Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AX06
Wirkungsmechanismus
Gaucher-Krankheit Typ 1
Die Gaucher-Krankheit Typ 1 ist eine erbliche Stoffwechselstörung, die auf einer Abbaustörung von Glukosylzeramid beruht und zu einer lysosomalen Speicherung dieses Stoffes und einem breitgefächerten Krankheitsbild führt. Miglustat hemmt das Enzym Glukosylzeramidsynthase, das für den ersten Schritt in der Synthese der meisten Glykosphingolipide verantwortlich ist. In-Vitro- und In-Vivo-Studien haben gezeigt, dass Miglustat die Synthese von Glukosylzeramid verringern kann. Diese hemmende Wirkung bildet die Grundlage für die Substratgleichgewichtstherapie bei der Gaucher-Krankheit. Eine hemmende Wirkung ist aufgrund von in-Vitro-Daten bei Konzentrationen von >1000 ng/ml zu erwarten. Die derzeitige Datenlage erlaubt keine sichere Aussage, ab welcher Konzentration klinisch eine Wirkung zu erwarten ist.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Die Zulassungsstudie mit Zavesca wurde an Patienten durchgeführt, die sich einer ERT nicht unterziehen wollten oder konnten. Zu den Gründen zählten die Belastung durch die intravenösen Infusionen und Probleme mit dem venösen Zugang. 28 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit Typ 1 nahmen an dieser 12-monatigen nicht-komparativen Studie teil, und 22 Patienten schlossen die Studie ab. Nach 12 Monaten zeigte sich eine mittlere Verringerung des Lebervolumens von 12,1% und eine mittlere Verringerung des Milzvolumens von 19,0%. Es wurde eine mittlere Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,26 g/dl sowie eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 8,29×109/l beobachtet. 18 Patienten erhielten im Rahmen eines Anschlusstherapieprotokolls freiwillig weiterhin Zavesca. Die klinischen Effekte wurden bei 14 Patienten nach 24 und 36 Monaten beurteilt. Nach drei Jahren kontinuierlicher Behandlung mit Zavesca betrug die mittlere Verringerung des Leber- und Milzvolumens 17,5% bzw. 29,6%. Es konnte eine mittlere Zunahme der Thrombozytenzahl von 22,2×109/l und eine mittlere Zunahme der Hämoglobinkonzentration von 0,95 g/dl festgestellt werden.
In einer zweiten, offenen kontrollierten Studie wurden 36 Patienten, die für mindestens zwei Jahre mit Enzymsubstitutionstherapie (ERT) vorbehandelt waren, in drei Behandlungsgruppen randomisiert: Fortsetzung von Cerezyme, Cerezyme in Kombination mit Zavesca oder Wechsel von Cerezyme auf Zavesca. Diese Studie wurde über einen Zeitraum von sechs Monaten durchgeführt, gefolgt von einer 18monatigen Verlängerungsperiode, in der alle Patienten Zavesca erhielten. In den ersten sechs Monaten blieben bei Patienten, die auf Zavesca umgestellt worden waren, die Organvolumina von Leber und Milz, sowie die Hämoglobinkonzentration stabil. Bei einigen Patienten wurde jedoch eine Verringerung der Thrombozytenzahl und eine Zunahme der Chitotriosidaseaktivität beobachtet. 29 Patienten setzten die Therapie fort und lieferten Daten über bis zu 24 Monate zur Zavesca-Monotherapie nach Beendigung einer ERT. Bei den meisten Patienten blieb die Krankheit unter Kontrolle. Ein stabiler Krankheitsverlauf wurde bei 11/15 Patienten (73%) über eine durchschnittliche Behandlungsdauer von 19 Monaten beobachtet.
In beiden oben genannten Studien wurde eine Tagesgesamtdosis von 300 mg Zavesca, verteilt auf drei Gaben, verabreicht. Eine weitere Monotherapiestudie wurde an 18 Patienten mit einer Tagesgesamtdosis von 150 mg durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Monotherapiestudie vermochten keine eindeutige Wirksamkeit zu zeigen. Entsprechend behandelte Patienten wiesen im Durchschnitt eine maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffs von 827 ng/ml auf.
In einer offenen, nicht-komparativen, 2-Jahres-Studie wurden 42 Patienten mit Typ-1-Gaucher-Krankheit eingeschlossen, die mindestens 3 Jahre mit der Enzymsubstitutionstherapie (ERT) behandelt wurden und die über mindestens 2 Jahre die Kriterien für einen stabilen Krankheitsverlauf erfüllten. 41 Patienten wurden auf eine Monotherapie mit 100 mg Miglustat dreimal täglich umgestellt. Das mittlere Lebervolumen (primärer Endpunkt) blieb von Behandlungsbeginn bis zum Ende der Behandlung unverändert, das Milzvolumen dagegen nahm leicht zu. Bei 6/41 Patienten wurde im Verlauf der vordefinierten Zeichen ein Fortschreiten der Krankheit festgestellt, was zu Behandlungsabbruch führte. Bei 13/41 Patienten musste die Behandlung wegen unerwünschten Wirkungen abgebrochen werden.
Eine Knochenbeteiligung der Gaucher-Krankheit des Typs 1 wurde in drei offenen klinischen Studien bei Patienten, welche während bis zu zwei Jahren (n = 72) Miglustat 100 mg dreimal täglich erhielten, untersucht. In einer Analyse dieser drei gepoolten Studien verbesserte sich der mittlere Z-score der Knochendichte von Lumbalwirbeln und Femurhals über die Behandlungsdauer. Eine Wirkung wurde auch bei splenektomierten und Osteoporosepatienten festgestellt. Es traten keine Knochenkrisen, avaskulären Nekrosen oder Frakturen während der Behandlung auf.
Niemann-Pick-Krankheit Typ C
Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C ist eine sehr seltene, progrediente und schliesslich tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Beeinträchtigung des intrazellulären Lipid-Transports gekennzeichnet ist. Die neurolgischen Manifestationen werden als Folge der erhöhten Anreicherung von Glykosphingolipiden in Neuronen und Gliazellen gesehen.
Unterstützende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Zavesca wurden in einer prospektiven offenen klinischen Studie und über eine retrospektive Auswertung erhoben. Die klinische Studie wurde mit 29 erwachsenen und jugendlichen Patienten über einen kontrollierten Studienzeitraum von 12 Monaten durchgeführt, gefolgt von einer Verlängerungsphase mit einer durchschnittlichen Gesamtdauer von 3,9 Jahren bis zu maximal 5,6 Jahren. Zusätzlich waren 12 pädiatrische Patienten in einer nicht-kontrollierten Substudie über einen Zeitraum von durchschnittlich insgesamt 3,1 Jahren bis zu maximal 4,4 Jahren eingeschlossen. 14 der 41 Patienten, die an den Studien teilnahmen, wurden mehr als 3 Jahre lang mit Zavesca behandelt. Die retrospektive Auswertung bezieht sich auf eine Fallserie von 66 Patienten, die ausserhalb der klinischen Studie im Mittel 1,5 Jahre lang mit Zavesca behandelt wurden. Beide Datensätze beinhalteten pädiatrische, jugendliche und erwachsene Patienten im Alter von 1 bis 43 Jahren. Die übliche Zavesca-Dosis war 200 mg dreimal täglich und wurde bei pädiatrischen Patienten entsprechend der Körperoberfläche angepasst.
Insgesamt zeigen die Daten, dass die Progression klinisch relevanter neurologischer Symptome bei Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C durch eine Behandlung mit Zavesca aufgehalten werden kann.