Pharmakokinetik

Unter physiologischen Bedingungen wird Ivabradin schnell aus den Tabletten freigesetzt und ist hoch wasserlöslich (>10 mg/ml). Ivabradin ist das S-Enantiomer ohne Biokonversion, wie in vivo gezeigt wurde.
Das N-demethylierte Derivat von Ivabradin wurde als aktiver Hauptmetabolit beim Menschen identifiziert.
Resorption
Ivabradin wird schnell und fast vollständig nach oraler Einnahme resorbiert. Der maximale Plasmaspiegel ist nach ca. 1,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Ivabradin-Tabletten liegt aufgrund des First-Pass-Effekts bei nahezu 40%.
Durch die Nahrungsaufnahme wird die Resorption um rund 1 Stunde verzögert und die Plasmaexposition um 20 bis 30% erhöht. Es wird empfohlen, die Tabletten während des Essens einzunehmen, um intra-individuelle Unterschiede in der Exposition zu verringern (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
Verteilung
Ivabradin wird zu ca. 70% an Plasmaprotein gebunden und hat ein Verteilungsvolumen bei Patienten im «Steady-State» von ca. 100 l. Die maximale Plasmakonzentration nach einer chronischen Einnahme der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich liegt bei ungefähr 20 ng/ml. Die durchschnittliche Plasmakonzentration im «Steady-State» beträgt 10 ng/ml.
Metabolismus
Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm durch ausschliessliche Oxidation über das Cytochrom P 450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-demethylierte (S18982) Derivat, dessen Plasmaspiegel bei rund 40% bezogen auf den Hauptbestandteil bei ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften liegt. Der Metabolismus dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenso über CYP3A4.
Ivabradin hat nur eine geringe Affinität zu CYP3A4 und zeigt keine signifikante Hemmung oder enzymatische Induktion dieses Cytochroms. Daher ist eine Veränderung des CYP3A4-Substrat-Metabolismus oder der Plasmakonzentrationen unwahrscheinlich. Umgekehrt können starke Hemmer und Induktoren von CYP3A4 die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erheblich beeinflussen (siehe Kapitel «Interaktionen»).
Elimination
Ivabradin wird mit einer Haupt-Halbwertszeit von 2 Stunden eliminiert. Die gesamte Clearance beträgt ca. 400 ml/min und die renale Clearance ca. 70 ml/min. Die Ausscheidung von Metaboliten und geringer Mengen von Ivabradin in unveränderter Form erfolgt in gleichem Masse über Faeces und Urin.
Linearität/ Nonlinearität
Die Kinetik von Ivabradin ist linear und zeitunabhängig.
Kinetik spezifischer Patientengruppen
·Ältere Patienten: Es sind zwischen älteren (≥65 Jahre) oder sehr alten Patienten (≥75 Jahre) und der Gesamtpopulation keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC und Cmax) festgestellt worden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
·Niereninsuffizienz: Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance zwischen 15 und 60 ml/Min) auf die Pharmakokinetik von Ivabradin ist minimal, in Bezug auf den geringen Beitrag der renalen Clearance (ca. 20%) zur kompletten Elimination sowohl von Ivabradin als auch dessen Hauptmetaboliten S18982 (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
·Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit einer leichten Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifikation bis zu 7) war der Satz ungebundenes Ivabradin und des aktiven Hauptmetaboliten um etwa 20% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es stehen nicht ausreichend Daten zur Verfügung, um Rückschlüsse bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz zu ziehen. Es stehen keine Daten zur Verfügung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Pharmakokinetisches/pharmakodynamisches (PK/PD) Verhältnis
Eine Analyse des Zusammenhanges zwischen PK/PD ergibt, dass die Herzfrequenzsenkung nahezu linear zur steigenden Ivabradin- und S 18982 Plasmakonzentration bei Dosen von bis zu 15-20 mg zweimal täglich ist. Bei höheren Dosen ist die Herzfrequenzsenkung nicht mehr proportional zu den Ivabradin Plasmakonzentrationen und scheint ein Plateau zu erreichen. Eine hohe Exposition von Ivabradin, die im Zusammenhang mit einer Ivabradin-Gabe in Kombination mit starken CYP3A4- Hemmern auftreten kann, könnte zu einer übermässigen Herzfrequenzsenkung führen, wohingegen dieses Risiko mit mässigen CYP3A4-Hemmern geringer ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).