Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor Beginn der Behandlung: Grosse metastatische Tumormassen müssen vor dem Beginn der Behandlung mit Lysodren soweit wie möglich chirurgisch entfernt werden, um das Risiko eines Tumorinfarkts oder einer Tumorblutung aufgrund der schnellen zytotoxischen Wirkung von Mitotan zu minimieren.
Risiko einer Nebenniereninsuffizienz: Alle Patienten mit einem nicht-funktionellen Tumor und 75 % der Patienten mit einem funktionellen Tumor weisen Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz auf. Daher kann eine Steroidzufuhr bei diesen Patienten erforderlich sein. Da Mitotan den Plasmaspiegel steroid-bindender Proteine erhöht, sind Bestimmungen des freien Kortisols und Kortikotropins (ACTH) für die optimale Dosierung der Steroid-Substitution erforderlich (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Eine Glukokortikoid-Insuffizienz ist häufiger, aber auch eine Mineralokortikoid-Insuffizienz kann damit verbunden sein, und die Steroid-Substitution muss möglicherweise entsprechend angepasst werden.
Schock, schweres Trauma oder Infektion: Lysodren sollte unmittelbar nach einem Schock, einem schweren Trauma oder einer Infektion vorübergehend abgesetzt werden, da die Hauptwirkung eine Nebennierensuppression ist. Unter solchen Umständen sollten exogene Steroide angewendet werden, da die supprimierte Nebenniere möglicherweise nicht sofort damit beginnt, Steroide auszuscheiden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz sind die Patienten darauf hinzuweisen, dass sie im Falle einer Verletzung, Infektion oder anderen gleichzeitigen Erkrankung sofort Kontakt zu ihrem Arzt aufnehmen müssen. Die Patienten sollten die der Packungsbeilage beiliegende Lysodren-Patientenkarte bei sich führen, auf der darauf hingewiesen wird, dass bei ihnen die Gefahr einer Nebenniereninsuffizienz besteht und dass im Notfall die entsprechenden Vorsichtsmassnahmen getroffen werden müssen.
Überwachung des Plasmaspiegels: Der Mitotanspiegel im Plasma muss überwacht werden, um die Mitotandosis anzupassen, insbesondere, wenn hohe Anfangsdosen für erforderlich gehalten werden. Eine Anpassung der Dosis ist möglicherweise erforderlich, um den korrekten therapeutischen Spiegel im Fenster zwischen 14 und 20 mg/l zu erhalten und bestimmte Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Lysodren bei Patienten mit stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion zu unterstützen. Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion muss mit Vorsicht vorgegangen werden und die Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird besonders empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Bei Patienten, die mit Mitotan behandelt wurden, konnte Hepatotoxizität festgestellt werden. Fälle von Leberschädigungen (hepatozellulär, cholestatisch und gemischt) und autoimmune Hepatitis konnten beobachtet werden. Die Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat Aminotransferase [AST], Bilirubinspiegel, und alkalische Phosphatase [ALP]) sollte regelmässig überwacht werden, besonders während der ersten Monate der Behandlung oder wenn eine Erhöhung der Dosis notwendig ist. Bei Erhöhung der Werte für AST und/oder ALT um mehr als das 5-fache des oberen Normalwertes oder ALP oder Bilirubin um mehr als das 2-fache des oberen Normalwertes, besteht das Risiko einer Leberschädigung/eines Leberversagens. In diesem Fall sollte die Behandlung mit Lysodren unterbrochen werden. Die Behandlung kann nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden, abhängig von der Schwere des Ereignisses und dem klinischen Zustand des Patienten.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Unabhängig von der Lysodren-Dosierung sollten die Triglyceridwerte regelmäßig überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit Dyslipidämie oder dem Risiko einer Dyslipidämie (z. B. metabolisches Syndrom, Alkoholmissbrauch, fettreiche Ernährung usw.). Eine triglyceridsenkende Therapie und das Absetzen von Lysodren kann im Falle einer schweren Hypertriglyceridämie in Betracht gezogen werden, da diese eine mögliche Ursache für eine akute Pankreatitis darstellt.
Mitotanakkumulation im Gewebe: Fettgewebe kann Mitotan speichern, was zu einer verlängerten Halbwertzeit und einer möglichen Akkumulation von Mitotan führt. Infolgedessen können die Mitotanspiegel trotz einer konstanten Dosis ansteigen. Deshalb ist eine Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma (z. B. alle zwei Monate) auch nach einer Unterbrechung der Behandlung erforderlich, da es zu einer verlängerten Freisetzung von Mitotan kommen kann. Bei der Behandlung übergewichtiger Patienten und Patientinnen mit kürzlicher Gewichtsreduktion sollte mit Vorsicht vorgegangen werden; eine häufige Überwachung des Mitotanspiegels im Plasma wird dringend empfohlen.
Erkrankungen des Zentralnervensystems: Die langfristige, kontinuierliche Anwendung hoher Dosen von Mitotan kann zu reversiblen Hirnschäden und Funktionsbeeinträchtigungen führen. Verhaltens- und neurologische Beurteilungen sollten in regelmässigen Abständen vorgenommen werden, insbesondere dann, wenn der Mitotanspiegel im Plasma 20 mg/l übersteigt (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Blutungszeit: Bei Patienten, die mit Mitotan behandelt wurden, wurde über eine verlängerte Blutungszeit berichtet. Bei einigen Patienten kann die In-vitro-Blutungszeit normal sein, aber eine pathologische Adenosindiphosphat (ADP)-induzierte Thrombozytenaggregation aufweisen. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn eine Operation in Betracht gezogen wird (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Bei einer Behandlung mit Lysodren können alle Blutzellen betroffen sein. Leukopenie (einschliesslich Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie wurden während einer Behandlung mit Lysodren häufig berichtet (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Die Anzahl der roten Blutkörperchen, der weissen Blutkörperchen und der Blutplättchen sollte während der Behandlung mit Lysodren überwacht werden.
Warfarin und Antikoagulantien des Cumarin-Typs: Wenn Lysodren bei Patienten angewendet wird, die Antikoagulantien des Cumarin-Typs einnehmen, müssen die Patienten sehr genau im Hinblick auf eine Änderung des Antikoagulantien-Bedarfs überwacht werden (siehe „Interaktionen“).
Durch Cytochrom P450 verstoffwechselte Substanzen und insbesondere Cytochrom 3A4: Mitotan ist ein Leberenzym-Induktor und sollte bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die durch den Leberstoffwechsel beeinflusst werden, mit Vorsicht angewendet werden (siehe „Interaktionen“).
Prämenopausale Frauen: In dieser Population wurde eine höhere Inzidenz von gutartigen Makrozysten in den Eierstöcken beobachtet. Diese Ovarialmakrozysten können symptomatisch (z. B. Schmerzen oder Beschwerden im Beckenbereich, vaginale Blutungen oder Menstruationsstörungen) oder asymptomatisch sein. Es wurden Einzelfälle von komplizierten Zysten gemeldet (Adnextorsion und Zystenruptur mit Blutung). Nach dem Absetzen von Lysodren wurde eine Besserung beobachtet. Frauen sollte dringend angeraten werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn bei ihnen gynäkologische Symptome wie z. B. Blutungen und/oder Beckenschmerzen auftreten. Bei prämenopausalen Frauen, die mit Lysodren behandelt werden, wird eine regelmässige Ultraschallkontrolle der Eierstöcke empfohlen.
Pädiatrische Patienten: Bei Kindern und Jugendlichen kann während der Behandlung mit Lysodren eine neuro-psychologische Retardierung beobachtet werden. In derartigen Fällen muss die Schilddrüsenfunktion überprüft werden, um eine mögliche, mit der Lysodren-Behandlung in Zusammenhang stehende Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion zu erkennen.
Patienten mit schwerem Cushing-Syndrom: Es ist bekannt, dass ein schweres Cushing-Syndrom aufgrund der Immunsuppression und der entzündungshemmenden Wirkung des Hyperkortisolismus das Risiko für opportunistische Infektionen, wie Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, erhöht. Im Allgemeinen muss bei solchen Patienten mit einer Infektion gerechnet werden, und es ist ein sorgfältiges Management erforderlich. Die Einleitung einer geeigneten prophylaktischen Behandlung kann in Betracht gezogen werden.
QT-Verlängerung: Lysodren sollte mit Vorsicht an Patienten verabreicht werden, die eine QTc-Verlängerung haben oder entwickeln könnten, einschliesslich Patienten mit Elektrolytanomalien, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung oder Elektrolytanomalien führen.