Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Zevalin darf während der Herstellung und Verabreichung nicht mit anderen Stoffen gemischt werden. Zwischen Zevalin und Infusionssystemen wurden keinerlei Inkompatibilitäten beobachtet.
Haltbarkeit
Bewahren Sie den Kit lichtgeschützt bei 2–8 °C auf. Nicht einfrieren.
Zevalin darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «Exp.» aufgedruckten Verfallsdatum verwendet werden.
Eine zubereitete Infusionslösung mit Zevalin sollte sofort nach der Herstellung verwendet werden. Beim Auftreten einer Verzögerung sollte die Lösung lichtgeschützt bei 2–8 °C aufbewahrt werden. Unter diesen Bedingungen kann die Lösung innerhalb der nächsten 8 Stunden (90Y-Zevalin) bzw. 12 Stunden (111In-Zevalin) noch verwendet werden. Zevalin enthält keinerlei antibakteriell wirksame Konservierungsstoffe; daher ist auf die Erhaltung der Sterilität der hergestellten Lösung zu achten.
Hinweise für die Handhabung
Markierungsvorschrift
Lesen Sie die komplette Anweisung sorgfältig durch, bevor Sie mit der Herstellung beginnen. Dabei ist auf eine aseptische Herstellungstechnik und das Einhalten von Vorsichtsmassnahmen im Umgang mit radioaktiven Materialien zu achten. Bei der Herstellung und während der Bestimmung der radiochemischen Reinheit von markiertem Zevalin sollten wasserdichte Handschuhe getragen werden.
Die Verabreichung von Radiopharmaka kann andere Personen wegen externer Strahlung oder Kontamination durch Urinspritzer, Erbrochenes etc. gefährden. Deshalb sind die nationalen gesetzlich vorgeschriebenen Strahlenschutzmassnahmen einzuhalten.
Markierung von Zevalin mit Indium-111
Für die Herstellung von Indium-111-markiertem Zevalin muss steriles, pyrogenfreies, Indium-111-Chlorid verwendet werden. Das zur Verwendung kommende Indium-111-Chlorid muss den Anforderungen an Indium-111-Chlorid der Pharmacopöe Europea entsprechen.
Vor der Markierung ist der gekühlte Zevalin-Kit auf Raumtemperatur (25 °C) zu erwärmen.
Sämtliche Gummistopfen der Durchstechflaschen und der Indium-111-Chlorid-Flasche müssen mit einem geeigneten alkoholgetränkten Tupfer desinfiziert werden und anschliessend an der Luft trocknen.
Stellen Sie die leere Durchstechflasche (Reaktionsflasche) in eine geeignete Abschirmung (bleiummantelter Plastik).
Schritt 1: Geben Sie die Natriumacetatlösung in die Reaktionsflasche
Geben Sie die Natriumacetatlösung mit Hilfe einer sterilen 1-ml-Spritze in die leere Reaktionsflasche. Das Volumen der zugefügten Natriumacetatlösung entspricht dem 1,2-fachen Volumen des in Schritt 2 beizufügenden Indium-111-Chlorids.
Schritt 2: Geben Sie die Indium-111-Chloridlösung in die Reaktionsflasche
Geben Sie unter aseptischen Bedingungen mit einer sterilen 1-ml-Spritze 203,5 MBq der Indium-111-Chloridlösung in die Reaktionsflasche, die bereits die in Schritt 1 eingefüllte Natriumacetatlösung enthält. Mischen Sie den Inhalt vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche oder durch Rollen erfolgen; heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden werden.
Schritt 3: Geben Sie die Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die Reaktionsflasche
Geben Sie mit einer sterilen 2–3-ml-Spritze 1 ml Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die Reaktionsflasche. Mischen Sie den Inhalt vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche oder durch waagrechtes Rollen erfolgen; heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden werden.
Die Indium-111-Chlorid-/Natriumacetatlösung-/Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung bei Raumtemperatur genau 30 Minuten lang inkubieren.
Schritt 4: Geben Sie den Formulierungspuffer in die Reaktionsflasche
Entnehmen Sie mit einer sterilen 10-ml-Spritze, die mit einer grosskalibrigen Kanüle (18–20 G) bestückt ist, den Formulierungspuffer. Entnehmen Sie kurz vor Ende der 30-minütigen Inkubationszeit ein entsprechendes Volumen Luft aus der Reaktionsflasche, um einen Druckausgleich herbeizuführen. Füllen Sie mit Ende der 30-minütigen Reaktionszeit die Reaktionsflasche mit dem Formulierungspuffer auf ein Gesamtvolumen von 10 ml auf und beenden Sie damit die Inkubation.
Lassen Sie die Formulierungspufferlösung vorsichtig an der Wand der Reaktionsflasche entlang einfliessen. Die Mischung darf nicht geschüttelt und gerüttelt werden und eine Schaumbildung muss vermieden werden.
Schritt 5: Prüfen Sie die Indium-111-markierte Zevalin-Lösung auf ihre radio-chemische Reinheit (siehe «Qualitätskontrolle»)
Eine ausreichende radiochemische Reinheit der markierten Lösung ist gegeben, solange mindestens 95% Indium-111 im monoklonalen Antikörper eingebaut ist.
Eine zubereitete Infusionslösung mit Indium-111-markiertem Zevalin sollte sofort nach der Herstellung verwendet werden. Beim Auftreten einer Verzögerung sollte die Lösung lichtgeschützt bei 2–8 °C aufbewahrt werden. Unter diesen Bedingungen kann die Lösung innerhalb der nächsten 12 Stunden noch verwendet werden. Zevalin enthält keinerlei antibakteriell wirksame Konservierungsstoffe; daher ist auf die Erhaltung der Sterilität der hergestellten Lösung zu achten.
Anmerkung zur Markierungsvorschrift von Zevalin mit Indium-111
Für die Herstellung von Indium-111-markiertem Zevalin muss Indium-111-Chlorid verwendet werden.
Indium-111 hat folgende Eigenschaften
Strahlung Gamma-2 Gamma-3
Mittlere % pro Zerfall 90,2 94,0
Mittlere Energie (keV) 171,3 245,4
Markierung von Zevalin mit Yttrium-90
Für die Herstellung von Yttrium-90-markiertem Zevalin muss steriles, pyrogenfreies, in der Schweiz zugelassenes Yttrium-90-Chlorid verwendet werden. Es muss Yttrium-90-Chlorid mit den unter «Anmerkung zur Markierungsvorschrift» aufgeführten Eigenschaften verwendet werden.
Vor der Markierung ist der gekühlte Zevalin-Kit auf Raumtemperatur (25 °C) zu erwärmen.
Sämtliche Gummistopfen der Durchstechflaschen und der Yttrium-90-Chlorid-Flasche müssen mit einem geeigneten alkoholgetränkten Tupfer desinfiziert werden und anschliessend an der Luft trocknen.
Stellen Sie die leere Durchstechflasche (Reaktionsflasche) in eine geeignete Abschirmung (bleiummantelter Plastik).
Schritt 1: Geben Sie die Natriumacetatlösung in die Reaktionsflasche
Geben Sie die Natriumacetatlösung mit Hilfe einer sterilen 1-ml-Spritze in die leere Reaktionsflasche. Das Volumen der zugefügten Natriumacetatlösung entspricht dem 1,2-fachen Volumen des in Schritt 2 beizufügenden Yttrium-90-Chlorids.
Schritt 2: Geben Sie die Yttrium-90-Chloridlösung in die Reaktionsflasche
Geben Sie unter aseptischen Bedingungen mit einer sterilen 1-ml-Spritze 1480 MBq der Yttrium-90-Chloridlösung in die Reaktionsflasche, die bereits die in Schritt 1 eingefüllte Natriumacetatlösung enthält. Mischen Sie den Inhalt vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche oder durch Rollen erfolgen; heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden werden.
Schritt 3: Geben Sie die Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die Reaktionsflasche
Geben Sie mit einer sterilen 2–3-ml-Spritze 1,3 ml Ibritumomab-Tiuxetanlösung in die Reaktionsflasche. Mischen Sie den Inhalt vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche oder durch waagrechtes Rollen erfolgen; heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden werden.
Die Yttrium-90-Chlorid-/Natriumacetatlösung-/Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung bei Raumtemperatur fünf Minuten lang inkubieren. Eine Inkubationszeit von mehr als sechs Minuten bzw. weniger als vier Minuten führt zu einer inadäquaten Radioinkorporation.
Schritt 4: Geben Sie den Formulierungspuffer in die Reaktionsflasche
Entnehmen Sie mit einer sterilen 10-ml Spritze, die mit einer grosskalibrigen Kanüle (18–20 G) bestückt ist, den Formulierungspuffer. Entnehmen Sie kurz vor Ende der 5-minütigen Inkubationszeit ein entsprechendes Volumen Luft aus der Reaktionsflasche, um einen Druckausgleich herbeizuführen. Füllen Sie am Ende der 5-minütigen Reaktionszeit die Reaktionsflasche mit dem Formulierungspuffer auf ein Gesamtvolumen von 10 ml auf und beenden Sie damit die Inkubation.
Lassen Sie die Formulierungspufferlösung vorsichtig an der Wand der Reaktionsflasche entlang einfliessen. Die Mischung darf nicht geschüttelt und gerüttelt werden und eine Schaumbildung muss vermieden werden.
Schritt 5: Prüfen Sie die Yttrium-90-markierte Zevalin-Lösung auf ihre radiochemische Reinheit (siehe «Qualitätskontrolle»)
Eine ausreichende radiochemische Reinheit der markierten Lösung ist gegeben, solange mindestens 95% Yttrium-90 im monoklonalen Antikörper eingebaut ist.
Vor der Verabreichung an den Patienten muss die prozentuale Radioinkorporation der hergestellten Yttrium-90-markierten Zevalin-Lösung mittels dem unter «Qualitätskontrolle» angegebenen Verfahren geprüft werden.
Achtung: Die Patientendosis darf 1184 MBq nicht überschreiten.
Eine zubereitete Infusionslösung mit Zevalin sollte sofort nach der Herstellung verwendet werden. Beim Auftreten einer Verzögerung sollte die Lösung lichtgeschützt bei 2–8 °C aufbewahrt werden. Unter diesen Bedingungen kann die Lösung innerhalb der nächsten 8 Stunden noch verwendet werden. Zevalin enthält keinerlei antibakteriell wirksame Konservierungsstoffe; daher ist auf die Erhaltung der Sterilität der hergestellten Lösung zu achten.
Nach der Anwendung sollte sämtliches in Zusammenhang mit der Herstellung und Verabreichung des radiopharmazeutischen Präparates stehende Material einschliesslich aller nicht verbrauchten Produkte und deren Behältnisse dekontaminiert bzw. als radioaktiver Abfall behandelt und gemäss den einschlägigen nationalen und internationalen Vorschriften entsorgt werden. Kontaminiertes Material muss wie radioaktiver Abfall über die vorgeschriebenen Wege entsorgt werden.
Anmerkung zur Markierungsvorschrift von Zevalin mit Yttrium-90
Für die Herstellung von Yttrium-90-markiertem Zevalin muss steriles, pyrogenfreies, in der Schweiz registriertes Yttrium-90-Chlorid mit den nachfolgend aufgeführten Eigenschaften verwendet werden:
Gesamte extrahierbare Aktivität,
die zum Anwendungszeitpunkt
zur Verfügung steht ≥1,48 GBq
Konzentration der Radioaktivität 1,67 bis
zum Zeitpunkt der Verabreichung 3,34 GBq/ml
HCl-Konzentration 0,035–0,045 M
Chloridnachweis Positiv
Yttriumnachweis Positiv
Radiochemische Reinheit der ≥95% freies
Yttrium-90-Chloridlösung ionisches
Yttrium-90
Bakterielle Endotoxine ≤150 EU/ml
Sterilität Kein Wachstum
Radionuklidreinheit ≤0,74 MBq
Strontium-90-Gehalt Strontium-90/37
GBq Yttrium-90
Metallverunreinigungen
Metalle gesamt* ≤50 ppm
Metalle einzeln* Jeweils ≤10 ppm
* Die zu untersuchenden Metalle sind vom speziellen Herstellungsverfahren abhängig. Die Prüfung auf diese Metalle kann durch Prozessvalidierung oder als Freigabeuntersuchung durchgeführt werden.
Weitere Untersuchungen, die möglicherweise für eine Eignungsbeurteilung erforderlich sind:
Prozess-spezifische Verunreinigungen
Organischer Kohlenstoff Unterhalb der
insgesamt (z.B. Bestimmungsgrenze*
organische Chelatbildner)
Produktionsabfälle Unterhalb der
(z.B. Ammoniak, Nitrat) Bestimmungsgrenze*
Alpha-Verunreinigungen Unterhalb der
insgesamt Bestimmungsgrenze*
Sonstige Beta-Verunreinigungen Unterhalb der
insgesamt (Nicht-Strontium-90) Bestimmungsgrenze*
Gamma-Verunreinigungen Unterhalb der
insgesamt Bestimmungsgrenze*
* Muss als Freigabeuntersuchung enthalten sein oder durch Prozessvalidierung kontrolliert werden, falls der Wert oberhalb der Bestimmungsgrenze liegt.
Qualitätskontrolle
Die Qualitätskontrolle der Indium-111- bzw. Yttrium-90-markierten Zevalin-Injektionslösung auf radiochemische Reinheit wird mittels einer Sofort-Dünnschichtchromatographie (Instant Thin Layer Chromatography = ITLC) nach folgender Vorgehensweise durchgeführt.
Benötigtes Material, das nicht im Zevalin-Kit enthalten ist
Entwicklungskammer für die Chromatographie.
Mobile Phase: 0,9% Natriumchloridlösung, bakteriostatikumfrei.
Sterile 1-ml-Insulinspritze mit einer 25- bis 26-G-Kanüle.
ITLC Streifen (z.B. Glasmikrofaser Chromatografiepapier, imprägniert mit Kieselsäure, Art. Nr. SGI0001, Varian/Agilent Technologies (Schweiz) AG, Basel), Abmessungen: ca. 1 cm × 11 cm, Startpunkt: ca. 1,5 cm, Schnittlinie: ca. 5 cm, Fliessmittelfront: ca. 8,5 cm.
Geeignetes Gerät zur Messung der Radioaktivität (wie z.B. Gamma-Counter, Flüssig-Szintillations-counter).
Testverfahren
1) Geben Sie 0,9% Natriumchloridlösung in die Entwicklungskammer und vergewissern Sie sich, dass der Inhalt unterhalb der 1,5-cm Startpunktmarkierung steht.
2) Geben Sie mit einer 1-ml Insulinspritze einen hängenden Tropfen (7–10 µl) Indium-111- bzw. Yttrium-90-markiertes Zevalin auf den Startpunkt des ITLC-Streifens. Betropfen Sie immer nur einen Streifen und bearbeiten Sie insgesamt drei ITLC-Streifen.
3) Geben Sie den ITLC-Streifen in die Entwicklungskammer und lassen Sie die Fliessmittelfront die 8,5 cm-Markierung erreichen.
4) Entfernen Sie den ITLC-Streifen sobald die Fliessmittelfront die 8,5 cm-Markierung erreicht hat und schneiden Sie ihn umgehend an der 5 cm-Schnittlinie durch. Messen Sie die Radioaktivität von jeder der beiden entstandenen Schnittflächen mit einem entsprechenden Zählgerät (gemäss den Gerätespezifikationen des entsprechenden Geräteherstellers) über eine Minute (CPM), dokumentieren Sie die um die Hintergrundswerte korrigierten Nettowerte.
5) Berechnen Sie die durchschnittliche radiochemische Reinheit (RCP) wie folgt:
% RCP = [netto CPM der unteren Hälfte: (netto CPM der oberen Hälfte + netto CPM der unteren Hälfte)] × 100.
6) Wenn die durchschnittliche radiochemische Reinheit kleiner als 95% ist, darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden.
Gesetzliche Bestimmungen, Strahlenschutzhinweise, Abfallbeseitigung
Die Anwendung radioaktiver Stoffe an Menschen ist durch die «Verordnung über den Strahlenschutz» vom 22.6.94 geregelt. Für den Umgang mit den radioaktiven Stoffen ist eine Bewilligung des Bundesamtes für Gesundheitswesen erforderlich. Beim Umgang mit radioaktiven Stoffen sowie der Beseitigung aller anfallenden radioaktiven Abfälle sind die Schutzvorkehrungen der oben erwähnten Verordnung zu beachten, um jede unnötige Strahlenbelastung von Patienten und Personal zu vermeiden. Die nicht verbrauchten radioaktiven Lösungen und die mit diesen kontaminierten Gegenständen müssen bis zum Abklingen der Aktivität auf die Freigrenze des Radionuklids in einem für diese Zwecke eingerichteten Abklingraum aufbewahrt werden.
Aus Gründen des Strahlenschutzes muss der Patient in einer Abteilung mit entsprechender Genehmigung zur therapeutischen Anwendung offener radioaktiver Strahlenquellen behandelt werden. Er darf entlassen werden, wenn die Expositionsraten den gültigen Bestimmungen entsprechen.
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