ZusammensetzungWirkstoffe
Naloxonhydrochlorid.
Hilfsstoffe
Natriumchlorid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.
1 ml Injektionslösung enthält 3.54 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenNaloxon OrPha wird zur völligen oder teilweisen Aufhebung opioidinduzierter zentralnervöser Dämpfungszustände eingesetzt, insbesondere bei der Atemdepression, die durch Opioide wie natürliche und synthetische Narkotika, Fentanyl, Dextropropoxyphen, Methadon sowie bestimmte Agonist-Antagonist-Analgetika wie Pentazocin, Butorphanol und Nalbuphin verursacht werden.
Naloxon OrPha dient auch zur Diagnose und Therapie bei Verdacht auf akute Opioid-Überdosierung.
Naloxon OrPha ist zur Anwendung bei Erwachsenen und Kindern bestimmt.
Bei Neugeborenen kann Naloxon OrPha nach Verdünnung zur völligen oder teilweisen Aufhebung opioid-induzierter zentral nervöser Dämpfungszustände eingesetzt werden, wenn die Mutter einer der oben erwähnten Substanzen erhalten hat.
Dosierung/AnwendungBekannte oder vermutete Opioid-Überdosierung
Erwachsene erhalten im Allgemeinen als Initialdosis 0,4–2 mg Naloxonhydrochlorid i.v., i.m. oder s.c. injiziert.
Falls der erwünschte Grad der Antagonisierung und Verbesserung der Atemfunktion nicht unmittelbar nach der ersten i.v. Gabe erzielt wird, kann sie in Abständen von 2 bis 3 Minuten intravenös wiederholt werden. Bleibt eine 2- bis 3-malige Verabreichung wirkungslos, kann man daraus schliessen, dass der Zustand des Patienten teilweise oder vollständig auf andere Krankheitsbilder oder nicht-morphinartige Substanzen zurückzuführen ist. Wenn nach Gabe von 10 mg Naloxonhydrochlorid keinerlei Wirkung beobachtet wird, sollte die Diagnose einer opioidbedingten Vergiftung in Frage gestellt werden. Ausnahmen sind Buprenorphin und hohe Dosen von agonist-antagonistisch wirkenden Opioiden.
Bei Kindern und Jugendlichen beträgt die übliche Initialdosis 0,01 mg Naloxonhydrochlorid pro kg Körpergewicht i.v. Falls diese Dosis nicht zur gewünschten Verbesserung des klinischen Bildes führt, können weitere Dosen von je 0,01 mg/kg Körpergewicht entsprechend den Richtlinien für die postoperative Anwendung beim Erwachsenen gegeben werden. Wenn kein intravenöser Zugang besteht, kann Naloxon OrPha i.m. oder s.c. in fraktionierten Dosen gegeben werden.
Postoperative opioidinduzierte Atemdepression
Zur teilweisen Aufhebung der zentralnervösen Dämpfung nach Anwendung von Opioiden während der Operation sind üblicherweise geringe Naloxon OrPha-Dosen ausreichend.
Die Dosis sollte nach der Reaktion des Patienten austitriert werden, d.h. Naloxon OrPha sollte zur initialen Aufhebung der Atemdepression in fraktionierten Gaben von 0,1 bis 0,2 mg Naloxonhydrochlorid intravenös in Abständen von 2 bis 3 Minuten verabreicht werden, bis der gewünschte Grad der Antagonisierung erreicht ist, was sich an ausreichender Atemfunktion und Vigilanz ohne signifikante Schmerzen oder Unwohlsein erkennen lässt.
Je nach Art und Menge des Opioids (z.B. kurz- oder langwirksam) und der Zeit, die nach der letzten Gabe des Narkotikums verstrichen ist, können weitere Gaben von Naloxon OrPha im Abstand von 1 bis 2 Stunden nach der Operation notwendig werden. Es hat sich gezeigt, dass durch zusätzliche intramuskuläre Gaben die Wirkung von Naloxon OrPha länger anhält.
Infusionstherapie
Zur intravenösen Infusion kann Naloxon OrPha mit NaCl 0.9% oder 5%iger Glucoselösung gemischt werden. Ein Zusatz von 2 mg Naloxonhydrochlorid (entspricht 5 Ampullen Naloxon OrPha) zu 500 ml der jeweiligen Lösung ergibt eine Konzentration von 0,004 mg/ml.
Infusionsgeschwindigkeiten von 0,4 mg/30 min. bzw. 3,7 µg/kg/h einer solchen Naloxon OrPha -Infusionslösung sind eingesetzt worden, um eine Atemdepression nach Gabe langwirkender Opioide zu verhindern. Die Tropfgeschwindigkeit sollte jedoch nach der Reaktion des Patienten auf die Naloxon OrPha -Infusion und die vorher applizierten Bolusinjektionen austitriert werden.
Aufhebung der Atemdepression und anderer zentralnervöser Dämpfungszustände beim Neugeborenen, wenn die Mutter Opioide erhalten hat
Vor der Anwendung bei Neugeborenen muss die Lösung verdünnt werden.
Beim Neugeborenen beträgt die übliche Initialdosis 0,01 mg Naloxonhydrochlorid pro kg Körpergewicht i.v. Ist die Wirkung nicht ausreichend, kann die Gabe nach 2 bis 3 min. wiederholt werden. Bleibt eine 2 bis 3-malige Verabreichung wirkungslos, ist die Atemdepression nicht opioidbedingt. Wenn kein intravenöser Zugang besteht, kann Naloxon OrPha i.m. oder s.c. in fraktionierten Dosen gegeben werden.
Sollen grössere Mengen von Naloxon OrPha verabreicht werden, ist die Anwendung einer Lösung höherer Konzentration in Betracht zu ziehen, um eine Flüssigkeitsüberladung des Neugeborenen zu vermeiden.
Anleitung zur Verdünnung: Naloxon OrPha 1 Ampulle (0.4 mg/ml) auf 10 ml NaCl 0.9% verdünnen. 1 ml dieser Lösung entspricht 0.04 mg Naloxonhydrochlorid und reicht für eine Initialdosis bei einem Kind von 4 kg Körpergewicht.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen Naloxonhydrochlorid oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenVorsicht ist geboten bei Patienten, einschliesslich Neugeborenen von Müttern, die hohe Opioid-Dosen erhalten haben oder bei denen der Verdacht besteht oder bekannt ist, dass sie physisch opioidabhängig sind. In solchen Fällen kann eine plötzliche oder vollständige Antagonisierung der Opioid-Wirkungen ein akutes Entzugssyndrom provozieren. Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, Lungenödeme und Herzstillstand wurden beobachtet.
Wenn die Injektion von Naloxon OrPha ein akutes Entzugssyndrom auslöst, muss man unter Umständen wieder eine Dosis des betreffenden Opioids injizieren, um die akuten Symptome unter Kontrolle zu bringen.
Patienten, die zufriedenstellend auf die Behandlung mit Naloxonhydrochlorid angesprochen haben, müssen sorgfältig überwacht werden. Die Wirkung von Opioiden kann länger anhalten als die von Naloxonhydrochlorid und eine weitere Injektion kann notwendig sein.
Naloxon OrPha ist wirkungslos bei nichtopioidbedingter Atemdepression.
Zur Aufhebung der durch Buprenorphin induzierten Atemdepression ist Naloxon OrPha begrenzt und in hohen Dosen von 5 bis 10 mg geeignet. Bei unzureichender Wirkung von Naloxon OrPha sollte zusätzlich künstlich beatmet werden.
Zu hohe Dosen von Naloxonhydrochlorid nach der Operation können zu einer Umkehr der Analgesie, Erregung und einem Anstieg des Blutdrucks führen. Eine zu rasche Umkehrung der Opioidwirkung kann Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen oder Tachykardie auslösen.
Bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung oder bei Patienten, die kardiotoxische Substanzen (z.B. Kalziumkanalblocker, Betablocker, Digoxin) einnehmen sollte Naloxon OrPha mit Vorsicht angewendet werden, da über vereinzelte Fälle von Hypotonie, Hypertonie, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern sowie Lungenödem bei Anwendung in der postoperativen Phase berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»); ein direkter ursächlicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Naloxon OrPha und dem Auftreten dieser Nebenwirkungen konnte allerdings nicht festgestellt werden.
Naloxon OrPha enthält 3.8 mmol (88.5 mg) Natrium pro maximaler Tagesdosis von 10 mg Naloxonhydrochlorid, entsprechend 4.5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Naloxon OrPha gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
InteraktionenZur Untersuchung von Interaktionen wurden Versuche mit anderen Medikamenten durchgeführt, und zwar nicht nur mit Substanzen aus dem Bereich der Opioide oder deren Antagonisten, sondern auch mit solchen, die ähnliche klinische Effekte hervorrufen und ZNSdepressorische Eigenschaften besitzen. Obwohl Naloxonhydrochlorid sich als hochwirksam gegenüber Opioiden und gemischt wirkenden Agonisten erwiesen hat, zeigt es in vergleichbaren Dosen gegen nichtopioidartig wirkende Medikamente wie Barbiturate keine Wirksamkeit. Im Falle einer Opioid-Überdosis wirkt Naloxonhydrochlorid sehr rasch. Patienten mit einer Mehrfachvergiftung durch Opioid und Barbiturat oder Opioid mit gleichzeitiger Intoxikation durch Alkohol können nach Gabe von Naloxonhydrochlorid weniger ausgeprägt reagieren, abhängig von der für die Vergiftung dominierenden Substanz.
Obwohl ein direkter ursächlicher Zusammenhang nicht festgestellt werden konnte, sollte Naloxon OrPha bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung mit Vorsicht angewandt werden. Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Medikation mit möglicherweise kardiotoxischen Substanzen geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentelle Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Naloxonhydrochlorid kann Entzugserscheinungen beim Neugeborenen verursachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Naloxonhydrochlorid in die Muttermilch übergeht oder einen Einfluss auf gestillte Säuglinge hat. Daher ist das Stillen bis mindestens 24 Stunden nach Applikation von Naloxon OrPha zu unterbrechen.
Fertilität
Zur Wirkung von Naloxonhydrochlorid auf die Fertilität liegen keine Daten vor.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenIn Anbetracht der Indikation nicht zutreffend.
Unerwünschte WirkungenDie unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition:
sehr häufig (≥1/10)
häufig (≥1/100, <1/10)
gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
selten (≥1/10’000, <1/1000)
sehr selten (<1/10’000).
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Allergische Reaktionen (Urtikaria, Rhinitis, Dyspnoe, Quincke-Ödem), anaphylaktischer Schock.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Tremor, Schwitzen.
Selten: Krampfanfälle, Nervosität.
Selten wurden Krampfanfälle nach der Applikation von Naloxonhydrochlorid beobachtet; ein direkter ursächlicher Zusammenhang mit Naloxonhydrochlorid konnte allerdings nicht festgestellt werden. Eine höhere als die empfohlene Dosis nach der Operation kann zu erhöhter nervöser Erregbarkeit führen.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie.
Selten: Arrhythmien, Bradykardie.
Sehr selten: Kammerflimmern, Herzstillstand.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie.
Bei Anwendung von Naloxonhydrochlorid in der postoperativen Phase wurden Hypotonie, Hypertonie und Herzrhythmusstörungen (einschliesslich ventrikulärer Tachykardie und Kammerflimmern) beobachtet. Am häufigsten traten kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei postoperativen Patienten mit vorbestehenden Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems oder bei Patienten auf, die kardiotoxische Arzneimittel erhielten.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Lungenödem.
Bei postoperativer Anwendung von Naloxonhydrochlorid traten auch Lungenödeme auf.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit.
Häufig: Erbrechen.
Gelegentlich: Diarrhoe, Mundtrockenheit.
Übelkeit und Erbrechen wurden bei Patienten nach der Operation beobachtet, wenn sie eine höhere als die empfohlene Dosis erhalten hatten. Jedoch konnte kein direkter ursächlicher Zusammenhang festgestellt werden; die Symptome könnten durch eine zu plötzliche Antagonisierung der Opioidwirkungen bedingt sein.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Erythema multiforme.
Ein Fall von Erythema multiforme ging sofort nach Absetzen von Naloxonhydrochlorid zurück.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Postoperative Schmerzen.
Gelegentlich: Hyperventilation, Reizung der Gefässwand (nach i.v. Applikation), lokale Reizung und Entzündung (nach i.m. Applikation).
Eine höhere als die empfohlene Dosis nach der Operation kann zur Aufhebung der Analgesie führen.
Eine rasche Antagonisierung der Opioidwirkung kann Hyperventillation auslösen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungDie therapeutische Breite von Naloxonhydrochlorid ist sehr gross, eine Überdosierung ist nicht zu erwarten.
Einzeldosen von 10 mg Naloxonhydrochlorid i.v. und kumulierte Dosen bis zu 90 mg/Tag s.c. sind ohne Nebenwirkungen oder Veränderungen von Laborwerten vertragen worden.
Bisher sind keine Fälle mit Intoxikationssymptomen berichtet worden.
Zu hohe Dosen von Naloxonhydrochlorid nach der Operation können zu einer Umkehr der Analgesie, Erregung und einem Anstieg des Blutdrucks führen. Eine zu rasche Umkehrung der Opioidwirkung kann Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen oder Tachykardie auslösen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
V03AB15
Wirkungsmechanismus
Naloxonhydrochlorid ist ein spezifischer Opioidantagonist mit kompetitiver Wirkung an den Opioidrezeptoren. Durch seine sehr hohe Affinität zu den Opioidrezeptorbindungsstellen verdrängt Naloxonhydrochlorid sowohl Opioidagonisten als auch partielle Antagonisten. Naloxonhydrochlorid wirkt nicht den durch Hypnotika oder andere Nichtopioide verursachten zentralnervösen Dämfpungszuständen entgegen und besitzt nicht die "agonistischen" oder morphinähnlichen Eigenschaften anderer Opioidantagonisten. Selbst hohe Dosen (das Zehnfache der üblichen therapeutischen Dosis) verursachen eine unwesentliche Analgesie, nur leichte Schläfrigkeit und keine Atemdepression, psychotomimetische Effekte, Kreislaufveränderungen oder Miosis.
In Abwesenheit von Opioiden oder agonistischen Effekten anderer Opioidantagonisten zeigt Naloxonhydrochlorid im Wesentlichen keine pharmakologische Eigenwirkung. Da Naloxonhydrochlorid, im Gegensatz zu Nalorphin, die durch andere Substanzen verursachte Atemdepression nicht verschlimmert, kann es daher auch zur Differentialdiagnose eingesetzt werden.
Naloxonhydrochlorid induziert keine Toleranz und führt nicht zu psychischer oder physischer Abhängigkeit.
Bei Opioidabhängigkeit verstärkt Naloxonhydrochlorid die Symptome der physischen Abhängigkeit. Bei intravenöser Verabreichung tritt die pharmakologische Wirkung von Naloxonhydrochlorid in der Regel innerhalb von 2 Minuten ein. Die Dauer der antagonistischen Wirkung ist dosisabhängig, beträgt aber gewöhnlich 1- 4 Stunden. Eine wiederholte Gabe hängt von der Dosis, Art und Anwendungsform des Opioids ab, das antagonisiert werden muss.
Pharmakodynamik
Am schnellsten tritt die Wirkung nach i.v. Verabreichung ein; daher wird empfohlen, Naloxon OrPha in Notfällen i.v. zu verabreichen. Nach i.m. Gabe setzt die Wirkung nur unwesentlich später ein, hält aber länger an. Wirkungseintritt und -dauer sind abhängig von der Dosis und der Applikationsart. Da die Wirkungsdauer einiger Opioide die von Naloxonhydrochlorid übertrifft, sollte der Patient, auch wenn er zunächst zufriedenstellend auf Naloxon OrPha ansprach, ständig beobachtet werden, damit bei Bedarf die Naloxon OrPha-Applikation wiederholt werden kann.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
PharmakokinetikAbsorption
Naloxonhydrochlorid wird rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, unterliegt jedoch einem beträchtlichen First-Pass-Metabolismus und wird nach oraler Verabreichung rasch inaktiviert. Es ist zwar oral wirksam, jedoch sind wesentlich höhere Dosen als bei einer parenteralen Verabreichung erforderlich (die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 1/50 im Vergleich zur parenteralen Verabreichung). Daher wird Naloxonhydrochlorid parenteral verabreicht.
Distribution
Nach parenteraler Verabreichung wird Naloxonhydrochlorid rasch in Körpergeweben und -flüssigkeiten, insbesondere im Gehirn, verteilt, da es sehr lipophil ist. Bei maximaler Serumkonzentration (15 Minuten nach der Injektion) ist die zerebrale Konzentration 1,5-mal höher als die Plasmakonzentration.
Beim erwachsenen Menschen beträgt das Verteilungsvolumen etwa 2 l/kg. Die Plasmaproteinbindung von Naloxonhydrochlorid liegt im Bereich von 32–45%.
Naloxonhydrochlorid ist leicht plazentagängig; es ist jedoch nicht bekannt, ob Naloxonhydrochlorid in der Muttermilch übergeht.
Metabolismus
Naloxonhydrochlorid wird überwiegend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Konjugation mit Glucuronsäure sowie Dealkylierung mit Reduktion der 6-Ketogruppe. Naloxonhydrochlorid und seine Metaboliten werden mit dem Urin über die Nieren ausgeschieden (70 % in 72 Stunden).
Elimination
Nach parenteraler Gabe hat Naloxonhydrochlorid eine kurze Plasmahalbwertszeit von etwa 1-1,5 Stunden. Die Plasmahalbwertszeit bei Neugeborenen beträgt etwa 3 Stunden. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt 22 ml/min/kg.
Präklinische DatenBasierend auf konventionellen Studien zur akuten Toxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Mutagenität
Naloxonhydrochlorid war im Ames-Mutagenitätstest und in in-vitro Tests auf Chromosomenaberrationen in humanen Lymphozyten schwach positiv. Im in-vitro- HGPRT-Mutagenitätstest an chinesischen V79-Hamsterzellen und in einer in-vivo Studie auf Chromosomenaberration im Knochenmark von Ratten war Naloxonhydrochlorid negativ.
Karzinogenität
Studien zur Bestimmung des karzinogenen Potentials von Naloxonhydrochlorid wurden bisher nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Nach inutero Exposition wurden bei Ratten postnatal dosisabhängige Veränderungen in der Geschwindigkeit der neurobehavioralen Entwicklung und abnormale zerebrale Befunde beobachtet. Darüber hinaus wurden ein Anstieg der neonatalen Mortalität und ein verringertes Körpergewicht nach Exposition während der späten Gestationsstadien bei Ratten beschrieben.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Naloxon OrPha sollte nicht mit Zubereitungen gemischt werden, die Bisulfit, Metabisulfit, langkettige Anionen oder solche mit hohem Molekulargewicht enthalten. Auch sollte es nicht mit alkalischen Lösungen gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nichtbenötigte Restmengen sind zu verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt lagern.
Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer56952 (Swissmedic)
PackungenNaloxon OrPha: 10 Ampullen à 1 ml (B)
ZulassungsinhaberinOrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht
Stand der InformationAugust 2021
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