma Prominence Scale, P-APPS). Bei beiden Skalen sind die Grade: 1 = Minimal, 2 = Leicht, 3 = Moderat, 4 = Schwer, 5 = Extrem. Die Bewertungen mit C-APPS und P-APPS wurden unabhängig voneinander durchgeführt. Der primäre Zeitpunkt war der 14. Tag nach der ersten Behandlung.
Tabelle 4. Platysma Schweregrade und Beschreibungen (pro Seite)

Sowohl in der Studie M21-309 als auch in der Studie M21-310 waren die Verbesserungen des Schweregrads des bei maximaler Kontraktion sichtbaren Platysmas unter VISTABEL an Tag 14 (p < 0,0001) und an allen nachfolgenden Zeitpunkten bis Tag 120 (Ende der Studie) grösser als unter Placebo. Dies wurde anhand des Anteils der Studienteilnehmer gemessen, die auf der Grundlage der Beurteilungen von Prüfarzt und Studienteilnehmer eine Verbesserung von ≥2 Graden gegenüber Baseline erreichten (Tabelle 4).
Tabelle 5: Beurteilung des bei maximaler Kontraktion sichtbaren Platysmas durch Prüfarzt und Studienteilnehmer – Responderraten (% der Teilnehmer, die an Tag 14 eine Verbesserung von ≥2 Graden gegenüber Baseline erreichten)

*p < 0,0001 (VISTABEL im Vergleich zu Placebo)
In der Studie M21-323, der offenen Fortsetzungsstudie zu Studie M21-309, erhielten insgesamt 292 Studienteilnehmer über einen Zeitraum von 1 Jahr bis zu 4 Behandlungen. 261 dieser Studienteilnehmer waren durch ihr sichtbares Platysma psychologisch beeinträchtigt. Die Ansprechraten für eine Verbesserung des sichtbaren Platysmas waren in allen Behandlungszyklen vergleichbar.
Anhand des Fragebogens zum Erscheinungsbild von Hals und unterer Gesichtspartie (Appearance of Neck and Lower Face Questionnaire, ANLFQ): Zufriedenheit (Nachbeobachtung) Punkt 5, gaben 63,6% (115/181) der Teilnehmer in Studie M21-309 und 61,2% (114/186) in Studie M21-310 an Tag 14 an, mit der VISTABEL -Behandlung «zufrieden» oder «sehr zufrieden» zu sein, verglichen mit den mit Placebo behandelten Studienteilnehmern (11,7% [22/186] bzw. 11,8% [23/195]) (p < 0,0001 in beiden Studien).
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
In klinischen Studien mit VISTABEL war die Zahl der Patienten älter als 65 Jahre nicht ausreichend, um statistisch zu ermitteln, ob ältere Patienten anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere. In den beiden identischen im Verhältnis 3:1 randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase 3 Wirksamkeitsstudien (bei Glabellafalten) lagen die Ansprechraten für die beiden kombinierten primären Wirksamkeitsvariablen bei Patienten ≤50 Jahren höher als bei Patienten ≥65 Jahren.
Die auf einem kombinierten Datenset beruhende Analyse zeigte, dass bezüglich der Endpunkt-Beurteilung (am 30. Tag; in der Patientengruppe im Alter ≥65 Jahren) durch den Arzt bei 39% (9/23) der Patienten die Behandlung als Erfolg eingestuft wurde, verglichen mit 22% (2/9) in der Placebogruppe. Dieser Unterschied ist weder statistisch verschieden (p = 0,228), noch überschreitet er den im Voraus festgelegten 30%-Punkte Unterschied, der für die Definition «klinisch signifikant» erforderlich ist. Bei der Beurteilung durch den Arzt bestanden bei dieser Altersgruppe bei maximalem Stirnrunzeln keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Es bestand ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von VISTABEL bei der globalen Beurteilung durch die Patienten zu allen Zeitpunkten (p = 0,036) ausser am 120. Tag (p = 0,214).
Bisher wurden zu wenig Patienten über 75 Jahre behandelt, um einen aussagekräftigen Vergleich zu ermöglichen.