Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Im Hinblick auf die Anwendung von Rituximab im Rahmen der Zevalintherapie muss auch die Arzneimittelfachinformation zu diesem Präparat beachtet werden.
Bei Patienten mit veränderter Biodistribution von Indium-111-markiertem Zevalin sollte Yttrium-90-markiertes Zevalin nicht angewendet werden (siehe «Bildgewinnung und Interpretation»).
Patienten, die vor der Behandlung mit Zevalin murine Antikörper erhielten, sollten auf humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA) getestet werden. Bei Patienten, die HAMA entwickelt haben, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wenn sie mit Zevalin oder anderen aus murinen Proteinen gewonnenen Präparaten behandelt werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen nach Gabe von Zevalin werden häufig beobachtet. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie treten bei weniger als 1% der Patienten auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Atemnot, Ödem, angioneurotisches Ödem, Bronchospasmus, Hypotonie oder Schock muss die Zevalin-Infusion sofort unterbrochen werden.
Medikamente für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen, wie z.B. Epinephrin, Antihistaminika und Kortikosteroide sowie Sauerstoff müssen für den Fall, dass es während der Verabreichung von Zevalin zu einer allergischen Reaktion kommen sollte, unmittelbar einsatzbereit zur Verfügung stehen.
Vor einer weiteren Behandlung mit murinen Proteinen sollten die Patienten generell auf HAMA getestet werden.
Während und nach der Rituximab-Infusion können schwere und potentiell letale Infusionsreaktionen auftreten. Schwere Reaktionen treten typischerweise 30 bis 120 Minuten nach der ersten Rituximab Infusion auf. Mögliche Befunde und Symptome sind Brustschmerzen, kardiogener Schock, Herzinfarkt, Lungenödem, Kammerflimmern, Apnoe, Bronchospasmus, Atemnot, Angioneurotisches Ödem, Flushing, Hypotonie, akutes Atemnotsyndrom und Lungeninfiltrate. Infusionsreaktionen aufgrund von Zevalin sind weniger häufig und weniger schwer.
Die Infusionsreaktionen können die Unterbrechung der Gabe von Rituximab, Indium-111 Zevalin oder Yttrium-90 Zevalin erforderlich machen.
Infusionsreaktionen können während oder nach der Verabreichung von Zevalin nach einer Vorbehandlung mit Rituximab auftreten. Mögliche Befunde und Symptome einer Infusionsreaktion umfassen Schwindel, Husten, Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Juckreiz, Tachykardie, Schwäche, Fieber und Muskelstarre (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Im Falle einer möglichen schweren Infusionsreaktion muss die Behandlung sofort unterbrochen werden.
Bei wenigen Patienten in klinischen Studien kam es zu Blutungen einschliesslich tödlicher Hirnblutungen. Während bis zu 3 Monaten ist der Patient hinsichtlich möglicher Zytopenie und deren Komplikationen (z.B. febrile Neutropenie, Blutung) sorgfältig zu überwachen und gegebenenfalls zu behandeln. Vorsicht ist geboten, wenn Patienten nach der Behandlung mit Zevalin Medikamente mit Einfluss auf die Thrombozytenfunktion oder Blutgerinnung erhalten; diese Patienten sind engmaschig zu überwachen.
Bei den meisten Patienten bewirkt die Verabreichung von Zevalin eine schwere und prolongierte Zytopenie, welche generell reversibel ist.
Die häufigsten schweren unerwünschten Wirkungen unter Zevalin waren Thrombozytopenie (61% der Patienten mit Thrombozytenzahl <50’000/mm³) und Neutropenie (57% der Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl <1’000/mm³) bei Patienten mit ≥150’000 Thrombozyten/mm³ vor der Behandlung. Bei Patienten mit leichter Thrombozytopenie vor Beginn der Behandlung (Plättchenzahl 100’000–149’000/mm³) nahm die Inzidenz der schweren Thrombozytopenie bzw. Neutropenie auf 78% bzw. 74% zu. Die tiefste Plättchen- bzw. Neutrophilenzahl zeigte sich im Durchschnitt aller Patienten nach 7–9 Wochen und die mittlere Dauer der Zytopenie betrug 22–35 Tage. Bei <5% der Fälle dauerte die schwere Zytopenie länger als die prospektiv im Protokoll festgelegte Behandlungsdauer von 12 Wochen nach Gabe von Zevalin. Einige dieser Patienten erholten sich wieder von der Zytopenie, bei anderen schritt die Krankheit fort und sie erhielten weitere onkologische Therapien oder starben am Lymphom, ohne sich von der Zytopenie erholt zu haben. Die Zytopenien können die nachfolgenden therapeutischen Entscheidungen beeinflusst haben.
In einer klinischen Studie, in der Zevalin als Konsolidierungsbehandlung nach vorangegangener First-Line-Chemotherapie verabreicht wurde, traten bei Patienten, die Zevalin innert 4 Monaten nach einer kombinierten Chemotherapie mit Fludarabin und Mitoxantron und/oder Zyklophosphamid erhalten hatten, häufiger schwere und anhaltende Neutropenien und Thrombozytopenien auf als bei Patienten, die eine beliebig andere Chemotherapie erhalten hatten. Somit könnte ein erhöhtes Risiko für hämatologische Toxizität bestehen, wenn Zevalin kurzfristig (<4 Monate) nach einer Therapie auf Fludarabin-Basis angewendet wird.
Nach Behandlung mit Zevalin ist das Blutbild einschliesslich der Thrombozytenzahl wöchentlich zu bestimmen, bis sich die Zellzahlen erholt haben. Bei Patienten mit schwerer Zytopenie oder wenn klinisch indiziert, ist das Blutbild und die Thrombozytenzahl häufiger zu bestimmen.
Yttrium-90-markiertes Zevalin in einer Dosierung von 11,1 MBq/kg oder höher darf Patienten nicht verabreicht werden, die mit hoher Wahrscheinlichkeit Zeichen lebensbedrohlicher hämatologischer Toxizität entwickeln.
Patienten, die Zevalin zur Konsolidierung erhalten, sollten sich vor Anwendung von Zevalin von einer Induktionschemotherapie erholt und eine Neutrophilenzahlen von >1’500/mm³ und Thrombozytenzahlen von >150’000/mm³ erreicht haben.
Zevalin sollte nicht verabreicht werden bei:
– Patienten, bei denen mehr als 25% des Knochenmarks mit Lymphomzellen infiltriert sind;
– Patienten, bei denen zuvor mehr als 25% des aktiven Knochenmarks extern bestrahlt wurden;
– Patienten, die Zevalin als Monotherapie erhalten und Thrombozytenzahlen <100’000/mm³ aufweisen sowie Patienten, die Zevalin als Konsolidierungstherapie nach Remissionsinduktion erhalten und Thrombozytenzahlen <150’000/mm³ aufweisen;
– Patienten mit Neutrophilenzahlen <1’500/mm³;
– Patienten, die zuvor eine Knochenmarktransplantation oder Stammzellenbehandlung erhalten haben;
– veränderter Biodistribution von Indium-111-markiertem Zevalin.
Sicherheit und Wirksamkeit bei Jugendlichen unter 18 Jahren und Kindern wurden nicht untersucht.
Die Patienten dürfen in den 3 Wochen vor der Zevalinbehandlung sowie in den 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung um eine angemessene Knochenmarksreserve korrekt zu beurteilen und aufgrund der möglichen Empfindlichkeit sich schnell teilender myeloider Zellen gegenüber Strahlung keine Behandlung mit Wachstumsfaktor wie beispielsweise G-CSF erhalten.
Besondere Vorsicht ist angezeigt im Hinblick auf eine Depletion des Knochenmarks.
In seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Zevalin, die die Gabe von Rituximab und radioaktiv markiertem Zevalin beinhaltet, über schwerwiegende Schleimhautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom mit tödlichem Verlauf berichtet. Diese Reaktionen setzten innerhalb von Tagen bis Monaten ein. Patienten, bei denen eine Schleimhautreaktion auftritt, sollten keinen der Bestandteile der Zevalin-Therapie mehr erhalten.
Sicherheit und Wirksamkeit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere viralen Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit Zevalin wurden nicht untersucht. Aufgrund des möglichen Risikos für die Entwicklung von Virusinfektionen wird eine Verabreichung von viralen Lebendimpfstoffen an Patienten, die kürzlich Zevalin erhalten haben, nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Eine möglicherweise begrenzte Fähigkeit zur Ausbildung einer primären oder anamnestischen humoralen Immunantwort auf Impfstoffe nach einer Behandlung mit Zevalin wurde ebenfalls nicht untersucht und muss in Betracht gezogen werden.
Es liegen keine Daten über Patienten mit ZNS-Lymphom vor, da diese Patienten nicht in klinische Studien eingeschlossen wurden. Deshalb wird die Anwendung von Zevalin bei Non-Hodgkin-Lymphom-Patienten mit ZNS-Beteiligung nicht empfohlen.
Während der Injektion von Zevalin ist eine genaue Überwachung auf Anzeichen einer Extravasation erforderlich, um eine strahlungsassoziierte Gewebeschädigung zu verhindern. Sind Anzeichen oder Symptome einer Extravasation festzustellen, muss die Infusion sofort beendet und an einer anderen Vene erneut begonnen werden.
Zevalin enthält als Hilfsstoff Albumin aus menschlichem Plasma, welches aus behördlich zugelassenen Blutspendezentren stammt. Das Aufbereitungsverfahren umfasst mehrere Schritte zur Virusinaktivierung. Bei der Anwendung von Arzneimitteln mit aus humanem Blut oder Plasma hergestellten Bestandteilen, kann das Risiko einer Übertragung von Erregern bekannter und unbekannter Natur nicht völlig ausgeschlossen werden. Auch das theoretische Risiko für die Übertragung der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit gilt als äusserst gering. Mit Albumin ist nie eine Übertragung von Viruserkrankungen oder Creutzfeldt-Jakob-Krankheit bekannt geworden.
Von 349 in klinischen Studien mit Zevalin behandelten Patienten waren 38% (132) 65 Jahre und älter und 12% (41) 75 Jahre und älter. Man beobachtete insgesamt keinen Unterschied hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen und jüngeren Patienten, doch ist eine grössere Empfindlichkeit bei einigen älteren Patienten nicht auszuschliessen.
Radioaktive Arzneimittel sind mit besonderer Sorgfalt und unter strengen Strahlenschutzmassnahmen zu handhaben, um die Strahlenbelastung sowohl bei den Patienten als auch beim Personal möglichst niedrig zu halten.
Jede Anwendung von Radiopharmazeutika an Patienten liegt ausschliesslich in der Kompetenz und Verantwortung eines Arztes. Behandlungen sind nur dann angezeigt, wenn der Nutzen einer solchen das mit der Strahlenexposition verbundene Risiko übersteigt. Dies gilt insbesondere bei der Anwendung an Kindern oder Jugendlichen, sowie an schwangeren und stillenden Frauen.
In jedem Fall hat die Verabreichung unter den Kautelen des Strahlenschutzes stattzufinden.