Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer einmaligen tief subkutanen Injektion von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei gesunden Probanden stiegen die Lanreotidkonzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 4,3, 8,4 und 6,8 ng/ml an. Diese Cmax-Werte wurden während des ersten Tages nach der Verabreichung nach 8, 12 und 7 Stunden (Median) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug 73,4, 69,0 und 78,4 %.
Nach einer einmaligen tief subkutanen Injektion von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten stiegen die Lanreotidkonzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 1,6, 3,5 und 3,1 ng/ml an. Diese Cmax-Werte wurden während des ersten Tages nach der Verabreichung nach 6, 6 und 24 Stunden erreicht.
Das Fliessgleichgewicht der Lanreotid-Serumspiegel wurde im Mittel nach 4 Injektionen im 4-wöchigen Abstand erreicht. Nach wiederholter Verabreichung alle 4 Wochen lagen die mittleren Cmax-Werte im Fliessgleichgewicht bei 3,8, 5,7 und 7,7 ng/ml für die entsprechenden Dosen von 60 mg, 90 mg und 120 mg. Der Peak-Trough-Fluctuation-Index lag in einem mittleren Bereich zwischen 81 und 108 %.
Somatuline Autogel zeigte bei Akromegalie-Patienten im Dosisbereich von 60 mg bis 120 mg eine lineare Pharmakokinetik, sowohl nach Einmaldosis als auch im Fliessgleichgewicht.
In der populationskinetische Analyse mit 290 GEP-NET-Patienten, die Somatuline Autogel 120 mg erhielten, wurde nach einer Injektion eine schnelle initiale Freisetzung mit einem mittleren Cmax-Wert von 7,5 ± 7,6 ng/ml innerhalb des ersten Tages beobachtet. Steady-State-Konzentrationen wurden nach 5 Injektionen Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage erreicht und wurden bis zur letzten Beurteilung (bis zu 96 Wochen nach der ersten Injektion) aufrechterhalten. Im Steady-State waren die mittleren Cmax-Werte 13,9 ± 7,4 ng/ml.
Distribution
Nach intravenöser Applikation von Lanreotid bei gesunden Probanden kommt es zu einer begrenzten extravaskulären Verteilung mit einem Verteilungsvolumen von 16,1 l im Fliessgleichgewicht.
Metabolismus
Der Metabolismus von Lanreotid wurde beim Menschen nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass Lanreotid über katabole Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird, ähnlich dem Katabolismus endogener Peptide.
Elimination
Nach intravenöser Applikation von Lanreotid bei gesunden Probanden betrug die Gesamtclearance 23,7 l/h, die terminale Halbwertszeit 1,14 Stunden und die mittlere Verweildauer 0,68 Stunden.
Nach tief subkutaner Verabreichung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei gesunden Probanden fielen die Lanreotid-Serumspiegel langsam wieder ab und folgten dabei einer Kinetik erster Ordnung mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 23,3, 27,4 bzw. 30,1 Tagen. 4 Wochen nach der Verabreichung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,9, 1,11 und 1,69 ng/ml.
Nach tief subkutaner Verabreichung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten fielen die Lanreotid-Serumspiegel langsam wieder ab und folgten dabei einer Kinetik erster Ordnung. 4 Wochen nach der Verabreichung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,7, 1,0 und 1,4 ng/ml. Nach wiederholter Verabreichung alle 4 Wochen lagen die mittleren Cmin-Werte im Fliessgleichgewicht bei 1,8, 2,5 und 3,8 ng/ml für die entsprechenden Dosen von 60 mg, 90 mg und 120 mg.
Bei GEP-NET Patienten waren die mittleren Trough-Serumspiegel von Somatuline Autogel 6,6 ± 2,0 ng/ml und die mittlere terminale Halbwertszeit 50 ± 28 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung wurde eine Abnahme (30 %) der Clearance beobachtet. Das Verteilungsvolumen und die mittlere Verweildauer stiegen bei Patienten mit Leberinsuffizienz aller Grade an.
Es wurden keine GEP-NET-Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation) untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zeigt sich eine ungefähre Halbierung der Gesamtclearance von Lanreotid, verbunden mit einem Anstieg der Halbwertszeit und der AUC.
In der populationskinetischen Analysevon 294 GEP-NET-Patienten, darunter 106 mit leichter und 59 mit moderater Nierenfunktionsstörung, die mit Somatuline Autogel behandelt wurden, wurde kein Effekt auf die Clearance von Lanreotid festgestellt. GEP-NET-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht.
Ältere Patienten
Ältere Probanden zeigen im Vergleich zu gesunden jungen Menschen einen Anstieg der Halbwertszeit und der mittleren Verweildauer.
In einer populationskinetischen Analyse von 294 GEP-NET-Patienten, darunter 122 im Alter von 65 bis 85 Jahren, zeigte sich kein Einfluss des Alters auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von Lanreotid.