Pharmakokinetik

Daten zur Plasma-Pharmakokinetik von Formoterol wurden in gesunden Freiwilligen, nach Verabreichung einer Dosis oberhalb des empfohlenen Bereichs, mittels Foradil Kapseln zur Inhalation, gesammelt. Die Ausscheidung von unverändertem Formoterol im Urin, als indirekter Wert der systemischen Exposition, korreliert mit den Plasmakonzentrationen. Die berechneten Eliminations-Halbwertszeiten für Urin und Plasma sind ähnlich.
Absorption
Wie bei anderen inhalierten Arzneimitteln ist es wahrscheinlich, dass der Grossteil von verabreichtem Formoterol über den Inhaler geschluckt wird und dann vom Gastrointestinaltrakt resorbiert wird. Nach oraler Verabreichung von 80 μg 3H-markiertem Formoterol-Fumarat bei zwei gesunden Freiwilligen wurde mindestens 65% der Substanz resorbiert.
Mit den früher gängigen analytischen Methoden konnte Formoterol nach Inhalation therapeutischer Dosen im Plasma nicht nachgewiesen werden. Untersuchungen der Ausscheidungsraten im Urin weisen jedoch darauf hin, dass inhaliertes Formoterol rasch resorbiert wird. Nach Inhalation von Dosen zwischen 12 und 96 µg wird die maximale Ausscheidungsrate innerhalb von 1 bis 2 h erreicht. Bei einer einmaligen Gabe von 120 mg (welches ein Vielfaches der therapeutischen Dosis darstellt) Foradil Kapseln zur Inhaltion wird die Spitzenplasmakonzentration von 266 pmol/l 5 min nach der Inhalation beobachtet. In COPD-Patienten, die während 12 Wochen mit 12 oder 24 mg Formoterol-Fumarat (Foradil Kapseln) 2x täglich behandelt wurden, schwankte die durchschnittliche Plasma-Konzentration zwischen 11.5 und 25.7 pmol/l beziehungsweise zwischen 23.3 und 50.3 pmol/l 10 min, 2 h und 6 h nach Inhalation.
Die Absorption nach Inhalation einer therapeutischen Dosis (12 mg) von unter Druck gesetzter Foradil-Inhalationslösung erfolgte in Asthma-Patienten schnell und extensiv. Die Spitzenplasmakonzentration wurde ca. 10–15 min nach der Inhalation beobachtet. Das ist schneller als mit einem Formoterol-Trockenpulver-Inhalator (Foradil Kapseln) in der gleichen Patientenpopulation beobachtet wurde.
Die kumulative Ausscheidung von Formoterol im Urin nach Inhalation des Aerosols (12-96 µg) oder des Pulvers (12-24 µg) hat gezeigt, dass die Menge des zirkulierenden Formoterols proportional zur Dosis ansteigt.
Bei Asthmapatienten, die 2x täglich Formoterol 10 μg in einer anderen Foradil-Darreichungsform über 12 Wochen inhalierten, wurde Formoterol rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wurde innerhalb von 10 Min. nach Anwendung erreicht. In dieser Studie von Erwachsenen und Jugendlichen stieg die renale Ausscheidung von unverändertem Formoterol um ca. 60% (letzte gegen erste Dosis) nach 12 Behandlungs-Wochen. Dies weist auf eine begrenzte Akkumulation von Formoterol im Plasma nach wiederholter Dosierung hin. Nach wiederholter Einnahme änderte sich das Verhältnis der Enantiomere nicht.
Distribution
Formoterol band zu 61-64% an Plasmaproteine, die Bindung an Albumin betrug 34%. In dem mit therapeutischen Dosen erreichten Konzentrationsbereich kommt es zu keiner Sättigung der Bindungsstellen.
Metabolismus
Formoterol wird in erster Linie durch Metabolismus eliminiert, hauptsächlich durch direkte Glukuronidierung. Ein weiterer Abbauweg ist die O-Demethylierung mit anschliessender Glukuronidierung.
Weniger häufige Abbauwege sind Sulfatkonjugation von Formoterol und Deformylierung gefolgt von einer Sulfatkonjugation. Viele Isoenzyme katalysieren die Glukuronidierung (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 und 2B15) und O-Demethylierung (CYP2D6, 2C19, 2C9, und 2A6) von Formoterol, ein geringes Potential einer Substanz-Substanzinteraktion durch die Hemmung eines spezifischen Isoenzyms (das im Formoterolmetabolismus involviert ist) wird erwartet. Formoterol hemmt Cytochrom P 450 Isoenzyme bei therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht.
Elimination
Nach Inhalation werden durchschnittlich etwa 6-9% der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Formoterol aus dem Blut betrug 150 ml/min. Das R,R- bzw. S,S-Enantiomer lag zu 40% bzw. 60% der unveränderten im Urin ausgeschiedenen Substanz vor, sowohl nach einer Einzeldosis (12 bis 120 mg) in gesunden Freiwilligen als auch nach einmaliger und wiederholter Dosis bei Asthmapatienten.
Der Wirkstoff und seine Metaboliten wurden vollständig aus dem Körper eliminiert; wobei etwa zwei Drittel einer oralen Dosis über den Urin, ein Drittel über den Fäzes ausgeschieden wurden. Die renale Clearance von Formoterol aus dem Blut betrug 150 ml/min.
In gesunden Freiwilligen betrug die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Formoterol im Plasma, nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 μg Formoterol-Fumarat, 10 h und die terminale Eliminations-Halbwertszeiten der R,R- und S,S- Enantiomere 13.9 resp. 12.3 h, wie aus renalen Ausscheidungsraten hergeleitet wurde.