Präklinische Daten

In Studien an Ratten und Hunden mit subchronischer intrathekaler Infusion von Ziconotid wurden in den höheren Dosierungen Expositionen im Plasma und der Zerebrospinalflüssigkeit gemessen, welche deutlich über der Exposition beim Patienten bei kontinuierlicher i.th. Infusion liegen (4–6 µg/Tag). In den niedrigen Dosierungen lag die Exposition bei Einzeltieren im Bereich der Exposition bei Patienten oder darunter. Die Expositionen im Tier waren starken interindividuellen Schwankungen unterworfen.
Effekte beim Hund auf Parameter der Hämatologie und Biochemie hatten kein Korrelat in der Histopathologie. Lokale Effekte wurden in der Histopathologie beschrieben.
Ziconotid induzierte keine bakterielle Genmutation und war nicht genotoxisch. Es wurden keine Langzeittierversuche durchgeführt, um das karzinogene Potential von Ziconotid zu beurteilen.
In Fertilitätsstudien mit i.v. Injektionen an Ratten zeigten sich bei den männlichen Ratten keine Effekte, während bei den weiblichen Tieren Reduktionen der Corpora lutea, Einnistungsorte und der Zahl der lebenden Embryos beobachtet wurden.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde ein geringfügig niedrigeres Körpergewicht bei den F1-Jungen der Muttertiere festgestellt. Bei systemischen Expositionen bis zum 2300-fachen der Humanexposition in der maximal empfohlenen intrathekalen Dosis wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die weibliche Reproduktion und die postnatale Entwicklung bei Ratten festgestellt.
Ziconotid war bei Ratten und Kaninchen nach i.v. Injektionen nicht teratogen. Ein reduziertes Fetengewicht zeigte sich bei mütterlicher Toxizität bei Expositionen über dem 100-fachen der humanen Plasmaspiegel, mit Zeichen einer vorübergehenden verzögerten Knochenentwicklung bei Ratten bei ca. dem 9000-fachen der humanen systemischen Exposition. Die Embryoletalität aufgrund einer frühen Resorption nach der Einnistung war bei Ratten deutlich erhöht, wurde aber erst bei Expositionen beobachtet, die etwa das 400-fache der humanen Plasmaspiegel ausmachen.
Aufgrund der relativ hohen systemischen Expositionen, die erforderlich sind, um diese Wirkungen bei Ratten und Kaninchen auszulösen, lassen diese Ergebnisse nicht auf ein signifikantes Risiko für Menschen schliessen.