PharmakokinetikDie chemische Bindung des Theophyllins in Form von Salzen, wie Theophyllin-Ethylendiamin, hat keinen Einfluss auf seine Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit. Theophyllin-Ethylendiamin dissoziiert in wässrigen Lösungen zu Theophyllin und Ethylendiamin.
Distribution
Theophyllin wird unabhängig von der Konzentration zu ca. 60% an Plasmaprotein gebunden (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberinsuffizienz ca. 40%). Das Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ca. 0,5 l/kg. Aufgrund der relativ hohen Eiweissbindung des Theophyllins (ca. 60%) stellen Blut, Extrazellulärflüssigkeit und Muskelgewebe den primären Verteilungsraum für Theophyllin dar. Eine Anreicherung von Theophyllin in anderen Geweben ist nach heutigem Erkenntnisstand nicht anzunehmen.
Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften von Theopyllin ist eine Penetration der Blut-Hirnschranke zu erwarten.
Theophyllin ist plazentagängig Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.
Theophyllin geht verzögert in die Muttermilch über. Der Milch/Plasma-Quotient variiert zwischen 0,6 und 0,9. Da die Halbwertszeit beim Säugling länger ist als beim Erwachsenen, kann eine Theophyllinakkumulation in Abhängigkeit der Stillfrequenz resultieren.
Metabolismus (aktive und inaktive Metaboliten)
Die Metabolisierung von Theophyllin erfolgt hauptsächlich durch mikrosomale Leber-Enzyme (CYP1A2 und in geringem Masse CYP2E1). Die Ausscheidung verläuft im Wesentlichen über die Nieren, wobei ca. 8% in 3-Methylxanthin, und ca. 16% als 1-Methylharnsäure eliminiert werden. 3-Methylxanthin besitzt 20–50% der Wirksamkeit von Theophyllin.
Die Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentration und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.
Elimination
Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber und renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 10% der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden.
Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50% unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert.
Die Plasma-Halbwertszeit von Theophyllin zeigt grosse Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, ansonsten gesunden, erwachsenen Asthmatikern 7–9 Stunden, bei Rauchern 4–5 Stunden, bei Kindern 3–5 Stunden und kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsufizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen.
Die Clearance beim gesunden Erwachsenen beträgt ca. 0,65 ml/kg/min. Entscheidender Parameter für die biologische Halbwertszeit ist die Theophyllin-Clearance. Diese kann durch zahlreiche individuelle Faktoren beeinflusst werden (Tab. 1 und 2). Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind Alter, Körpergewicht, Ernährung, Rauchgewohnheiten, Einnahme anderer Arzneimittel, sowie Erkrankungen von Herz, Lunge, Leber und Niere.
Die Eliminationsgeschwindigkeit ist ferner dosisabhängig, so dass bei hohen Serumkonzentrationen schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Spiegels infolge reduzierter Clearance verursachen können.
Tab. 1. Beeinflussung der Theophyllin-Clearance
Faktoren Clearance erhöht Clearance erniedrigt
Alter ½–16 Jahre >40 Jahre, Früh-
geborene + Säuglinge
Gewicht – Obesität
Ernährung proteinreich, kohlenhydratreich
kohlenhydratarm, methylxanthinhaltig
auf Holzkohle
gegrilltes Fleisch
Pharmaka Carbamazepin Allopurinol
Phenobarbital Beta-Blocker
Phenytoin Calcium-Antagonisten
Primidon Chinolone
Rifampicin Cimetidin
Sulfinpyridin Ciprofloxazin
Enoxacin
Erythromycin
Interferon
Isonikotinsäure-
hydrazid
Isoprenalin
Lithiumcarbonat
Orale Kontrazeptiva
Proproanolol
Erkrankungen Leberzirrhose
Herzinsuffizienz
Akutes Lungenödem
Chronisch-
obstruktive-
Lungenerkrankungen
Pneumonie
Hohes Lebensalter
Eingeschränkte
Leberfunktion
Virusinfektionen
Schwerer Sauerstoff-
mangel
Die Liste der oben aufgeführten Arzneimittel hat Beispielcharakter und ist nicht abschliessend (weitergehende Informationen siehe Punkt «Interaktionen»).
Tab. 2. Mittlere Clearancewerte verschiedener Patientengruppen
Personengruppe Clearance
(ml/kg*h)
Unter 20-Jährige 91,1 (± 28,1)
20- bis 40-jährige Nichtraucher 51,7 (± 18,2)
20- bis 40-jährige Raucher 67,3 (± 28,4)
Über 40-Jährige, ohne Herz- und 54,3 (± 23,4)
Leberinsuffizienz
Über 40-Jährige, mit Herzinsuffizienz 33,8 (± 15,2)
Patienten mit schwerer 32,0
Atemwegsobstruktion
Über 40-Jährige mit Leberzirrhose, 22,4 (± 10,5)
Alkoholiker
Patienten mit schwerer Pneumonie 12,6
Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion
Nur etwa 7–13% Theophyllin werden unverändert renal ausgeschieden. Bei leichter Niereninsuffizienz ist daher keine Dosisanpassung notwendig.
Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion
Einschränkungen der Leberfunktion jeglicher Art haben einen erheblichen Einfluss auf die Elimination von Theophyllin. Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Halbwertszeit bis zu 30 Std. betragen.
Die Dosierung ist in diesen Fällen streng am klinischen und laborchemischen Befunde zu orientieren.
Kinetik in anderen besonderen klinischen Situationen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza, fraglich nach Grippeschutzimpfung) sowie bei höherem Lebensalter ist die Theophyllinausscheidung sehr häufig verlangsamt.
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